Реакции окислительного С-О сочетания ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН; РХТУ им. Д.И. Менделеева Терентьев Александр Олегович (лекции для студентов и аспирантов университетов, обучающихся по специальности «Органическая химия») Москва, 2014

Реакции сочетания - надежные инструменты органического синтеза С-С сочетание Реакция Хека Реакция Чана-Лэма Реакции Сузуки, Стилле, Хияма, Негиши, Кумада и др. С-O, C-N, C-P, C-S сочетание Реакции Ульмана, Бухвальда-Хартвига и др. Нуклеофильное замещение Направление реакции определяется специально введенными функциональными группами Дополнительные стадии синтеза (введение групп) Образование отходов X = Hal, OTf.... ; M = B(OH) 2, SnR 3, SiR 3, ZnHal, MgHal 2

Окислительное кросс-сочетание Повышение атомной эффективности Минимизация отходов Минимизация количества стадий синтеза Сложно обеспечить селективность Сложно прогнозировать результат реакции На данный момент ограничен ряд исходных реагентов 3

Реакции окислительного сочетания Проблемы окислительного C-O сочетания: - один из реагентов в большом избытке - в то время, когда О-реагент только начинает окисляться, С-реагент претерпевает глубокое окисление С-С (наиболее изучено) C-OС-NC-PC-S Окислительное C-O сочетание остается одним из наименее изученных 4

Реакции окислительного C-O сочетания 5

Org. Lett. – – V. 8. – Issue 6. – P DOI: /ol Примеры реакций окислительного C-O сочетания с направляющими группами 6 Tetrahedron Lett. – – V. 52. – Issue 45. – P DOI: /j.tetlet

Org. Lett. – – V. 12. – Issue 3. – P DOI: /ol902720d Примеры реакций окислительного C-O сочетания с направляющими группами 7

Chem. Commun. – – V. 50. – Issue 47. – P DOI: /C4CC01652A Angew. Chem. Int. Ed. – – V. 51. – Issue 50. – P DOI: /anie Примеры реакций окислительного C-O сочетания с участием альдегидов и спиртов 8

Adv. Synth. Catal. – – V – Issue 18. – P DOI: /adsc J. Org. Chem. – – V. 79. – Issue 9. – DOI: /jo500192h Примеры реакций окислительного C-O сочетания с участием эфиров, кислот и пероксидов 9

Принципы C-O сочетания Аналоги реакций Ульмана и Бухвальда-Хартвига Реакция Чана-Лэма Окислительное C-O сочетание с применением направляющих групп Нуклеофильное замещение Большинство реакций окислительного C- O сочетания Ограничен круг O-электрофилов: Ацилпероксиды Нитрозокарбонильные интермедиаты Реакции селективного C-O сочетания с участием нестабильных O-радикалов редки 10

Обнаружен общий класс реакций окислительного C-O сочетания с использованием дикарбонильных соединений и их гетеро аналогов EWG 1, EWG 2 = COOEt, COMe, CN

Обнаружен общий класс реакций окислительного C-O сочетания с использованием дикарбонильных соединений и их гетеро аналогов EWG 1, EWG 2 = COOEt, COMe, CN

Катализированное переходными металлами (Cu, Fe, Mn, Co) пер оксидирование β-дикарбонильных соединений Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75, A. O. Terentev, D. A. Borisov, V. V. Semenov, V. V. Chernyshev, V. M. Dembitsky, G. I. Nikishin // Synthesis 2011,

Катализированное переходными металлами (Cu, Fe, Mn, Co) пер оксидирование β-дикарбонильных соединений трет-бутил гидропероксид ом 16 примеров Выход % 14 Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75,

Пероксидирование кетоэфира опыта Катализатор РастворительКонверсия 1, %Выход 2, % 1 Cu(OAc) 2 H 2 O CH 3 CN Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O CH 3 CN Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O EtOH следы 0 4 Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O CH 3 COOH следы 0 5 Cu(BF 4 ) 2 6H 2 O CH 3 CN Cu(acac) 2 CH 3 CN6040 7CuClCH 3 CN следы 8 CuCl 2 2H 2 O CH 3 CN16 следы 9 Mn(OAc) 2 4H 2 O CH 3 CN FeCl 3 CH 3 CN Co(ClO 4 ) 2 6H 2 O CH 3 CN Моль Bu t OOH / моль 1, 0.1 моль катализатора / моль 1, время реакции 1 ч

Пероксидирование дикетона опыта Моль t-BuOOH / моль 1 Катализаторτ, ч Конверсия 1, % Выход 2, % 12 Cu(OAc) 2 H 2 O Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O Cu(BF 4 ) 2 6H 2 O Cu(acac) CoCl 2 6H 2 O Co(acac) Fe(acac) моль катализатора / моль 1

Пероксидирование диэфира опыта Моль t-BuOOH / моль 1 Моль катализатора / моль 1 Время реакции, ч Конверсия 1, % Выход 2, %

Сравнение реакционной способности дикарбонильных соединений >> Оптимальный мольный % катализатора (Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 O) Время необходимое для полной конверсии 5 % 10 % 40 % 15 мин 1 ч 1 ч Реакционная способность снижается 1818

Структура, выход, % Примеры полученных соединений 19

Катализированное переходными металлами (Cu, Fe, Mn, Co) окисление малононитрилов и циануксусных эфиров трет-бутил гидропероксид ом в α-положение 20 A. O. Terentev, D. A. Borisov, V. V. Semenov, V. V. Chernyshev, V. M. Dembitsky, G. I. Nikishin // Synthesis 2011, 2091.

Структура и выход пероксидов, полученных из производных малононитрила и циануксусного эфира 68% 94%89%78% 69%73% 81% 71% 63%64% 83%64% 21

Возможные маршруты пер оксидирования 22

Продукты присоединения дикарбонильного соединения к аллилацетату отсутствуют Исследование механизма пер оксидирования β-дикарбонильных соединений

24 Предполагаемый механизм пер оксидирования Terent'ev A.; Borisov D.; Yaremenko I.; Chernyshev V.; Nikishin G. // J. Org. Chem. 2010, 75, 5065

Окислительное C-O сочетание алкиларенов, β-дикарбонильных соединений и их аналогов с оксимами, N-гидроксиимидами и N-гидроксиамидами Terentev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2013, 355, Krylov I.B., Terentev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356,

Окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений с оксимами Krylov I.B., Terentev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356,

Условия образования продуктов окислительного C-O сочетания 2727

Влияние окислителя и растворителя ОкислительР-ль Выход 3, % 1MnO 2 AcOH79 2KMnO 4 AcOH90 3Mn(OAc) 3 2H 2 OAcOH9292 4Mn(OAc) 2 /KMnO 4 AcOH92 6Mn(OAc) 3 2H 2 OMeCN78 7Mn(OAc) 3 2H 2 OMeOH85 8Mn(acac) 3 AcOH74 ОкислительР-ль Выход 3, % 14Cu(ClO 4 ) 2 6H 2 OMeCN45 15Cu(NO 3 ) 2 2.5H 2 OMeCN49 16Cu(OAc) 2 H 2 OMeCN<5 17(NH 4 ) 2 Ce(NO 3 ) 6 AcOH55 9Fe(ClO 4 ) 3 nH 2 OMeCN Fe(NO 3 ) 39H 2 OMeCN25 13Fe(ClO 4 ) 3 nH 2 OCHCl 3 55 Krylov I.B., Terentev A.O., Timofeev V.P., Shelimov B.N., Novikov R.A., Merkulova V.M., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2014, 356,

Продукты сочетания с оксимами Окислитель: a) KMnO 4 b) Mn(OAc) 3 2H 2 O c) Mn(OAc) 24H 2 O / KMnO

Продукты сочетания с оксимами (с донорными заместителями) Окислитель: a) KMnO 4 b) Mn(OAc) 3 2H 2 O c) Mn(OAc) 24H 2 O/KMnO 4 30

Окислительное C-O сочетание β-дикарбонильных соединений и их гетеро аналогов с N-гидроксиамидами и N-гидроксиимидами Terentev A.O., Krylov I.B., Timofeev V.P., Starikova Z.A., Merkulova V.M., Ilovaisky A.I., Nikishin G.I., Adv. Synth. Catal. 2013, 355,

Влияние окислителя Окислитель Выход 3, % 1KMnO MnO Mn(OAc) Co(OAc) 2cat. / KMnO (NH 4 ) 2 Ce(NO 3 ) Fe(ClO 4 ) 3 (MeCN, 80 °C)73 7Pb(OAc) Co(OAc) 2cat. / Pb(OAc) 4 61 Окислитель Выход 3, % 9Cu(OAc) 2 <5 10Mn(OAc) 2cat. / (NH 4 ) 2 S 2 O 8 <5 11Co(OAc) 2cat. / O Co(OAc) 2cat. / (NH 4 ) 2 S 2 O Co(OAc) 2cat. / H 2 O 2 34%aq MCPBA<5 15BzOOBz<5 16(NH 4 ) 2 S 2 O 8 <5 32

Продукты сочетания из β-дикетонов и кетоэфиров a Окислитель Mn(OAc) 3 2H 2 O; b Окислитель Co(OAc) 2cat. /KMnO 4 33

Малоновые эфиры, малононитрилы и циануксусные эфиры в реакции сочетания 34

Вероятный механизм окислительного C-O сочетания a N = 4.7 G g = ЭПР мониторинг: a N = 28.4 G g = ЭПР мониторинг: 3535

Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с алкиларенами и родственными соединениями Terentev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron. 2012, 68, А. О. Терентьев, И. Б. Крылов, А. Д. Липатников. ЖОХ, 2014, Т. 84, Вып. 11, 1786–

Окислительное сочетание N-гидроксифталимида с толуолом под действием различных окислителей Опыт ОкислительРастворитель Температура, °СВыход 2, % 1 (NH 4 ) 2 Ce(NO 3 ) 6 Ацетон, AcOH (NH 4 ) 2 Ce(NO 3 ) 6 AcOH Pb(OAc) 4 AcOH или CHCl PhI(OAc) 2 MeCN или AcOH Mn(OAc) 3 2H 2 OAcOH6045 6KMnO 4 AcOH

O-замещенные производные N-гидроксифталимида из алкиларенов и родственных соединений 80%75%76% 70%63% 52% 35% 65%50% 51% 3838

Механизм окислительного сочетания алкиларенов с N-гидроксифталимидом CAN = (NH 4 ) 2 Ce(NO 3 ) 6 Terentev A.O., Krylov I.B., Sharipov M.Y., Kazanskaya Z.M., Nikishin G.I. Tetrahedron. 2012, 68,

Новые реакции окислительного С-О сочетания 4040