Современный подход к диагностике и лечению цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей Современный подход к диагностике и лечению цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей Д.Н.Дегтярев Д.Н.Дегтярев Российский Государственный Медицинский Университет Кафедра неонатологии ФУВ

Cytomegalovirus hominis (CMV) Cytomegalovirus hominis (CMV) - семейство Herpesviridae - род Cytomegalovirus - род Cytomegalovirus

Цитомегаловирусы обладают относительно низкой вирулентностью Цитомегаловирусы обладают относительно низкой вирулентностью При нарушениях иммунитета ЦМВ могут поражать : При нарушениях иммунитета ЦМВ могут поражать : - лейкоциты (лимфоциты, моноциты) - эпителиальные клетки дыхательных путей, слюнных желез, дыхательных путей, слюнных желез, почек и других органов почек и других органов Общая характеристика CMV

В связи с особенностями инфекционного статуса матерей, патологическим характером течения беременности и родов, выраженной морфо-функциональной незрелостью недоношенные дети имеют повышенный риск врожденной цитомегаловирусной инфекции В связи с особенностями инфекционного статуса матерей, патологическим характером течения беременности и родов, выраженной морфо-функциональной незрелостью недоношенные дети имеют повышенный риск врожденной цитомегаловирусной инфекции

ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВРОЖДЕННОЙ ЦМВИ Источник инфекции: Источник инфекции: мать мать Механизмы передачи: Механизмы передачи: вертикальный вертикальный во время родов во время родов Пути передачи: Пути передачи: гематогенный (трансплацентарный) гематогенный (трансплацентарный) аспирация или заглатывание инфицированных околоплодных вод или секретов родовых путей аспирация или заглатывание инфицированных околоплодных вод или секретов родовых путей

Выявление первичной CMV инфекции у беременных женщин Серологический статус по отношению к CMV известен до наступления беременности Серопозитивные IgG+/IgM- Длительно серопозитивные Минимальный риск Не требуют внимания Серонегативные IgG-/IgM- Пре-тест в 2 и 4 месяца IgG-/IgM-IgG+/IgM- igG-/IgM+ igG+/IgM+ Риск Не требуют Дополнительное внимания обследование

Врожденная CMV инфекция плода и специфический иммунитет матери и специфический иммунитет матери Серопозитивные Женщины с серо конверсией женщины во время беременности Врожденная 1.2%12.9% CMV инфекция(22/1828)(15/116) Врожденная 1.2%12.9% CMV инфекция(22/1828)(15/116) Материнский иммунитет к ЦМВ, приобретенный до беременности, снижает риск врожденной инфекции на 91% Материнский иммунитет к ЦМВ, приобретенный до беременности, снижает риск врожденной инфекции на 91% Stagno 1997

Врожденная CMV инфекция Частота 0.5–2.2% (средняя -1%) 10–15% с клинической манифестацией 5% с классическими проявлениями ВУИ и 5% с отдельными симптомами 80–90% бессимптомная форма 10–20% с негрубыми нарушениями развития (прогрессирующая потеря слуха, дефицит внимания и др.) ~ 3 из 1000 новорожденных страдают от врожденной CMV инфекции

Передача CMV через плацентарный барьер и инфекция плода Инфекция матери виремия инфекция трофобласта плаценты Инфекция эндотелиальных клеток плода Репликация вируса в органах- Мишенях (почках) Фетальная вирурия Вирус в амниотических водах Инфекция ротоглотки Виремия плода

ПЦР амниотических вод и врожденная CMV инфекция Чувствительность: 100% Специфичность: 64.9% Положительное предсказание: 52.4% Отрицательное предсказание: 100% Врожденная инфекция Да НетВсего Врожденная инфекция Да НетВсего – ПЦР

Чувствительность (Ч*),специфичность (СП*), величины положительного (ПП*)и отрицательного (ОП*)предсказания наличия CMV инфекции у плода или новорожденного путем выделения вируса и проведения ПЦР амниотических вод CMV инфекция CMV инфекция Да НетЧ*СП*ПП*ОП* Выделение+160 вируса ПЦР

Взаимосвязь результатов количественного ПЦР-исследования 79 образцов амниотических вод и исходов беременности N = новорожденный F = плод CMV-GE/ml Инфекции нет Бессимптомная инфекция Инфекционная болезнь F N (n 56) N N N F N N N N F ? F F F F Исходы беременности N N F F N N

Острые (генерализованные) формы заболевания и тяжелые неврологические осложнения у новорожденных встречаются только при первичной ЦМВИ у матери Острые (генерализованные) формы заболевания и тяжелые неврологические осложнения у новорожденных встречаются только при первичной ЦМВИ у матери

ЦМВИ, приобретенная во время родов, грудного вскармливания, после переливания донорской крови и ее компонентов, не приводит к тяжелым неврологическим нарушениям ЦМВИ, приобретенная во время родов, грудного вскармливания, после переливания донорской крови и ее компонентов, не приводит к тяжелым неврологическим нарушениям у доношенных детей Переливание инфицированной донорской крови и ее компонентов может привести к развитию генерализованных форм инфекции Переливание инфицированной донорской крови и ее компонентов может привести к развитию генерализованных форм инфекции у глубоко недоношенных детей

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВНУТРИУТРОБНОЙ ЦМВИ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА – 76% ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА – 76% ЖЕЛТУХА – 67% ЖЕЛТУХА – 67% ГЕПАТОСПЛЕНОМЕГАЛИЯ – 60% ГЕПАТОСПЛЕНОМЕГАЛИЯ – 60% МИКРОЦЕФАЛИЯ - 53% МИКРОЦЕФАЛИЯ - 53% ЗВУР– 50% ЗВУР– 50% НЕДОНОШЕННОСТЬ – 34% НЕДОНОШЕННОСТЬ – 34% ГЕПАТИТ – 20% ГЕПАТИТ – 20% ЭНЦЕФАЛИТ– ?% ЭНЦЕФАЛИТ– ?% ХОРИОРЕТИНИТ– ?% ХОРИОРЕТИНИТ– ?%

В период с 1 марта 2002 г. по 31 мая 2003 г. методами ПЦР (на базе Медицинского центра "Авиценна", Москва) и БКМ (на базе Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва) было обследовано В период с 1 марта 2002 г. по 31 мая 2003 г. методами ПЦР (на базе Медицинского центра "Авиценна", Москва) и БКМ (на базе Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, Москва) было обследовано 66 недоношенных детей высокого риска, родившихся в специализированном акушерском отделении ГБ 8 Департамента Здравоохранения города Москвы

Средний срок беременности, на котором произошли роды составил 29,6+2,8 нед. Средний срок беременности, на котором произошли роды составил 29,6+2,8 нед. В 27 (40,9%) случаях роды развивались в результате преждевременного излития вод. В 27 (40,9%) случаях роды развивались в результате преждевременного излития вод. В 11 случаях (16,7%) роды проводились путем операции кесарева сечения по поводу преждевременной отслойки плаценты и развития острой гипоксии плода. В 11 случаях (16,7%) роды проводились путем операции кесарева сечения по поводу преждевременной отслойки плаценты и развития острой гипоксии плода.

Мальчиков было 40 (60,6%), девочек – 26 (39,4%). 14 детей были от многоплодных беременностей: 6 детей из тройни и 8 детей из двойни. Мальчиков было 40 (60,6%), девочек – 26 (39,4%). 14 детей были от многоплодных беременностей: 6 детей из тройни и 8 детей из двойни. Средняя масса тела при рождении составила 1326 (M) +444 г.(SD), гестационный возраст 29,6 +2,8 нед. Средняя масса тела при рождении составила 1326 (M) +444 г.(SD), гестационный возраст 29,6 +2,8 нед. 47 (71,2%) детей родилось с массой тела менее 1500 г. (из них 12 – менее 1000 г.) 47 (71,2%) детей родилось с массой тела менее 1500 г. (из них 12 – менее 1000 г.) Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й минуте составила 4,8+1,2 балла, на 5-й – 6,3+1,3 балла. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-й минуте составила 4,8+1,2 балла, на 5-й – 6,3+1,3 балла.

Первичное обследование проводилось в возрасте 4,5 1,5 с.ж. Первичное обследование проводилось в возрасте 4,5 1,5 с.ж. Методом ПЦР было обследовано 66 детей: Методом ПЦР было обследовано 66 детей: ДНК ЦМВ была обнаружена в 14 образцах крови и в 11 образцах мочи. Только в 4 случаях в двух исследуемых пробах ДНК ЦМВ была обнаружена одновременно. БКМ обследовано 29 детей: БКМ обследовано 29 детей: в 17 пробах крови и 20 мочи был обнаружен ЦМВ. При этом в 15 случаях присутствие вируса было обнаружено как в крови, так и в моче. Всего было выявлено 35/66 (53%) случаев врожденной ЦМВИ (!). Всего было выявлено 35/66 (53%) случаев врожденной ЦМВИ (!).

Все дети были разделены на две группы: Основную группу составили дети, у которых по результатам ПЦР и БКМ, хотя бы в каком-либо одном образце исследуемого биологического материала был обнаружен ЦМВ или ДНК вируса. Основную группу составили дети, у которых по результатам ПЦР и БКМ, хотя бы в каком-либо одном образце исследуемого биологического материала был обнаружен ЦМВ или ДНК вируса. Контрольную группу составили дети, имевшие отрицательные результаты обследования на ЦМВИ. Контрольную группу составили дети, имевшие отрицательные результаты обследования на ЦМВИ.

Летальность в основной группе 4/35 (11,4%), в контрольной – 2/31 (6,4%)

-Умственная отсталость -Умственная отсталость -Детский церебральный паралич (ДЦП) -Детский церебральный паралич (ДЦП) -Сенсоневральная потеря слуха -Сенсоневральная потеря слуха -Судороги -Судороги Отдаленные исходы

Выводы по диагностике Учитывая сложности ранней клинической диагностики ЦМВИ у глубоко недоношенных детей в условиях ОРИТ необходимо использовать комплекс лабораторных методов: быстрый культуральный метод (БКМ) и ПЦР. Учитывая сложности ранней клинической диагностики ЦМВИ у глубоко недоношенных детей в условиях ОРИТ необходимо использовать комплекс лабораторных методов: быстрый культуральный метод (БКМ) и ПЦР. Для исключения ложно-отрицательных результатов обследование ребенка с подозрением на врожденную ЦМВИ должно включать исследование двух жидких сред организма одновременно. Для исключения ложно-отрицательных результатов обследование ребенка с подозрением на врожденную ЦМВИ должно включать исследование двух жидких сред организма одновременно.

Лечение

Рекомендация РАСПМ Для уменьшения симптомов виремии при острой врожденной ЦМВ- инфекции целесообразно использовать специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин (Цитотект) Для уменьшения симптомов виремии при острой врожденной ЦМВ- инфекции целесообразно использовать специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин (Цитотект) Латентная врожденная ЦМВИ Латентная врожденная ЦМВИ не требует лечения.

Форма выпуска и режим дозирования Цитотекта Форма выпуска: Цитотект выпускается в виде 10% раствора, готового к применению. Форма выпуска: Цитотект выпускается в виде 10% раствора, готового к применению. Способ применения: новорожденным Цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью – не более 5-7 мл/час Способ применения: новорожденным Цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью – не более 5-7 мл/час Режим дозирования: Режим дозирования: При манифестных формах цитомегаловирусной инфекции Цитотект назначается: по 2 мл/кг/сутки с введением через 1 день, на курс введений или по 4 мл/кг/сутки - введение через каждые 3 дня: в 1-й день терапии, на 5-й и на 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сутки и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса Цитотект вводится еще 1-3 раза с тем же интервалом. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сутки и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса Цитотект вводится еще 1-3 раза с тем же интервалом.

Лечение Необходимость специфической противовирусной химиотерапии у новорожденных дискутируется Необходимость специфической противовирусной химиотерапии у новорожденных дискутируется Эффективность ганцикловира в лечении генерализованных форм ЦМВИ у новорожденных до сих пор Эффективность ганцикловира в лечении генерализованных форм ЦМВИ у новорожденных до сих пор в стадии изучения, а сам препарат токсичен для организма ребенка

The results of phase III study (USA). 100 neonates enrolled (1991 to 1999). The results showed, improved auditory BSER between baseline and 6 m. or normal hearing at both time points. The results showed, improved auditory BSER between baseline and 6 m. or normal hearing at both time points. No significant differences in hematologic, or hepatic abnormalities, or in resolution of hepatosplenomegaly. No significant differences in hematologic, or hepatic abnormalities, or in resolution of hepatosplenomegaly. Median head circumference change over 6 weeks f/u was greater for GCV group(3.5 cm vs 2.65 cm) Median head circumference change over 6 weeks f/u was greater for GCV group(3.5 cm vs 2.65 cm) No significant difference in mortality (6% in GCV group) vs (12 % in the control group). No significant difference in mortality (6% in GCV group) vs (12 % in the control group). 29(63%) of 46 GCV group developed neutropenia vs 9(21%) of 43 untreated group. 29(63%) of 46 GCV group developed neutropenia vs 9(21%) of 43 untreated group.

Спасибо Спасибо за внимание ! за внимание !