Мутационная изменчивость

Краткое определение мутаций Мутации – это качественные изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма. (Термин «качественные» означает «принципиальные». Например, появление новых вариантов признаков при полигенном наследовании обусловлено появлением новых сочетаний аллелей; однако новых аллелей при этом не возникает.) По уровню организации генетического материала, затронутого изменением все мутации делят на… – генные, – хромосомные, – геномные.

Генные мутации Генные мутации выражаются в изменении структуры отдельных участков ДНК – отдельных нуклеотидных пар или небольшого числа нуклеотидных пар. Эти участки называются сайтами, или точками; поэтому генные мутации часто именуют точковыми мутациями. Генные, или точковые мутации – это и есть собственно мутации, или мутации в узком смысле слова.

Единичная мутация – это случайное явление Единичная мутация – это случайное явление, т.е. невозможно предсказать: где, когда и какое изменение произойдет. Можно только оценить вероятность мутации в популяциях, зная фактические частоты определенных мутаций. Например, вероятность появления у кишечной палочки устойчивости к тетрациклину равна 10 –10 (одна десятимиллиардная), поскольку лишь одна из 10 миллиардов клеток обнаруживает устойчивость к этому антибиотику (зато все потомство этой бактерии будет устойчивым к тетрациклину). Установлено, что мутабильность гена (т.е. частота появления определенной мутации) зависит от природы гена: существуют гены, склонные к мутированию, и относительно стабильные гены.

Вероятностные события Вероятность события – это математическая абстракция, математическое ожидание того, или иного события. Вероятность случайного события лежит в пределах от 0 до 1. Математическое ожидание определяется вне опыта (априорно), на основании дедуктивных рассуждений. Например, при подбрасывании монеты вероятность выпадения «орла» равна вероятности выпадения «решки» и равна 50% или 0,5: Р(О) = Р(Р) = 0,5. Однако в биологии вероятность многих событий не может быть найдена вне опыта. Тогда понятие математической вероятности подменяется понятием статистической вероятности. Статистическая вероятность определяется опытным путем (апостериорно). Численно статистическая, или апостериорная вероятность события равна относительной частоте этого события. Например, на 50 тысяч новорожденных приходится один ребенок с галактоземией. Тогда статистическая вероятность рождения ребенка с этим заболеванием равна 1/50000 = 0, Относительная частота колеблется около некоторого постоянного числа, которое и является математическим ожиданием события. Чем больше проведено наблюдений, тем больше апостериорная вероятность приближается к математическому ожиданию данного события.

Общие свойства мутаций Мутации встречаются у всех известных организмов: – эукариот (растений, грибов, животных, человека), – прокариот (бактерий), – вирусов. Мутации в каждой группе организмов обладают определенной спецификой. В то же время, мутации характеризуются общими свойствами. Для понимания общих свойств мутаций рассмотрим некоторые фундаментальные понятия генетики мутагенеза.

Мутации и «дикий тип» Мутации выявляются при сравнении изучаемого аллеля (генотипа, фенотипа) с «диким типом». «Диким типом» называются аллели, генотипы и фенотипы, соответствующие норме. Обычно это варианты, наиболее часто встречающиеся в природе, обеспечивающие максимальную приспособленность организмов к определенным условиям обитания. Например, «дикий» фенотип дрозофилы представляет собой совокупность ряда признаков: серое тело, темно-красные глаза, нормальные крылья…

Обозначение «диких» и мутантных аллелей Аллели дикого типа обозначаются символом «+» или символами А, В, С… или; соответствующие мутантные аллели обозначаются символами a, b, c… Процесс появления генных мутаций обозначают схемой: А а где А – исходный аллель, а – мутантный аллель

Мутанты Мутанты – это организмы, во всех клетках которых обнаруживается данная мутация (например, вместо аллеля А имеется аллель а). Это происходит в том случае, если данный организм развивается из мутантной клетки (гаметы, зиготы, споры). У организмов с обычным половым размножением (диплоидных, бипарентальных, амфимиктических) мутанты обычно являются гетерозиготами Аа. Откуда же берутся мутанты? Для ответа на этот вопрос нужно различать «старые» и «новые» мутации:

Старые мутации «Старые» мутации – это мутации, появившиеся в популяции задолго до начала их изучения. Обычно о старых мутациях едет речь в генетике популяций и в эволюционной теории. Мутанты, несущие старую мутацию, получают её от родителей: мутанты–гетерозиготы от матери или отца, мутанты–гомозиготы – от двух родителей. Примеры старых мутаций у человека: светлые (голубые глаза), светлая кожа, светлые волосы, приросшая мочка уха; первая (0) группа крови, отрицательный резус (Rh –), неспособность ощущать горький вкус ФТМ.

Новые мутации «Новые» мутации (возникающие de novo) – это мутации, появляющиеся в потомстве немутантных родителей: АА × АА Аа. Обычно именно о новых мутациях идет речь в генетике мутагенеза: изучаются мутации, появляющиеся при воздействии мутагенов. Примеры новых мутаций у человека: ахондроплазия, аномалия лейкоцитов Пельгера, мышечная дистрофия Дюшена. Появление новых мутаций показано на схеме:

Принципиальная схема появления генных мутантов P:P: АА× G:G:АА подавляющее большинство гамет – нормальные а мутантный аллель несет ничтожная доля гамет – 10 –6 F1:F1:АААаа «дикий тип»мутанты – гетерозиготы мутанты– гомозиготы частота подавляющее большинство 2·10 –6 10 –12 Гаметы, несущие мутантный аллель, образуются в результате нарушений репликации ДНК в клетках зародышевого пути (например, в клетках зачаткового эпителия).

Генетические мозаики В ряде случаев мутация обнаруживается не во всех соматических клетках организма; такой организм называют генетической мозаикой. Это происходит, если мутации появляются в ходе онтогенеза – индивидуального развития. И, наконец, мутации могут происходить только в генеративных клетках (в гаметах, спорах и в клетках зародышевого пути – клетках-предшественницах спор и гамет). В последнем случае организм не является мутантом, но часть его потомков будет мутантами.

Влияние мутаций на жизнеспособность организмов В настоящее время считается, что многие мутации не оказывают существенного влияния на жизнеспособность особей; такие мутации называются нейтральными. Нейтральность мутаций часто обусловлена тем, что большинство мутантных аллелей рецессивно по отношению к исходному аллелю. Однако существуют летальные мутации, приводящие к гибели организма и полулетальные мутации, заметно снижающие жизнеспособность. В особую группу выделяют псевдо нейтральные мутации, которые в обычных условиях нейтральны, но при изменении условий могут влиять на жизнеспособность организмов.

Соматические и генеративные мутации Соматические и генеративные мутации различаются по способности передаваться при половом размножении. Соматические мутации не затрагивают половые клетки и не передаются потомкам. В результате соматических мутаций возникают генетические мозаики. Генеративные мутации происходят в половых клетках (точнее, в предшественницах половых клеток) и могут передаваться потомкам. При участии мутантных половых клеток образуются полностью мутантные организмы. Во многих случаях они наследуются в соответствии с законами Менделя.

Повторные мутации Мутации могут возникать повторно. (это касается генных и геномных мутаций; хромосомные аберрации уникальны и неповторимы) При повторных мутациях возможны следующие генетические феномены.

Обратные мутации Мутантный аллель может возвращаться в исходное состояние. Тогда первоначальная мутация называется прямой (например, переход А а), а другая – обратной мутацией, или реверсией (например, обратный переход а А).

Множественный аллелизм В одном и том же гене могут возникать разные мутации: тогда возникают серии множественных аллелей. Например, у мушки дрозофилы в гене white («уайт» – белый), определяющем окраску глаз, изучено 12 аллелей: w + (темно- красные глаза, дикий тип), w ch (вишневые), w a (абрикосовые), w bf (тускло-желтые), w (белые) и т.д. У кроликов ген, определяющий степень выраженности альбинизма, представлен аллелями: C (нормальная, неальбинистическая окраска, дикий тип), c ch (шиншилловая), c h (горностаевая), с (полный альбинизм). У мышей ген, определяющий общую окраску тела, представлен аллелями: A Y (желтая окраска), A L (окраска агути со светлым брюхом), A (агути, норма, дикий тип), a t (черная с подпалинами), a (черная). У человека в гене фенилаланингидроксилазы (фермента, контролирующем превращение фенилаланина в тирозин) известно не менее трех мутаций, которые приводят к фенилкетонурии (ФКУ) различной степени тяжести. В генах α- и β-гемоглобина известно множество мутаций, приводящих к различным гемоглобинопатиям.

Компаунды Сочетание двух мутантных аллелей называется компаундом. У компаунд-гетерозигот возможно последовательное (ступенчатое) доминирование. Например, у мушки дрозофилы мутации w ch (вишневые глаза) и w а (абрикосовые глаза) в компаунде w ch // w а дают вишневую окраску глаз (мутация w ch доминирует над мутацией w а ). В целом ген white представлен последовательно доминирующими аллелями: w + (темно-красные глаза) > w ch (вишневые) > w a (абрикосовые) > w bf (тускло-желтые) > w (белые). У кроликов ген альбинизма представлен последовательно доминирующими аллелями: C (нормальная, неальбинистическая окраска) > c ch (шиншилловая) > ch (горностаевая) > с (полный альбинизм). У мышей ген общей окраски тела представлен последовательно доминирующими аллелями: A Y (желтая) > A L (агути со светлым брюхом) > A (агути, норма) > a t (черная с подпалинами) > a (черная). У человека мутации в гене фенилаланингидроксилазы в различных сочетаниях между собой и аллелем дикого типа приводят к фенилкетонурии различной степени тяжести.

Генокопии В неаллельных генах (например, А и В) или в разных участках одного и того же гена (например, а) могут возникать разные мутации со сходным фенотипическим эффектом. Такие мутации называются генокопиями. Например, ярко-красная окраска глаз у дрозофилы может быть вызвана мутациями в разных генах: cd+, cn+, w+ v+ (два последних гена локализованы в Х- хромосоме). Генокопии необходимо учитывать… – в здравоохранении (сходные наследственные заболевания – например, гемоглобинопатии – могут быть обусловлены разными мутациями в гене β- гемоглобина), – в селекционном процессе (например, мутациями в разных генах может быть обусловлена устойчивость к фитопатогенным грибам у разных сортов растений).

Классификации мутаций Мутации классифицируют на основании различных критериев. Например, по возможности проявления в фенотипе различают доминантные, полудоминантные и рецессивные мутации. Обычно считается, что подавляющее большинство мутаций относится к рецессивными. Однако современные методы генетики позволяют различать гомозигот дикого типа АА и гетерозигот Аа, следовательно, многие мутации следует относить к полудоминантным. Многие заболевания человека, которые раньше считались рецессивными (фенилкетонурия, галактоземия), сейчас все чаще относят к полудоминантным.

Аутосомные мутации и мутации, сцепленные с полом Аутосомные мутации возникают в аутосомах. Во многих случаях они наследуются в соответствии с законами Менделя. Мутации, сцепленные с полом, возникают в половых хромосомах (X или Y). Их наследование не подчиняется законам Менделя. Например, мутации гемофилии А, возникшая в клетках зародышевого пути матери, может сразу же проявиться у её сына, но практически не имеет шансов на проявление в фенотипе её дочери.

Классификация мутаций по уровню фенотипического проявления По уровню фенотипического проявления различают мутации: – биохимические (изменяется структура белков); – физиолого-биохимические (изменяется обмен веществ); – онтогенетические (изменяется характер онтогенеза); – физиолого-репродуктивные (изменяется плодовитость); – анатомо-морфологические (изменяется внутреннее и внешнее строение организмов); – этологические (изменяется поведение).

Классификация мутаций по степени изменения признака Г. Мёллер (1928) предложил классифицировать мутации по степени изменения признака: – неоморфные – приводят к появлению нового варианта признака; – антиморфные – приводят к появлению противоположного варианта признака; – гиперморфные – приводят к усилению признака за счет увеличения объема генопродукта; – гипоморфные – приводят к ослаблению признака за счет уменьшения объема генопродукта; – аморфные – полностью инактивирующие действие гена. Данная классификация является достаточно условной: например, у дрозофилы мутация w+ w приводит к смене окраски глаз с темно- красной на белую, т.е. эта мутация одновременно неоморфная (новый вариант признака), антиморфная (противоположный вариант признака) и аморфная (полностью инактивируется ген w).