Эффективность препаратов сурфактанта с позиции доказательной медицины

Порядок снижения доказательности клинических испытаний (сводные данные): Рандомизированное контролируемое мультицентровое испытание.Рандомизированное контролируемое мультицентровое испытание. Рандомизированное контролируемое испытание.Рандомизированное контролируемое испытание. Нерандомизированное испытание с одновременным контролем.Нерандомизированное испытание с одновременным контролем. Нерандомизированное испытание с историческим контролем.Нерандомизированное испытание с историческим контролем. Когортное исследование.Когортное исследование. Исследование типа случай-контроль.Исследование типа случай-контроль. Перекрёстное испытание.Перекрёстное испытание. Результаты наблюдений.Результаты наблюдений. Описание отдельных случаев.Описание отдельных случаев.

В клинических исследованиях всегда существует риск систематических (не случайных) и случайных ошибок.

Систематическая ошибка - систематическое (неслучайное) отклонение результатов от истинных значений. Систематическая ошибка - систематическое (неслучайное) отклонение результатов от истинных значений. Наличие систематической ошибки, часто связано с предвзятостью исследователя, например, вследствие желания получить определенные результаты.

Виды систематических ошибок

Систематическая ошибка связанная с отбором. Сравниваемые группы пациентов различаются не только по изучаемому признаку (вводился сурфактант или нет), но и по другим факторам, влияющим на исход (например: тяжесть состояния, масса тела и др.).

Систематическая ошибка, связанная с ходом исследования. Происходит вследствие различия в лечении, которое проводится помимо изучаемого вмешательства. Врачи могут назначить разное лечение в зависимости от того, к какой группе относится больной.

Систематическая ошибка, связанная с выявлением исхода. Происходит вследствие различия между сравниваемыми группами связанные с тем, как определяются, диагностируются или верифицируются исходы. (РДС, БЛД, ВЖК, Экстубация, пневмоторакс)

Систематическая ошибка, связанная с преимущественной публикацией положительных результатов исследований. Если вмешательство признано не эффективным, то его результаты не всегда публикуются. (Например, опубликованы результаты только тех исследований, которые показали эффективность сурфактанта)

В России результаты почти всех публикуемых исследований положительны (97%), что означает наличие большого числа систематических ошибок, возникающих в процессе проведения исследований и их публикации.

Случайная ошибка. Заболевания обычно изучаются на отдельных выборках пациентов (поступившие из родильного дома в больницу), а не на общей популяции всех лиц с рассматриваемым состоянием (РДС новорожденных). Результаты наблюдений в выборке могут не отражать положения в популяции в целом из-за случайной ошибки. Если повторять наблюдения во многих выборках таких больных, то получаемые результаты будут колебаться около истинной величины.

Для того, чтобы оценить эффективность сурфактанта, следует создать условия при которых группы больных различаются только по одному фактору: вводился сурфактант или нет. Этого можно добиться только проведением РКИ.

Рандомизированное контролируемое испытание. Экспериментальное исследование, в котором участники в случайном порядке разделены по группам (например, лечения или контроля), в которых будут проведены разные вмешательства, требующие сравнения.

Важнейшее условие, обеспечивающее надежность исследования это сопоставимость групп больных по всем признакам, которые влияют на исход заболевания.Учитывая множество известных и неизвестных факторов влияющих на прогноз, в наибольшей степени этого можно добиться распределяя больных по группам случайным образом. Этот метод называется рандомизацией (от англ. random случайный). Важнейшее условие, обеспечивающее надежность исследования это сопоставимость групп больных по всем признакам, которые влияют на исход заболевания. Учитывая множество известных и неизвестных факторов влияющих на прогноз, в наибольшей степени этого можно добиться распределяя больных по группам случайным образом. Этот метод называется рандомизацией (от англ. random случайный).

Истинная рандомизация предполагает обязательное соблюдение двух условий: 1. Непредсказуемый характер распределения больных на группы (исследователь не может предугадать, в какую группу попадет следующий больной). 2.Исследователь, проводящий набор больных, не должен знать, в какие группы попадают пациенты (слепой отбор).

Методы рандомизации: 1. Таблицы случайных чисел. 2. Случайная последовательность чисел, генерируемая компьютером. 3. Использование запечатанных непрозрачных конвертов.

Как оценить достоверность результатов научного исследования?

Оценивая структуру исследования, мы должны ответить на вопрос: не является ли его результат следствием ошибки в построении исследования или интерпретации его результатов?

Наличие контрольной группы. Контрольная группа – это группа сравнения, которое получает плацебо, либо не получает того вмешательства как больные в группе лечения. Если контрольная группа отсутствует, оценить эффект изучаемого лечения невозможно.

Проводилась рандомизация? Не следует доверять статьям об исследованиях, где распределение больных по группам было неслучайным или метод распределения был неудовлетворительным, или не описан, вследствие высокой вероятности систематической ошибки. Утверждение о том, что проводилась рандомизация, не дает оснований для полного доверия.

Было исследование проспективным или ретроспективным.

Проспективное исследование. Все пациенты прослеживаются в течение определенного времени, по истечении которого сравнивается частота наступления клинически важных исходов (смерть, ОАП, БЛД) в опытной и контрольной группах. Истинные рандомизированные контролируемые испытания всегда являются проспективными.

Ретроспективное исследование. Исследование, в котором исходы наступили до того, как оно начато. РКИ никогда не бывают ретроспективными.

Нерандомизированное испытание с историческим контролем. Исторический контроль - человек или группа людей, данные о которых были собраны раньше, чем данные об изучаемой группе. В таких исследованиях высок риск систематической ошибки, связанный с различиями между сравниваемыми группами из-за изменения например: уровня медицинской помощи.

Простой слепой метод Исследователь знает, какое вмешательство проводится, а испытуемые не знают.

Двойной слепой метод Ни участники испытания, ни исследователи (те, кто оценивают исход) не знают, какое именно вмешательство проводится участникам испытания.

Тройной слепой метод Информация о принадлежности испытуемых к сравниваемым группам, хранится в тайне от статистика, анализирующего данные, от испытуемых и от исследователей.

Число наблюдений. Чем больше больных включено в исследование, тем меньше влияют на результат случайные факторы.

Регистрация всех отклонений от протокола (выбывание, переход в другую группу). Выбывание больных нужно рассматривать как потенциальный источник искажения результата исследования. Результат идеален, если вся группа больных отслежена в течение необходимого срока. Выбывание менее 10% больных удовлетворительно. Более 20% основание для сомнения в результатах.

Ни один метод лечения не должен внедряться в практику, если он не показал свою эффективность в РКИ.

Результаты многоцентровых клинических испытаний и применения отечественного препарата сурфактанта – BL для лечения РДС новорожденного г. 600 больных 600 больных Сурфактант BL (Источник – легкое быка).Сурфактант BL (Источник – легкое быка). Разрешен к применению в России для лечения РДС с 2000 г.Разрешен к применению в России для лечения РДС с 2000 г.

Данные о контрольной группе отсутствуют.Данные о контрольной группе отсутствуют. Сурфактант вводили больным с РДС, САМ, пневмонии.Сурфактант вводили больным с РДС, САМ, пневмонии. О рандомизации данных нет.О рандомизации данных нет. Нерандомизированное испытание с историческим контролем ?Нерандомизированное испытание с историческим контролем ?

Dunn М. и соавт г. Исследование эффективности модифицированного натурального сурфактанта.Исследование эффективности модифицированного натурального сурфактанта. Число наблюдений Число наблюдений Гестационный возраст < 30 недель.Гестационный возраст < 30 недель. РКИ.РКИ. Маскированная рандомизация (Исследователь не мог повлиять на включение больного в определенную группу)Маскированная рандомизация (Исследователь не мог повлиять на включение больного в определенную группу) Слепой метод – не применялся (Исследователь знал в какую группу попал больной)Слепой метод – не применялся (Исследователь знал в какую группу попал больной)

Осовских и соавт г. Роль препаратов легочного сурфактанта в комплексном лечении острого повреждения легких у взрослых. Роль препаратов легочного сурфактанта в комплексном лечении острого повреждения легких у взрослых. 52 больных.52 больных. Контрольной группы нет.Контрольной группы нет. Результаты наблюдений.Результаты наблюдений.

Howkstra R г. Испытание препарата Survanta Испытание препарата Survanta Число наблюдений Число наблюдений Гестационный возраст недель.Гестационный возраст недель. Масса тела г Масса тела г РКИРКИ Маскированная рандомизация Маскированная рандомизация Слепой метод – попытка. Слепой метод – попытка. Слепая оценка исходов.Слепая оценка исходов.

Шефер и соавт г. Опыт применения отечественного препарата Сурфактант – BL в лечении шунта-диффузионной недостаточности у детей младшего и старшего возраста.Опыт применения отечественного препарата Сурфактант – BL в лечении шунта-диффузионной недостаточности у детей младшего и старшего возраста. 16 больных.16 больных. Контрольной группы нет.Контрольной группы нет. Результаты наблюдений.

Long W г. Exosurf Число наблюдений Масса тела >1250 г (Канада) Масса тела > 1350 г (США)Масса тела >1250 г (Канада) Масса тела > 1350 г (США) РКИ.РКИ. Маскированная рандомизация. Маскированная рандомизация. Слепой метод. Существовала группа исследователей, которая отвечала только за введение препарата. Слепой метод. Существовала группа исследователей, которая отвечала только за введение препарата. Слепая оценка исходов.Слепая оценка исходов.

Романенко К.В и соавт. Применение препаратов сурфактанта у новорожденных детей с респираторным дистрес синдромом на фоне проведения традиционной искусственной вентиляции легких.Применение препаратов сурфактанта у новорожденных детей с респираторным дистрес синдромом на фоне проведения традиционной искусственной вентиляции легких. 84 ребенка.84 ребенка. Контрольная группа есть.Контрольная группа есть. Нерандомизированное испытание с историческим контролем ?Нерандомизированное испытание с историческим контролем ?

Phibbs R г. Exosurf Число наблюдений - 77Число наблюдений - 77 РКИРКИ Маскированная рандомизация. Маскированная рандомизация. Слепой метод – нет. Слепой метод – нет. Слепая оценка результатов лечения – не применялась.Слепая оценка результатов лечения – не применялась.

Русанов С.Ю г. Сурфактант – BL в лечении РДС у недоношенных новорожденных.Сурфактант – BL в лечении РДС у недоношенных новорожденных. Число наблюдений – 115Число наблюдений – 115 Контрольная группа есть.Контрольная группа есть. Нерандомизированное испытание с историческим контролем?Нерандомизированное испытание с историческим контролем?

Hudak ML 1997 г. Exosurf versus InfasurfExosurf versus Infasurf Число больных - 871Число больных РКИРКИ Маскированная рандомизация Маскированная рандомизация Слепой метод.Слепой метод. Слепая оценка исходов.Слепая оценка исходов.

Баутин и соавт г. Применение Сурфактанта - BL для профилактики и лечения синдрома острого повреждения легких после операции на сердце и магистральных сосудах.Применение Сурфактанта - BL для профилактики и лечения синдрома острого повреждения легких после операции на сердце и магистральных сосудах. 29 больных. 29 больных. Контрольной группы нет.Контрольной группы нет. Результаты наблюдений.Результаты наблюдений.

Шумаков и соавт г. Комбинированное назначение Сурфактанта – BL и ингаляционного оксида азота при остром повреждении легких после операций с искусственным кровообращением. 13 больных.13 больных. Контрольной группы нет.Контрольной группы нет. Результаты наблюдений.Результаты наблюдений.

В настоящее время, на основании опубликованных данных, невозможно судить об эффективности и безопасности отечественных сурфактантов.