Органические пероксиды в химии и жизни Терентьев Александр Олегович ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН; РХТУ им. Д.И. Менделеева Москва, 2014 (лекции для студентов и аспирантов университетов, обучающихся по специальности «Органическая химия»)

История получения пероксида водорода 2 В 1818 год Louis Jacques Thénard получил H 2 O 2 BaO 2 + кислоты или вода = H 2 O 2 Пероксид натрия Na 2 O год (Louis Jacques Thénard и Joseph Louis Gay-Lussac) Прогноз объема мирового производства H 2 O 2 к 2017 году 4.67 миллионов тонн Цена: ~ 0.5 долл. США / 1 л 30% водного H 2 O год первое промышленное производство H 2 O 2 на основе BaO 2 Пероксид бария BaO год (Alexander von Humboldt)

Промышленное производство пероксида водорода Электролиз серной кислоты впервые осуществлен и внедрён в 1908 году (Weißenstein, Carinthia, Австрия) В настоящее время способ используется в РФ. Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 98% 3

Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 50%. Промышленное производство пероксида водорода Антрахиноновый метод получения H 2 O 2 разработан в 1930 годах (IG Farben, Ludwigshafen, Германия) В России не используется. Позволяет получать H 2 O 2 концентрацией до 70%. Эффективен только для крупных производств. Окисление изопропанола 1957 – 1980 годы (Shell) В настоящее время используется в России. 4

H 2 O 2 H 2 O 2 * NH 2 -CO-NH 2 Na 2 CO 3 * 1.5 H 2 O 2 K 2 CO 3 * 3 H 2 O 2 KF * H 2 O 2 Na 2 HPO 4 * 2 H 2 O 2 [NaBO 2 * H 2 O 2 ] 2 * 6H 2 О Пероксид водорода и его промышленно производимые неорганические производные 5

Производство перкарбоната и пербората натрия для моющих средств. Отбеливание волос, кожи, зубов. Дезинфектанты и антисептики. Топливо для ракет и торпед (моно- и бикомпонентные смеси). Применение пероксида водорода и его неорганических производных 6

7 ROOR Производство полимеров Инициаторы радикальной полимеризации и сшивки Реагенты и полупродукты тонкого органического синтеза (окисление, инициирование радикальных реакций и перегруппировки) Биологически активные соединения Антипаразитарные препараты Малярия: болеет млн. ежегодно умирает ~ 2 млн. Гельминтозы: В мире заражены ~ 1 млрд. (17 млн. ежегодно умирает). В России заражены ~ 5 млн. (34 тыс. умирают ежегодно). Полистирол, ПВХ, ПЭВД, полиакрилаты, полипропилен, полибутадиен, кремнийорганические, этилен-пропиленовые, бутадиеновые и хлорсодержащие каучуки Органические пероксиды Применение

1. Производство полимеров Диапазон инициирования: °С 8 По различным оценкам от 10 до 30 % полимеров производятся с использованием пероксидов

Пероксиды, используемые в производстве полимеров Диацилпероксиды Диалкилпероксиды Гидропероксиды Сложные пероксиэфиры Пероксидикарбонаты Пероксикарбонаты Перкетали Циклические три пероксиды ацетона и метилэтилкетона Олигомерные пероксиды и сложные смеси пероксидов 9

АНТИПАРАЗИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Малярия и гельминтозы В мире малярией болеет млн. человек, приблизительно ~ 2 млн. ежегодно умирает. Шистосомоз: инфицировано 200 млн. человек АНТИМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ДЕЗИНФЕКТАНТЫ Перуксусная кислота – антисептик CH 3 COOOH лечение и профилактика угревой сыпи Бензоилпероксид -ллечение и профилактика угревой сыпи Биологически активные соединения на основе пероксидов

В 1971 году из листьев однолетней полыни (Artemisia annua) был выделен артемизинин (циклический пероксид), обуславливающий лечебное действие этого растения, которое в тлечение двух тысячелетий применяется традиционной китайской медициной для лечения малярии. Артемизинин В полыни содержится от 0.3 до 0.5 % артемизинина. 11 Мировые тенденции в поиске лекарственных средств на основе пероксидов

Trematode infections – a worldwide challenge Schistosomiasis and food-borne trematodiasis are neglected tropical diseases and of major public health interest Affect hundreds of millions of people Vaccines are not available and drugs are needed for morbidity control Available drugs: Praziquantel and Triclabendazole Raising concern of drug resistance Therefore new potent antitrematocidal drugs are urgently needed 12

Culturing of helminths is very challenging Discovery of new anthelminthic drugs depends largely on in vivo system infected cattle liver with Fasciola hepatica S.mansoni infected mouse with oversized liver Culturing helminths 13

Artemisinin таблетки, свечи Artemether капсулы, внутримышечные инъекции Artesunate таблетки, свечи внутримышечные и внутривенные инъекции Arteether внутримышечные инъекции Dihydroartemisinin таблетки, свечи 14 Артемизинин и его полусинтетические аналоги, используемые в медицинской практике

Каниоян Бисэпиканиоян Пероксиды из губок рода Plakortis Yingzhaosu A Аскаридол 15 Природные пероксиды с высокой антигельминтной и антималярийной активностью

In vitro и In vivo аналогичны артемизинину In vitro и In vivo превосходят артемизинин 16 Arterolane (OZ 227, RBX 11160) Третья стадия клинических испытаний; Ranbaxy Laboratories Limited (Ranbaxy) Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью

17 Синтетические пероксиды с высокой антималярийной активностью

Восстановление пероксидов в эритроцитах с образованием O-центрированных радикалов, с последующей перегруппировкой в С-центрированные радикалы 18 Предполагаемый механизм действия

19 Синтетические «стероидные тетраоксаны» Артемизинин Сесквитерпеновые эндопероксиды Соединения с высокой противоопухолевой активностью

Синтез органических пероксидов

Кетоны, альдегиды и H 2 O 2 – основные реагенты для получения пероксидов 21 Основная проблема - селективность

22 Проблематика пер оксидирования дикарбонильных соединений

23 Селективный синтез пероксидов из деталей и эфиров енолов

Синтез с использованием синглетного кислорода 24

Синтез с использованием системы Bu t OOH, M n+ 25

Аутоокисление 26

Озонолиз 27 Озонолиз алкенов Совместный озонолиз оксимов и кетонов

Синтез кремнийорганических пероксидов по реакции Исаяма – Мукаяма 28

Применение пероксидов в синтезе Перегруппировки пероксидов и родственные процессы Реакции окисления Свободнорадикальные реакции 29

Реакции окисления Реакция Прилежаева Вариант реакции Прилежаева Rubottom Oxidation 30

Реакции окисления Эпоксидирование гидропероксидами в присутствии оснований (Weitz-Scheffer Epoxidation) 31 Вариант энантиоселективного эпоксидирования J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,

Эпоксидирование по Паену (Payne Epoxidation) Реакции окисления 3232

Эпоксидирование диметилдиоксираном 33

Реакции окисления Эпоксидирование по Ши (Shi Epoxidation) Приготовление хирального катализатора из D-фруктозы Y. Shi, J. Am. Chem. Soc., 1997, Эпоксидирование с промежуточным образованием диоксирана 34

Реакции окисления Эпоксидирование катализированное металлами переменной валентности M = Cr, V, Mo, Co, Cu, Mn, Fe, Ti, Zr, W Первое упоминание г Начало активных исследований – 1965 г 35

Эпоксидирование по Шарплесу (Sharpless Epoxidation) Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765 Реакции окисления 36

Перегруппировки пероксидов и родственные процессы

Кислотно-катализированные превращения пероксидов Реакция Байера-Виллигера – Получение лактонов и сложных эфиров из кетонов 38

Кислотно-катализированные превращения пероксидов Реакция Криге 39

Реакция Хока – 1944 г Реакция Удриса-Сергеева-Кружалова – 1942 г Кислотно-катализированные превращения пероксидов Промышленный метод получения фенола и ацетона 40

Реакция Корнблюма-де ла Маре (Kornblum–DeLaMare) Превращения пероксидов с участием оснований 41

Окисление по Дакину (Dakin) Превращения пероксидов с участием оснований 4242

Перегруппировка Шенка (Schenck) Перегруппировка Смита (Smith) «Самопроизвольные» перегруппировки пероксидов Продукт реакции холестерола с синглетным кислородом 43

Фотохимические превращения пероксидов 44

Окисление по Тамао-Кумада (Tamao-Kumada oxidation) X = OR, F, Cl, H, NR 2 Окисление по Флемингу (Fleming oxidation) Превращения кремнийсодержащих пероксидов 45

Превращения кремнийсодержащих пероксидов 46

Свободнорадикальные реакции 47

1. Термическое инициирование Инициированное пероксидами присоединение алкенов к кетонам, простым и сложным эфирам и альдегидам 48

2. Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности 49

Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности Синтез макроциклов 50

Разложение пероксидов катализируемое металлами переменной валентности 51

Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, дезинфектанты Экология Атмосферные процессы, окисление в воде и почве, очистка сточных вод Биология Дыхание, апоптоз, окисление липидов, синтез простагландинов, хемилюминесценция организмов Теоретическая химия Связь структуры, реакционной способности, биологической активности, строение вещества, цепные реакции Различные отрасли промышленности Горение и взрыв, добавки в топливо, отбеливание бумаги, тканей, приготовление клеев и композиционных материалов Производственная сфера Органический синтез Радикальные и ионные реакции, окисление