ВОЗМОЖНОСТИ АК НОВОМИН В ПОВЫШЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛАУРЕАТ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПРЕМИИ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ, ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК, ПРОФЕССОР С У К О Л И Н С К И Й ВЛАДИМИР НИКОЛАЕВИЧ

ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ Известно множество окислительно-восстановительных реакций, в ходе которых образуются различные виды свободных радикалов. ОТЛИЧИЕЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ : НАЛИЧИЕ НЕСПАРЕННОГО ЭЛЕКТРОНА НА ВНЕШНЕМ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОМ УРОВНЕ; СОБСТВЕННЫЙ МАГНИТНЫЙ МОМЕНТ; ВЫСОКАЯ ХИМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И МАЛОЕ ВРЕМЯ ЖИЗНИ; СПОСОБНОСТЬ ИНИЦИИРОВАТЬ ЦЕПНЫЕ РЕАКЦИИ ОКИСЛЕНИЯ;. Наиболее вероятно появление свободных радикалов в организме при последовательном присоединении электронов к кислороду и во время свободно-радикального перекисного окисления липидов.

ЗНАЧЕНИЕ СВОБОДНО - РАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В НОРМЕ: НЕОБХОДИМОЕ ЗВЕНО МЕТАБОЛИЗМА, ОБЕСПЕЧИВАЮЩЕЕ НОРМАЛЬНУЮ ЖИЗНЕДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ПРИ ПАТОЛОГИИ: УНИВЕРСАЛЬНАЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ОСНОВА ПАТОГЕНЕЗА РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОДИФИКАЦИЯ ФИЗИКО- ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ БИОЛОГИЧЕСКИХ МЕМБРАН; ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ, ОКИСЛЕНИЕ ЧУЖЕРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, МИКРОБОЦИДНОЕ ДЕЙСТВИЕ; ОБМЕН ВЕЩЕСТВ, АККУМУЛЯЦИЯ И БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЭНЕРГИИ; ВЛИЯНИЕ НА ИММУНИТЕТ, ПЕРЕДАЧУ ИНФОРМАЦИИ НАРУШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ, СТРУКТУРЫ, ФУНКЦИИ БИОМЕМБРАН; ПОВРЕЖДЕНИЕ БЕЛКОВ, ЛИПИДОВ, НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ И Т.Д.; НАРУШЕНИЕ БИОЭНЕРГЕТИКИ, РЕГУЛЯТОРНЫХ И ЗАЩИТНЫХ ФУНКЦИЙ; ОБЩЕТОКСИЧЕСКОЕ И КАНЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

И И збыток свободных радикалов и перекисных продуктов вызывает структурные и функциональные повреждения биологических мембран. РЕГУЛЯЦИЯ СВОБОДНО - РАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ Скорость СРО и содержание свободных радикалов в организме в норме поддерживается на определенном уровне сложной, многоступенчатой системой регуляции. В ней можно условно выделить специфические и неспецифические факторы, значение и вклад которых меняется на различных стадиях окисления.

При многих заболеваниях при действии негативных факторов среды - создаются благоприятные условия для нарушения свободно-радикального окисления. Все вышесказанное позволяет считать свободно-радикальное окисление необходимым звеном метаболизма, обеспечивающим нормальную жизнедеятельность, нарушение которого лежит в основе развития многих заболеваний. повреждающее воздействие прямое повреждающее действие радикалов и продуктов окисления на биологические мембраны и жизненно важные молекулы изменение процессов свободно- радикального окисления развитие патологического процесса или усугубление течения основного заболевания подавление защитных механизмов регуляции свободно- радикального окисления избыточное появление инициаторов свободно- радикального окисления негативные последствия изменения структуры и функций биологических мембран, активности жизненно важных молекул количественные и качественные изменения субстрата окисления

Что такое свободные радикалы? 1. Свободные радикалы - это молекулы с неспаренным электроном. Они весьма нестабильны и очень легко вступают в химические реакции. 2. Такая нестабильная частица, сталкиваясь с другими молекулами, "крадет" у них электрон, что существенно изменяет структуру этих молекул. З. Эти молекулы, в свою очередь, становятся свободными радикалами, и процесс развивается как цепная реакция. Эта цепная реакция может повредить миллионы молекул за доли секунды, пагубно отражаясь на структуре жизненно важных клеток в нашем организме.

Обычно здоровый организм сам справляется со свободными радикалами, возникающими в процессе естественного метаболизма клеток. Однако, неблагоприятные внешние факторы приводят к ситуации, когда защитные силы организма уже не в состоянии нейтрализовать избыток агрессивных частиц, причем риск многократно повышается при физических и эмоциональных нагрузках. В процессе эволюции природа создала защиту против разрушительного действия свободных радикалов. Эти вещества - АНТИОКСИДАНТЫ АНТИОКСИДАНТЫ - большая группа биологически активных соединений, широко распространенных в природе. Спектр биологического действия антиоксидантов весьма разнообразен и обусловлен, в основном, их защитными функциями, выраженными в способности нейтрализовать негативное действие свободных радикалов. Согласно современным представлениям клеточная регуляция перекисного окисления липидов и биологическая защита от негативных последствий свободнорадикального окисления осуществляется био антиоксидантами и специализированными защитными антиоксидантными ферментными системами.

Хорошо известно, что на протяжении многих лет основными методами лечения злокачественных опухолей остаются: Хирургический метод Лучевая терапия Химиотерапия Остальные методы (гормонотерапия, иммунотерапия, гипертермия и др.) являются вспомогательными.

Несмотря на свою многолетнюю хирургическую деятельность, я убежден в том, что все, так называемые, радикальные операции по поводу злокачественных опухолей необходимо рассматривать как циторедуктивное лечение (удаление большей части опухолевых клеток), требующее обязательной адъювантной (дополнительной) противоопухолевой терапии эффективными нетоксичными противоопухолевыми препаратами с целью девитализации (уничтожения) диссеминированных в организме злокачественных клеток, являющихся потенциальными источниками развития метастазов рака в ближайшие годы после операции.

Лучевой и химиотерапевтический методы лечения злокачественных новообразований, в принципе, способны обеспечить полную деструкцию любой опухоли. Но, перед онкологами в реальных условиях стоит задача не просто уничтожить опухоль, а сделать это таким образом, чтобы здоровые ткани не подвергались необратимому поражению, чтобы лечение не угрожало жизни больных. Таким образом, проблема избирательности противоопухолевого воздействия – это, в сущности, центральная проблема лечения злокачественных новообразований.

Исходя из этого, на сегодняшний день необходимо констатировать следующее: 1. Хирургический метод, как основной метод противоопухолевого лечения большинства злокачественных опухолей, исчерпал свои возможности. Дальнейшее увеличение объема операций, в том числе выполнение всем больным расширенных лимфаденэктомий, не в состоянии удалить из организма диссеминированные гематогенным путем злокачественные клетки. Хирургическое лечение необходимо продолжать адъювантной противоопухолевой терапией, по крайней мере, в течение ближайших 2 – 5 лет после операции.

2. Дальнейшее повышение эффективности лучевой и химиотерапии ограничено их низким терапевтическим индексом, который определяется высокой токсичностью химиолучевых воздействий для нормальных тканей. Поэтому разработка и клиническое применение препаратов, повышающих резистентность организма к повреждающему действию лучевой терапии и цитостатиков без снижения их противоопухолевого действия, является актуальной проблемой современной онкологии.

К 1985 году (время начала наших исследований с антиоксидантами) уже имелось достаточно данных, убедительно показывающих, что общим свойством лучевой и химиотерапии является инициация процессов свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов с последующим повреждением клеточных мембран и ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты). Реализация указанных эффектов в нормальных тканях приводит к клинически проявляющимся симптомам токсического действия ионизирующего излучения и цитостатиков в организме больных.

Исходя из изложенного, было очевидно, что применение нетоксичного препарата, обладающего выраженным антиоксидантным действием, будет способствовать нейтрализации инициированных химиолучевым воздействием на организм свободнорадикального окисления и перекисного окисления липидов, снижать вероятность повреждения клеточных мембран и ДНК нормальных тканей, то есть препятствовать развитию химиолучевых осложнений.

Кроме того, необходимо знать, что лучевая и химиотерапия в онкологии проводятся у больных, в организме которых перекисное окисление липидов уже инициировано самой опухолью. Причиной такого явления следует считать развивающееся в организме опухоль носителе состояние « гипогликемического давления » опухоли на метаболизм нормальных тканей : в связи с хроническим дефицитом у опухоль носителей основного энергетического субстрата – глюкозы, отмечается усиление использования других энергетических субстратов, в первую очередь жирных кислот.

Это обстоятельство и развивающаяся при раке тканевая гипоксия лежат в основе стимуляции процессов перекисного окисления липидов в организме. В связи с изложенным, применение антиоксидантов в онкологии может быть показано еще и как средство метаболической реабилитации больных, повышения противоопухолевой резистентности организма и его сопротивляемости к экстремальным лечебным воздействиям.

Схема развития хронического пероксидного стресса Агрегация тромбоцитов Уменьшение синтеза простагландинов Синдром цитолиза Подавления деления и регенерации клеток (анти фибринозный эффект) Нарушение структурно- функционального состояния клеточных мембран Развитие иммунодепрессии Структурная дезорганизация мембран клеток Гидроперекиси жирных кислот ПОЛ R АНТИОКСИДАНТЫ R ЛИПИДЫ ПЕРОКСИДНЫЙ СТРЕСС

Учитывая, что процессы свободнорадикального окисления осуществляются и в водной и в липидной фазе, для эффективной антиоксидантной защиты организма необходимо одновременно использовать воду- и жирорастворимые биоантиоксиданты, то есть применять их в комплексе.

В результате проведенных экспериментальных ( более 2000 животных ) и клинических исследований ( более 2000 больных раком ) был разработан, апробирован в клинике, разрешен к применению Фармкомитетом МЗ СССР (1990 г.) и Республики Беларусь антиоксидантный комплекс ( в дальнейшем – «АК» ) и лекарственный препарат «Резистон» ( Регистрац. Р.02/07/998 Фармкомитета МЗ Республики Беларусь ).

В сотрудничестве с корпорацией «Сибирское здоровье» (г.Новосибирск) в течение гг. был разработан и зарегистрирован в Российской Федерации (Рег У от ) АК «НОВОМИН» 10 капсул которого по биологической эффективности соответствуют 1 лечебной дозе антиоксидантного комплекса АК.

О С Н О В Н Ы Е Р Е З У Л Ь Т А Т Ы экспериментальных и клинических исследований ( 1985 – 2007 гг.)

Стабильным показателем интенсивности процессов перекисного окисления липидов является малоновый диальдегид (МДА). Этот тест мы использовали в качестве основного контроля во многих исследованиях.

Содержание малонового диальдегида (нM/мг) в печени здоровых крыс и в саркоме 45 через 24 часа после введения витаминов C,E, A Печень здоровых крыс Саркома 45 Контроль+ C+ C+ E+ E+ A+ A+ C, E+ C, E, AКонтроль+ C, E, A 14.9 ± ± ± ± ± * ±0.6 < 9.5 ± * ±0.6 >

Основным естественным антиоксидантом неферментативной природы в организме является витамин Е (токоферол). Однако, взаимодействуя со свободными радикалами, токоферол, нейтрализуя последние, сам образует радикал. Следовательно, при введении больших доз витамина Е будет образовываться большое количество радикалов витамина Е, что в итоге значительно снижает его антиоксидантные свойства. Поэтому витамин Е в качестве радиозащитного средства не применяется в клинике. Витамин С нейтрализует свободные радикалы токоферола и переводит витамин Е в восстановленную форму (рабочее состояние). Следовательно, для того, чтобы сохранить резервы витамина Е, необходимо одновременно с ним вводить витамин С.

Как известно, витамин С в организме активно участвует в окислительно-восстановительных реакциях. При этом, отдавая 2 молекулы водурода с образованием дегидроаскорбиновой кислоты, витамин С проявляет антиоксидантные свойства. Однако, промежуточным продуктом этой реакции является образование монодегидроаскорбиновой кислоты, проявляющей свойства свободного радикала. Следовательно, в этой ситуации витамин С – прооксидант (свободный радикал). Кроме того, витамин С проявляет прооксидантные свойства благодаря его способности поддерживать железо в двухвалентном состоянии. При этом последнее, реагируя с перекисями липидов, приводит к образованию свободных гидроксильных и других активных радикалов кислорода. Следовательно, введение больших доз витамина С будет стимулировать свободнорадикальное окисление в тканях. Необходимо знать, что свободные радикалы, которые образует витамин С, нейтрализуются витамином Е. Следовательно, для сохранения антиоксидантных свойств и нейтрализации собственных свободных радикалов витамины С и Е должны применяться совместно.

Одним из важных свойств витамина А (ретинола) является его участие в синтезе убихинона, который способен "гасить« свободные радикалы (антиоксидантное действие). Однако в молекуле витамина А имеются нестабильные двойные связи, при окислении которых образуются свободные радикалы. Следовательно, при введении в организм больших доз витамина А будут проявляться его прооксидантные свойства. Необходимо знать, что витамин Е защищает двойные связи в молекуле витамина А от окис- ления, следовательно, препятствует проявле- нию прооксидантных свойств витамина А. В свою очередь, витамин А многократно усиливает антиоксидантное действие витамина Е ( до 60 раз ! ) и угнетает аскорбатстимулируемое (стимулированное витамином С) перекисное окисление липидов.

Исходя из описанных свойств витаминов становится очевидным, что для усиления антиоксидантного (защитного) эффекта и одновременной нейтрализации их нежелательного (при изолированном применении витаминов) прооксидантного (повреждающего) действия необходимо витамины С, Е, А применять только в комплексе в определенном соотношении доз !

A C E R + AO

Митохондрии нормальных и раковых клеток. а/ Митохондрии гепатоцита крысы (крупные, содержат много крист). б/ Митохондрии клетки асцитной карциномы Эрлиха (мелкие, обеднены кристами). Обозначения: 2,3 - ядерный хроматин, 6 - митохондрии.

Ультраструктура нормальных и злокачественных клеток человека (митохондрии - М). а/ обкладочная клетка желудка (видны многочисленные М). б/ аденокарцинома желудка (единичные М). в/ клетки трабекулярнго рака молочной железы (единичные М). г/ бронхогенный рак лёгкого (М мелкие, в расположенных ниже клетках не видны).

Рис. A Рис.B Рис.A. Нарушение ультраструктуры митохондрий в клетках саркомы (М–митохондрии) М содержат бесструктурный материал, их кристы разрушены. Рис.B. Ультраструктурный атипизм опухолевой клетки. Аномальная М

Недифференцированный рак желудка. Атипичные опухолевыеклетки содержат много лизосом (Лз) и единичные М (Из кн.: В. Серов, В.Пауков// Ультраструктурная патология клетки. М., Медицина. – 1975) Ультраструктура клеток асцитной карциномы Эрлиха: крупные лизосомы (1), дефектные митохондрии (3) (из кн.:В.М. Митюшин // Ультраструктура раковой клетки. – М.,Наука. – 1964).

Влияние АК Ново Мин на некоторые показатели метаболизма (беспородные крысы, n=250) Показатели Норма После введения витаминов С, Е, А 1 час 4 часа 24 часа Малоновый диальдегид (нМ/г, печень) 11,0±0,3710,1±0,98,9±0,5 * 8,5±0,7 * Убихинон (мг/г белка, печень) 104,8±4,3_94,4±1,8 * 123,9±7,5 * Глутатион (мкМ/л, эритроциты) 0,76±0,041,25±0,16 *0,93±0,110,87±0,66 Глутатион-редуктаза (мМ/лчас/г, Нв, эритроц.) 1,9±0,073,47±0,4 *3,30±0,27 * 3,52±0,23 * Скорость фосфорилирующего окисления (нМ 0/1 мин/мг белка, митохондрии печени) 38,3±2,438,8±4,336,0±3,8 49,9±4,4 *

Осмотическая резистентность эритроцитов крыс с саркомой 45 при введении АК норма % гемолиза в 0.4 NaCl

Существовало мнение, что опухоль является « ловушкой » витаминов. Поэтому применять витамины в больших дозах нельзя. Это может стимулировать рост опухолей.

Эффективность использования витаминов E ( убихинон / вит.E ) и C ( содержание дикетогулоновой кислоты ) в печени и в опухоли крыс с саркомой 45 при введении АК Показатели Печень Опухоль + A К Печень Опухоль Убихинон Витамин E Дикетогулоновая кислота, мкг/г 52.9± ± ±8.9 * 0 *0 *

Включение ЗН-тимидина (dpm/1×10 6 клеток) в ДНК аденокарциномы у больных раком желудка при применении АК dpm/1×10 6 клеток 5 p<0.05

Включение 3 Н-тимидина (dpm/1 млн.клеток) в ДНК аденокарциномы желудка в динамике лечения комплексом АК Исход- ные + АК в n раз 154,92,2- 24,95 228,61,2- 23,83 349,010,5- 4,67 443,011,8- 3,64 586,727,0- 3,21 615,08,0- 1,87 Исход- ные + АК в n раз 77,54,6- 1,63 849,737,4- 1,33 939,832,5- 1, ,027,8- 1, ,959,7- 1, ,0 0

Включение 3 Н-тимидина (dpm/1 млн.клеток) в ДНК аденокарциномы желудка в динамике лечения 5-фторурацилом Исход- ные + 5-Fu в n раз 131,35,4- 5,79 233,65,9- 5,69 346,317- 2,72 410,46,6- 1,58 Исход- ные + 5-Fu в n раз 53,810+ 2,63 613,626+ 1,91 75,89,9+ 1,71 86,610,3+ 1,56 97,09,2+ 1, ,413,2+ 1,27

Средняя продолжительность жизни крыс после тотального облучения (11,4 Грея) и применения радиопротекторов (Мексамин и АК) (n=180) + AК+ AК + AК+ AК + Мексамин Контроль дни

30-дневная выживаемость крыс после тотального облучения в дозе 8,3 Грея и применения АК за 24, 48 и 72 часа до облучения (n=110) Выживаемость, % дни

Изменение объема Sa 45 после её локального облучения (20 Грей) Объем ×100 мм 3 дни Контроль + AК+ AК

Изменение объёма карциносаркомы Уокер, облученной в дозе 20 Гр с последующей трасплантацией здоровым крысам Объем ×100 мм 3 дни 20 Гр + трансплантация

Средняя продолжительность жизни животных (дни) с облученными (20 Грей) опухолями Группы животных Саркома 45 Карциносаркома Уокер Асцитная карцинома Эрлиха Контроль 20 Грей 68.9 ± ± ± AК 20 Грей 65.7 ± ± ± 0.5

Известно, что токсичность цитостатиков во многом определяется стимуляцией процессов свободнорадикального окисления в нормальных тканях. Мы использовали антиоксидантные свойства Ново Мина для снижения токсичности цитостатиков, а его прооксидантные свойства в злокачественных клетках – для повышения противоопухолевой эффективности химиотерапии.

Острая токсичность. Выживаемость крыс после однократного введения 5-фторурацила (1,8 мг/кг) и применения АК (n=160) Острая токсичность. Выживаемость крыс после однократного введения 5-фторурацила (1,8 мг/кг) и применения АК (n=160) Выживаемость, % дни * *

Результаты лечения карциномы легких Льюис у мышей Результаты лечения карциномы легких Льюис у мышей Вид леченияn Средний вес опухоли (г) % тормо жения Среднее кол-во метастазов % торможе ния Плацебо (контроль) ± ±2.9 - A К ± 0.1 * ± Циклофосфан ± 0.3 * ±2.4 *63.0 A К + Циклофосфан ± 0.2 * ±1.9 **76.4

Результаты лечения саркомы Крокера у мышей Вид леченияN Средний вес опухоли (г) % торможе ния Среднее кол-во метастазов Плацебо (контроль) ± ±2.9 A К ± ±6.3 Циклофосфан ±0.3 * ±2.4 * A К + Циклофосфан ±0.1 ** ±1.9 **

Выживаемость больных раком желудка IV стадии Выживаемость, % месяцы

Средняя продолжительность жизни (СПЖ) и медиана выживаемости больных раком желудка IV стадии в зависимости от метода лечения Группы больныхСПЖ (месяцев) Медиана выживаемости (месяцев) Лапаротомия 5,5 ± 1,4 4,0 Лапаротомия + 5-ФУ8,1 ± 1,5 8,0 Лапаротомия + 5-ФУ + АК 17,0 ± 3,9 * 11,0 * - различия достоверны по сравнению с 1 и 2 группами.

Больные раком желудка. Эффективность антиоксидантного действия АК Больные раком желудка. Эффективность антиоксидантного действия АК Показатели крови Исходный уровень После введения АК в течение 7 дней P Супероксиддисмутаза (% торможения) 41.8 ± ± 3.3< 0.01 Антиокислительная активность липидов сыворотки крови (мг/л) 0.02 ± ± 0.01<0.025 Осмотическая резистентность эритроцитов (ед.) 0.09 ± ± 0.04<0.025

Больные раком желудка. Частота послеоперационных осложнений при применении АК Больные раком желудка. Частота послеоперационных осложнений при применении АК 16 p<0.001 Осложнения, %

Содержание МДА (нмоль/л) в крови операбельных больных раком желудка в динамике лечения 17 МДА, нмоль/л

Если представить организм и находящиеся в нем раковые клетки как две фирмы, конкурирующие на рынке за энергетические субстраты для обеспечения своей жизнедеятельности, то нормальный метабо- лизм в здоровых тканях организма и нару- шенный антиоксидантным комплексом метаболизм в раковых клетках будет давать несомненное преимущество здоровым тканям в этой жестокой конкурентной борьбе. Клинически это должно проявляться значительным повышением отдаленных результатов лечения больных за счет снижения у них риска развития рецидивов и отдаленных метастазов.

5-летняя выживаемость больных раком желудка 1Б – 3 Б стадии (%) 5-летняя выживаемость больных раком желудка 1Б – 3 Б стадии (%) Выживаемость,% * * * * * * - p<0.05

Выживаемость операбельных больных раком желудка 1-3 ст. (Gr.4) Выживаемость операбельных больных раком желудка 1-3 ст. (Gr.4) Выживаемость, % лет

Больные раком желудка. 1-ые сутки после окончания химиотерапии 5-Fu в суммарной дозе 3,0 г и применения АК Больные раком желудка. 1-ые сутки после окончания химиотерапии 5-Fu в суммарной дозе 3,0 г и применения АК Показатели в крови Перед химиотерапией После химиотерапии + 5-Fu+ 5-Fu + AК Малоновый диальдегид (nM/ml) 3.93± ± ±0.43 * Диеновые коньюгаты (nM/ml) 5.15± ±0.43 *4.88±0.69 Глутатион, µM/g Hb 5.0± ± ±0.68 * Глутатион- редуктаза, µM/hour/l 22.57± ± ±4.33 *

Гематологические и биохимические показатели у больных операбельным раком желудка после окончания химиотерапии ( 5,0 г 5-фторурацила) под защитой организма « А К » Показатели крови Исходный уровень После окончания химиотерапии Тромбоциты 10 9 / л 247±9,8238±8,3 Лейкоциты 10 9 / л 7,7±0,557,0±0,36 эозинофилы (%)2,8±0,513,0±0,63 палочкоядерные (%)4,2±0,574,5±0,57 сегментоядерные (%)54,0±1,953,5±1,6 лимфоциты (%)33,0±1,634,0±1,4 моноциты (%)5,7±0,75,0±0,5 СОЭ (мм/час)16±2,415±2,3 Общий белок (г/л)74,1±1,172,2±1,3 Мочевина (мМ/л)5,6±0,265,1±0,31 АСТ (мМ/ч.л)0,5±0,04 АЛТ (мМ/ч.л)0,4±0,060,5±0,07 Альдолаза (ед.)5,4±0,405,0±0,32 Щелочная фосфатаза (мМ/л)0,77±0,060,76±0,07

Выраженные радиозащитные свойства Ново Мина мы использовали для разработки новых методов комбинированного лечения больных раком желудка, толстой кишки, поджелудочной железы с применением до операции канцерицидных доз лучевой терапии. При этом не было увеличения числа послеоперационных осложнений и не было поздних лучевых осложнений на протяжении всего срока наблюдения за больными ( лет).

Расчетная максимальная доза ионизирующего излучения на жизненно важные органы при проведении интенсивной предоперационной лучевой терапии (РОД 7 Гр х 5 сеансов, ВДФ = 113 усл. ед.) Орган Максимальн РОД (Гр ) Фактор ВДФ (усл.ед.) Максимально изоэквивалент ная СОД (Гр) Толерант ная доза Кожа 7, Спинной мозг 3,335, Левая доля печени 7,1115, Левая почка 6, Поджелудочна я железа: -головка 6, тело 5, хвост 2,52314 Тонкая кишка 5,

Больные раком желудка. Частота развития лучевых реакций на разные режимы предоперационной лучевой терапии Больные раком желудка. Частота развития лучевых реакций на разные режимы предоперационной лучевой терапии p<0.001 Лучевые реакции, % p<0.01

Гематологические и биохимические показатели у больных операбельным раком желудка после окончания предоперационной лучевой терапии (ВДФ = 113 усл.ед.) под защитой организма А К Показатели крови Исходный уровень После окончания лучевой терапии Тромбоциты 10 9 / л 238±9,5243±9,7 Лейкоциты 10 9 / л 7,7±0,46,7±0,5 эозинофилы (%)3,8±0,74,3±0,7 палочкоядерные (%)4,7±0,75,5±0,6 сегментоядерные (%)53,5±1,566,1±1,6 лимфоциты (%)29,1±1,717,0±1,3 моноциты (%)6,4±0,67,0±0,6 СОЭ (мм/час)16,2±2,318,2±2,1 Общий белок (г/л)73,6±1,372,3±1,2 Мочевина (мМ/л)5,7±0,35,1±0,3 АСТ (мМ/ч.л)0,4±0,020,5±0,04 АЛТ (мМ/ч.л)0,4±0,030,5±0,07 Альдолаза (ед.)5,2±0,34,6±0,3 Щелочная фосфатаза (мМ/л)0,8±0,070,81±0,09

Результаты динамического обследования больных операбельным раком желудка, получавших предоперационную интенсивную лучевую терапию под защитой организма АК Показатели До лечения Сроки контрольных обследований 1 год 2 года 3 года Лейкоциты 10 9 /л 7,7±0,46,4±0,36,6±0,36,9±1,1 Тромбоциты 10 9 /л 238±9,5225±12,1236±13,3288±42,6 Лимфоциты (%)29,1±1,729,6±2,430,7±2,332,7±4,5 Постлучевой энтерит-нет Постлучевой эррозивный гастрит (данные ФГС) -нет Постлучевой дерматит-нет Постлучевые кожные индураты (фиброз) -нет

Рак ободочной кишки. 5-летняя выживаемость операбельных больных. Рак ободочной кишки. 5-летняя выживаемость операбельных больных. Выживаемость, %

Рак прямой кишки. Частота местных рецидивов рака прямой кишки III стадии при 5-летнем наблюдении Рак прямой кишки. Частота местных рецидивов рака прямой кишки III стадии при 5-летнем наблюдении %

Средняя продолжительность жизни неоперабельных больных раком поджелудочной железы Т4 N0-1 M0 p<0.05 p<0.01 месяцы

Местнораспространенный рак поджелудочной железы Местнораспространенный рак поджелудочной железы Распространение на окружающую жировую клетчатку Прилежащие крупные сосуды воротная вена чревная артерия верхняя брыжеечная артерия и вена печеночная артерия и вена Распространение на окружающую жировую клетчатку Прилежащие крупные сосуды воротная вена чревная артерия верхняя брыжеечная артерия и вена печеночная артерия и вена

Методика проведения ПХТ (по схеме FAP) Методика проведения ПХТ (по схеме FAP) Препараты 1 день 2 день 3 день 4 день 5 день Цисплатин (20 мг/м 2 ) фторурацил (300 мг/м 2 ) Доксорубицин (50 мг/м 2 )

Схема комбинированного лечения ОП 2 Гр х 15 + АК + 6 ПХТ + АК + 4 Гр х 7 + АК 2 недели

Интенсивность побочных гематологических проявлений проводимого лечения баллы

Противоопухолевая эффективность применяемого метода лечения Противоопухолевая эффективность применяемого метода лечения %

Результаты полной регрессии опухоли по данным компьютерной томографии у больных местнораспространенным раком поджелудочной железы в ходе проводимого модифицированного комплексного лечения Результаты полной регрессии опухоли по данным компьютерной томографии у больных местнораспространенным раком поджелудочной железы в ходе проводимого модифицированного комплексного лечения

Больная М. (и.б.6880/96) Компьютерная томограмма от (до лечения) Рак головки поджелудочной железы 35 х 35 мм, T4N1M0 (гист /96 – аденокарцинома) Больная М. (и.б.6880/96) Компьютерная томограмма от (до лечения) Рак головки поджелудочной железы 35 х 35 мм, T4N1M0 (гист /96 – аденокарцинома)

Больная М. (и.б.2286/97) Компьютерная томограмма от ( 6 месяцев от начала лечения) Опухоль головки поджелудочной железы не определяется - 100% регрессия. Головка поджелудочной железы обычных размеров. Больная М. (и.б.2286/97) Компьютерная томограмма от ( 6 месяцев от начала лечения) Опухоль головки поджелудочной железы не определяется - 100% регрессия. Головка поджелудочной железы обычных размеров.

Больная М. (и.б.4432/97) Компьютерная томограмма от ( 9 месяцев от начала лечения) Опухоль не определяется. Головка поджелудочной железы обычных размеров. Больная М. (и.б.4432/97) Компьютерная томограмма от ( 9 месяцев от начала лечения) Опухоль не определяется. Головка поджелудочной железы обычных размеров.

5-летняя выживаемость больных раком поджелудочной железы 5-летняя выживаемость больных раком поджелудочной железы % месяцы T4 N0-1 M0 T1-3 N0-1 M0

Изменение индекса пролиферативной активности (ИПА) аденокарциномы прямой кишки по экспрессии антигена Ki - 67 при применении АК в течение 7 дней / ИПА ( % ), исходный уровень ИПА ( % ) после приема АК < в n раз / ИПА ( % ), исходный уровень ИПА ( % ) после приема АК > в n раз 1 98,5 90,51, ,3 21,91, ,2 34,32, ,1 30,71, ,4 82,81,0414 3,2 20,36, ,2 4,62, ,8 43,94, ,8 3,73, ,0 24,71, ,8 5,92,67 2, ,6 25,61, ,0 12,51, ,0 0, ,5 1,54, ,2 8,41,45 4,37

Частота развития отдаленных метастазов у больных раком ободочной кишки (T2-4N1-2), получавших адъювантную терапию ( 5-фторурацил+лейковарин или АК ) Способ лечения Количество больных: Количество б-х с mts % больных с mts Операция + 5-Fu + Lv32618,7 + 6,8 Операция + АК ,8 + 2,8 * * - р < 0,05

Частота развития отдаленных метастазов у больных раком прямой кишки (T 2-4 N 1-2 M 0) в зависимости от метода лечения Способ лечения Количество больных Количество б-х с mts % больных с mts операция + 5-Fu+Lv ,3+8,6 операция + АК ,8+5,1 * 25 Гр + операция + 5-Fu+Lv ,6+8,6 25 Гр + операция + АК ,3+3,5 ** * - р < 0,025; * * - р < 0,001 по сравнению с контрольными группами

3-х летняя выживаемость больных раком ободочной кишки (T2-4 N1-2 M0), получавших адъювантную терапию (5-Fu + лейковарин или АК) Способ лечения Колич. больных Колич. умерших 3-х летняя выживаемость Операция + 5-Fu + Lv ,2 ± 8,4 % Операция + АК ,0 % * * - р < 0,025

3-х летняя выживаемость больных раком прямой кишки (T2-4 N1-2 M0), получавших адъювантную терапию ( 5-Fu + лейковарин или АК ) Способ лечения Количество больных Количество умерших 3-х летняя выживаемость операция + 5-Fu + Lv ,3 ± 9,1 % операция + АК ,7 ± 8,2 % 25 Гр + операция + 5-Fu + Lv ,4 ± 10,1 % 25 Гр + операция + АК ,0 ± 2,0 %* * - р < 0,002 по сравнению с контролем.

Таким образом, АК НОВОМИН проявляет следующие основные свойства: Выраженное антиоксидантное (защитное) действие в здоровых тканях организма, достоверно превышающее такой же эффект каждого витамина, входящего в состав АК. Выраженное прооксидантное (повреждающее) действие в злокачественных клетках. ! – На сегодняшний день АК является первым и пока единственным препаратом в онкологии, способным одновременно защищать нормальные ткани организма и повреждать злокачественные клетки.

НОВОМИН не обладает токсичностью даже при длительном ( в течение нескольких лет ) применении. НОВОМИН нормализует многие метаболические нарушения в организме больных раком.

П роявляет избирательные (только в нормальных тканях) радиозащитные свойства. Фактор изменения дозы в клинике не ниже 1,8 (у ранее применяемых радиозащитных препаратов – 1,1-1,3 ). Н е оказывает радиозащитного действия в опухолях (мировые аналоги отсутствуют).

НОВОМИН избирательно снижает повреждающее действие цитостатиков только в нормальных тканях. В злокачественных опухолях - значительно повышает противоопухолевый эффект химиотерапии.

Проявляет прямое противоопухолевое действие. По совокупности указанных биологических эффектов мировые аналоги отсутствуют !

Главное научное значение проведенных исследований заключается в том, что нам удалось впервые доказать, что различия в метаболизме дифференцированных и злокачественных клеток дают практическую возможность одновременно избирательно защищать нормальные ткани и повреждать злокачественные опухоли при применении одного препарата. Ранее считалось, что решить такую проблему невозможно.