Patologiile Apoptotice

2 Apoptoza - Definiţie Formă activă a morţii celulare Sub control genetic Rezultă din activarea unui program prestabilit de interacţiuni celulare ca răspuns la anumiţi stimuli Proces fiziologic fundamental Mod suicidar de răspuns la o agresiune Dereglare - patologie;

3

4 Maladii Asociate Cu Dereglarea Proceselor Apoptotice TIPUL MALADIEIEXEMPLEAPOPTOZĂ SUPRAACTIVATĂINHIBATĂ MALADII NEURODEGENE- RATIVE ALZHEIMER SAL PARKINSON HUNTINGTON DEREGLĂRI IMUNITARE ŞOCUL SEPTIC SIDA DIABET TIROIDITĂ MALADII AUTOIMUNE MALADII ISCHEMICE INFARCT MIOCARDIC AVC ++++

5 Maladii Asociate Cu Dereglarea Proceselor Apoptotice (Continuare ) TIPULEXEMPLEAPOPTOZĂ SUPRAACTIVATĂ INHIBATĂ NEOPLAZII LIMFOAME HEPATOAME ASTROCITOAME MELANOAME ALTELE COLESTAZA ÎMBATRÂNIRE OSTEOPOROZĂ ALOPECIE TRAUMATISME

6 Tumorile Apoptoza este inhibată sau insuficientă Mutaţii ale genei p53 - gena p53-regulator al ciclului celular - mutaţia genei > inactivare > cancer !!! Jumătate din cazurile de cancer sânt provocate de mutaţii ale genei p53 Translocaţii t (14; 18) (q33; 21) - supraexpresia genei bcl2 > proliferarea excesiva a limfocitelor B > cancer !!! 70% din limfoamele foliculare şi 20-30% din limfoamele difuze se datorează supraexpresiei bcl2

7

8

9 Maladiile Autoimune Mutaţii recesive spontane în genele pentru Fas şi FasL Inducţia apoptozei de către T limfocite pe calea Fas dereglată > infecţii generalizate ale organismului Exemple: limfoproliferarea autoimuna non-maligna

10 Virozele Produse de viruşi lizogeni Reprezintă maladii cu evoluţie lentă Exemple: virusul cowpox, baculovirusul, HIV

11 HIV/SIDA Dispariţia limfocitelor T CD4+ prin legarea complexului viral transmembranar gp120- -gp41 la receptorii CD4+ ai limfocitelor neafectate Ca efect, mai bine de 50% din limfocitetele T mor şi are loc supraexpresia virusului

12

13 Maladiile Neurodegenerative Afectează SNC Se manifestă prin distrugerea specifică a neuronilor Exemple: Alzheimer – cortexul şi hipocampul; coreea Huntington – corpii striaţi; Parchinson – substantia nigra; SAL – cornul anterior al măduvei spinarii. Se întâlneşte mai ales la persoanele în etate

14

15 Maladiile Ischemice Sânt reprezentate de AVC şi infarctul miocardic AVC Accidentele vasculare cerebrale - a treia cauză a mortalităţii în lume după cancer şi accidentele coronariene şi prima cauză a handicapurilor acute Necroza şi apoptoza vaselor afectate are loc concomitent Traumatisme, dereglări de alimentare cu oxigen, lezarea lizozomilor > eliberarea catepsinei B > TNF-alfa > activarea caspazei-8 > apoptoză + procese inflamatorii

16 INFARCTUL MIOCARDIC Sânt afectate vasele inimii şi muşchiul cardiac TNF-alfa induce apoptoza pe calea indicată anterior şi deasemenea contribuie la micşorarea contractibilităţii miofibrilelor prin dereglarea homeostaziei calcice, combinată cu mărirea cantităţii de monoxid de azot NO şi sfingozin-fosfat – puternici inductori apoptotici

17 Alte Patologii Apoptotice Degenerative Şocul septic, Sindromul Reacţiei Inflamatorii Sistemice, SRIS. Reprezintă o supraactivare a mecanismelor apoptotice în cazul infecţiilor microbiene > insuficienţă circulatorie acută Osteoporoza şi traumatismele osoase. E provocată de supraactivarea apoptozei în sistemul osos. Senescenţa. Apoptoză abuzivă, datorată privării în factori de creştere, hormoni etc. sau apoptoză aberantă, datorată dereglării transmiterii semnalelor apoptotice.

18

19 Inhibitorii Naturali Ai Caspazelor Proteine virale (p35, crm A), alecina Avantaje: mod facil de utilizare, non- toxicitate Dezavantaje: sânt instabile şi au durată redusă de activitate

20 Inhibitorii Sintetici Ai Caspazelor Derivaţi nitrilici sau aldehidici (YVAD - CHO) - reversibili sau metilcetonici (YVAD - CMK, ZVAD -CMK) - ireversibili Au ca avantaj selectivitatea lor în inhibarea caspazelor Dezavantaje: toxicitate generală, dificultăţi de manevrare, bariere membranare

21 Tratamente Hormonale Tratarea maladiilor senescenţei (degradarea neuronilor, osteoporoza) cu ajutorul hormonilor sexuali (estrogeni) !!! A fost demonstrată prezenţa unui factor inhibitor al caspazelor CIF în culturile de neuroni trataţi cu estrogeni

22 Oligonucleotidele Antisens Se utilizează în tratarea cancerelor provocate de supraexpresia genei bcl-2 Reprezintă lanţuri de nucleotide care blochează ARNm al oncogenei (18 nucleotide/lanţ în tratamentul actual) Eficienţă înaltă a tratamentului !!! Deja este pe piaţă în SUA

23

24 Terapia Genică Reprezintă ataşarea genei sau proteinei de interes la un vector viral Exemple: Proteina XIAP (X-linked IAP) este o proteină proapoptotică DAR XIAP are o masă moleculară de 62 kDa, nu poate traversa BHE şi deci nu poate fi administrată intracerebral la tratarea ischemiei cerebrale DIN FERICIRE există perspectiva reală de a lega XIAP la secvenţa PTD a HIV-1

25 Terapia Genică (Continuare) În Marea Britanie sînt puşi la punct doi vectori virali total inofensivi: unul derivat din HIV şi altul de la virusul anemiei infecţioase cabaline EIAV În SUA a fost brevetată tehnologia Lenti Vector pentru tratarea Parkinson, retinopatiilor, leziunilor nervoase de tip traumatic, SLA UTILIZAREA VECTORILOR ÎN TERAPIA ANTICANCEROASĂ Vectori adenovirali pentru gena p53 sălbatică sînt deja utilizaţi cu mare succes în tratarea cancerelor capului şi gâtului. În plus, tratamentul este simplu şi relativ necostisitor