Лектор - Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии фарм.ф-та СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА Лекция

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА СУЛЬФАНИЛАМИДЫ Уступают по активности антибиотикам, но имеют преимущества: 1 Малая токсичность (можно применять в амбулаторной практике) 2 Нет противопоказаний в детском возрасте 3 Относительно низкие цены Препараты обладают бактериостатическим противомикробным эффектом (в условиях иммунодефицита не активны), активны только против делящихся штаммов.

Механизм действия СА: 1 Конкурентное ингибирование ПАБК. Функция ПАБК - субстрат для построения фолиевой кислоты). ПАБК + птерин + глутаминовая кислота = дигидрофолиевая кислота. Реакцию катализирует фермент фолатсинтетаза. Дигидрофолиевая кислота + 2 протона водорода = тетрагидрофолиевая кислота (коэнзим F). Реакция идет под действием фермента фолатредуктазы. Коэнзим F необходим для активации одноуглеродных соединений, которые используются при синтезе азотистых оснований. Отсутствие или недостаток азотистых оснований приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот и, следовательно белков микробной клетки. 2 Конкурентное связывание птерина. 3 Ингибирование фолатсинтетазы.

Из механизма действия СА следует: 1. Препараты действуют только в высоких концентрациях (концентрация препарата в месте действия должна превышать концентрацию ПАБК в десятки и сотни раз) 2. СА малотоксичный для животных клеток (в том числе для клеток человека) из-за того, что в животных клетках не происходит синтез дигидрофолевой кислоты (она захватывается готовой). Но в печени происходит гидрирование дигидрофолевой кислоты под действием фолатредуктазы. 3. В средах с высокими концентрациями ПАБК противомикробная активность препаратов снижается (нецелесообразно использовать в гнойном очаге) 4. Микроорганизмы становятся резистентным к действию СА, если синтезируют ПАБК в больших количествах.

Спектр действия СА - широкий: 1. Грамм (-) и Грамм (+) кокки, 2. Грамм (-) бактерии, 3. Возбудитель холеры, 4. Хламидии (возбудитель трахомы), 5. Простейшие (возбудитель малярии и токсоплазмоза), 6. Актиномицеты (возбудители глубоких системных микозов). Ограниченное действия в отношении: 1. Синегнойной палочки, 2.Бруцеллы, 3.Энтерококков.

Классификации СА 1 По всасыванию Плохо всасываются (оказывают только местное действие) Хорошо всасываются Фталазол, Сульгин, Дисульформин, Салазопроизводные (Салазопиридазин) Все остальные

2 По длительности эффекта Тип действия Период полувыведения Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Среднего ч 2-3 г. 1-2 г. 2-4 в сутки Сульфазин, Метилсульфазин, Сульфаметоксазол

2 По длительности эффекта (продолжение) Тип действия Период полувыведения Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Длительного >24 ч в сутки Сульфамонометаксин, Сульфапиридазин, Фтазин, Сульфадиметоксин Сульфапиридазин и Сульфадиметоксин прочно связываются с белками плазмы, что приводит к накоплению (кумуляции) препаратов - пролонгированному действию

2 По длительности эффекта (продолжение) Тип действия Экстремальные случаи: Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Хронические случаи: Ударная доза Поддерживающая доза Частота приема Сверхдлительного в сутки 2 1 раз в неделю Сульфален СА длительного и сверхдлительного действия – более токсичны

Бактрим (Бисептол) Триметоприм (80 мг) - ингибитор фолатредуктазы + СA (400 мг) - ингибирует фолатсинтетазу. За счет комбинированного действия Бисептол действует на 60-95% штаммов (обычные препараты действуют на 60% штаммов). Метаболизируется в токсические вещества (эпоксиды). Побочное действие: Лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Противопоказания: 1 Беременность 2 Заболевания кроветворных органов

Применение сульфаниламидов 1 Инфекции мочевыводящих путей (кишечная палочка, протей) - острые и хронические циститы, пиелиты, асимптоматическая бациллурия. 2 Бактериальная дизентерия (не всасывающиеся СА - Фталазол, Сульгин). В тяжелых случаях назначается Бисептол (2 таблетки 2 раза в день в течении 5 дней). 3 Профилактика менингококковой инфекции 4 Инфекции желчевыводящих путей (холецистит, холангит) - применяется Сульфален, Сульфапиридазин. 5 Рожистое воспаление - местное и системное применение 6 Инфекции глаз (конъюнктивиты,блефариты) - применяется Альбуцид 7 Инфекции верхних дыхательных путей. 8 Трахома (местно и системно) 9 Малярия - Сульфазин (+ противомалярийные препараты др. групп) 10 Токсоплазмоз (+ кортикостероиды) 11 Глубокие микозы 12 Сепсис - Этазол-натрий, Норсульфазол-натрий (1-2 г 5-10% раствора). 13 Неспецифический язвенный колит

Салазопроизводные Распадаются на салатовую кислоту (противовоспалительное действие) и сульфаниламид противомикробное действие). Побочные эффекты: 1 Диспептические расстройства 2 Нарушения центральной нервной системы (1%) 3 Аллергии (5-10%) 4 Нарушение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения) 5 Гемолитическая анемия (редко) 6 Полиневриты (исчезают после отмены) 7 Поражения почек (5%). Выражается в ознобе (повышение температуры), гематурии, болях в пояснице. Сульфаниламиды могут выпадать в осадок, их ацетилированные производные плохо растворимы в кислой среде. Меры профилактики побочных явлений: Щелочное питье, не рекомендуются кислые продукты (уменьшение риска кристаллурии). Назначается сода (5-10 г/сутки) и поливитаминные препараты (особенно витамины группы В).

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОКСАЛИНА 1. Хиноксидин (таблетки), 2. Диоксидин (внутривенно, внутрь полостей). Препараты обладают бактерицидным действием и применяются при тяжелых формах гнойно- некротических процессов. Спектр действия - широкий: протей, синегнойная палочка, палочка Фридлендера, кишечная палочка, стафилококк, стрептококки, стафилококки, возбудители газовой гангрены и дизентерии. Действует на штаммы, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам.

Применяются: 1 Инфекций мочевыводящих путей 2 Желчевыводящих путей 3 Легких и плевры 4 Сепсис 5 Местное применение при ожогах и язвах. В детской практике не показаны. Побочное действие : 1 Диспептические расстройства 2 Аллергии 3 Судороги икроножных мышц

ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА Фурациллин, Фурадонин, Фуразолидон, Фуразолин, Фурагин По противомикробной активности близки к антибиотику Тетрациклину. По механизму - нарушение митохондриального дыхания, ингибирование цикла трикарбоновых кислот. Спектр действия широкий : 1. Гр (-) и Гр (+) бактерии, 2. Патологические грибы, 3. Крупные вирусы, 4. Трихомонады, 5. Лямблии.

Достоинства нитрофуранов : 1. Высокая противомикробная активность, 2. Широкий спектр, 3. Низкая токсичность, 4. Малая скорость развития устойчивости. Кинетика - через 3 часа в моче определяются следующие доли исходного количества препарата: Фурадонин 25% Фуразолидон 8% Фурациллин 1%

Фурадонин Применяется внутрь для лечения инфекций мочевыводящих путей,при сепсисе, перитоните.Местно - для промывания гнойных ран. Фурациллин Обработка операционного поля, лечение химических и термических ожогов. Местное лечение тонзиллитов и отитов (полоскание), конъюнктивитов (глазные капли), инфекций мочевыводящих путей. Фуразолидон Применяется внутрь для лечения бактериальной дизентерии, сальмонеллеза, трихомониаза.

ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСИХИНОЛИНА Хинозол - местное лечение гнойных ран и язв. Энтеросептол, Мексаформ (комбинированный препарат с Энтеросептолом), Мексаза - лечение бактериальных дизентерий, диспепсий, связанных с бактериями. 5-НОК - лечение инфекций мочевыводящих путей (применяется редко по причине аллергий).

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА Фарингосепт - местное лечение тонзиллитов, стоматитов, подготовка к операциям на ротовой полости, носоглотке. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТИРИДИНА Налидиксовая кислота, Невипрамон, Неграм. Обладают бактериостатическим действием, активны в отношении Гр (-) флоры, хорошо всасываются. Применяются для лечения инфекций мочевыводящих путей, холециститов, энтероколитов. Быстро развивается устойчивость.

ПРОИЗВОДНЫЕ ФТОРХИНОЛОНА Препарат T ½ Доза внутрь Доза в/в Ципро- флокс-ацин 4 часа Нор- флокс-ацин 4 часа О- флокс-ацин 7 часов Пе- флокс-ацин 10 часа 0.2 Все препараты применяются 2 раза в сутки Спектр противомикробной активности очень широкий, близок к цефалоспоринам 4-го поколения

Механизм действия Угнетения фермента ДНК-гиразы (отвечает за образование суперспирали) - раскручивание суперспирали (дополнительно действует на связи, образуемые этим ферментом) - неконтролируемый рост - разрушение микробной клетки. Препараты эффективны в отношении: 1 Гр (-): кишечной палочки, клебсиеллы, протея, шигеллы, сальмонелл, энтеробактера, легионеллы, псевдомонады, гемофильной палочки, возбудителя менингита. 2 Гр (+) - эффективность вариабельна: Золотистый и эпидермальный стафилококк - все препараты, а стрептококк групп А,В,С, пневмококк - офлоксацин и ципрофлоксацин. 3 Анаэробы (вариабельное действие): клостридия, бактероиды 4 Прочие: хламидия, микобактерия туберкулеза

Достоинства препаратов данной группы: 1 Очень широкий спектр 2 Хорошо проникают в органы и ткани, в том числе в спинномозговую жидкость (особенно при воспалении - легче в раза). 3 Накапливаются в макрофагах 4 Можно вводить парэнтеральное и энтеральное (на 1-м этапе лечения - внутривенно, на 2-м этапе лечения - внутрь). 5 Незначительно связываются с белками - большие концентрации активного вещества 6 Действуют на штаммы, резистентные к другим антибиотикам. 7 Обладают бактерицидным действием - можно вводить при иммунодефиците. 8 Можно сочетать с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами, клиндомицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином. Вследствие этих свойств фторхинолоны относятся к антибиотикам резерва

Применение: 1 Инфекции дыхательных путей ("уличные" - пневмококк, микоплазма, легионелла, "госпитальные" - синегнойная палочка, энтеробактер, протей) 2 Инфекции мочевыводящей системы (кишечная палочка, протей, энтерококк) 3 Инфекции половой системы (хламидия, гонококк, уреаплазма (+ Тетрациклин)). 4 Хирургические инфекции (аппендицит, перитонит, холецистит, панкреатит (внутривенно)). 5 Остеомиелит и гнойный артрит - Ципрофлоксацин и Пефлоксацин 6 Бактериальные кишечные инфекции (шигелла, сальмонелла тифа)

Побочное действие (1-5%): 1 Диспептические расстройства 2 Головная боль 3 Артралгия 4 Фотосенсибилизация кожи 5 Эозинофилия Противопоказания: 1. Беременность (применять по жизненным показаниям) 2. Дети до 14 лет (во время созревания костей препараты накапливаются в хрящевой зоне, что приводит к нарушениям скелета) 3. Эпилепсия (абсолютное противопоказание, так как препараты обладают антагонизмом ГАМК - могут вызвать судороги)

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СПИРОХЕТОЗОВ - трепанематозы 1 Базовая группа (наиболее выраженный эффект) - природные пенициллины (Бензилпенициллина калиевая, натриевая и новокаиновая соль, Бициллин-1,3,5 ) Развития устойчивости возбудителя сифилиса не установлено. Применяются на всех стадиях лечения. 2 Резервные (при непереносимости пенициллина) Полусинтетические пенициллины: Оксациллин и Ампициллин Цефалоспорины 1-го поколения Тетрациклины: Тетрациклин, Олететрин, Доксициклин (Вибромицин) Макролиды: Эритромицин Препараты Висмута: Бийохинол и Бисмоверол применяются для лечения скрытых форм (поздних) и третичных форм. Бийохинол и Бисмоверол уступают пенициллинам по активности, в чистом виде не помогают (применяются в комплексной терапии). Побочные эффекты: 1 Поражение слизистых и кожи 2 Поражение печени и почек (редко)

Низкомолекулярные 5-нитро-имидазолы (12) ПРЕПАРАТЫ Метронидазол (60-е гг.) Тинидазол Секнидазол Орнидазол (90-е гг.) Ниморазол Панидазол, Ронидазол R 1 CH 2 CH 2 OH СН 2 СН 2 SO 2 C 2 H 5 СH 2 CH(OH)CH 3 СH 2 CH(OH)CH 2 Cl T 1/2 7 11, Биодоступность 90 %, проникновение в ткани, жидкости и внутрь клеток– 70-94% от уровня в крови. ТС мах = 2 часа. Связь с белками – 15% Выводение метаболитов: Почки – 65 % Желчь – 22 % J01XD03 Атом галогена в молекуле орнидазола обеспечивает ему высокую биодоступность, способность проникать внутрь клеток и преодолевать микробную резистентность. (СН 3 )

Восстановление нитрогруппы микробными нитроредуктазами в анаэробных условиях Синтез свободных радикалов, повреждающих ДНК Нарушение репликации и транскрипции ДНК Угнетение синтеза белка и деградация микробной ДНК Нарушение клеточного дыхания МЕХАНИЗМ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИМИДАЗОЛОВ

Спектр активности: Простейшие Трихомонады (Trichomonas vaginalis), Лямблии (Lamblia intestinalis, Giardia lamblia), Амебы (E.histolytica), Лейшмании (Leishmania spp.). Облигатные и факультативные анаэробы (Грам «+», Грам «-», микроаэрофилы) Бактероиды (включая Bacteroides fragilis), Клостридии (включая Clostridium difficile), Фузобактерии, Эубактерии, Пептострептококки, Пептококки (P.niger), Гарднереллы (G.vaginalis). Не влияет на: аэробные бактерии, микобактерии, грибы, вирусы и прионы Орнидазол

Трихомоноз, бак.вагиноз, неспецифический уретрит, лямблиоз, балантидиаз, амебиаз. Периоперационная профилактика при интраабдоминальных вмешательствах. Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные инфекции различной локализации: брюшная полость; малый таз; кожа; мягкие ткани; кости и суставы; нижние дыхательные пути; полость рта; ЦНС и др. Показания к назначению ДОЗА -3 х 1 или 1 х 2 (5 дней), детям – 25 мг/кг однократно

Отличия Орнидазола от Метронидазола Трихопол (метронидазол, Польфарма С.А.) – лидер среди фальсификатов ЛП в РФ в I полугодии 2006 года. Эффективность при трихомониазе % (у метронидазола – %) Безопасность: лучшая переносимость. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не нужна коррекция дозы. Не увеличивает интервал Q-T, не аритмогенен. Нет сульфирамоподобных реакций на алкоголь. Удобство применения: Более короткий курс лечения (не 7 дней, а 5 дней).

ИЗОМЕРЫ НИТРОРЕДУКТАЗЫ Метронидазол Орнидазол III

Взаимодействия Расширяет возможности -лактаминов, фторхинолонов, макролидов, аминогликозидов, ванкомицина, СА. Вытесняет из связи с альбуминами непрямые антикоагулянты и противоэпилептические средства Противопоказания Гиперчувствительность, заболевания ЦНС Беременность (I триместр) и лактация Орнидазол + _

Клинические апробации ОРНИДАЗОЛА в РФ г. - Каф. кожных и венерических болезней ММА (исполнитель - проф.Ломоносов К.М.) ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 25 мужчин и женщин в возрасте от 21 до 45 лет Ds: неосложненный урогенитальный трихомониаз (моноинфекция) Инкубационный период заболевания составлял от 4 до 15 дней. Диагноз ставился на основании обнаружения возбудителя в отделяемом мочеполовых органов бактериоскопическим методом с применением иммерсионной системы. Моноинфекция трихомониаза подтверждалась лабораторными исследованиями на другие урогенитальные инфекции. Лечение: ГАЙРО по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Излеченность контролировали путем бактериоскопических исследований на З и 10 день после окончания терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: Трихомонада не была обнаружена ни у одного из пролеченных пациентов с трихомониазом. Сделан вывод о 100% излеченности пациентов. Все больные лечение переносили без выраженных побочных эффектов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ БАЗЫ - препарат Гайро (орнидазол), учитывая его высокую терапевтическую эффективность и относительно невысокую стоимость, может стать препаратом 1 в лечении урогенитального трихомониаза.