1 АНТИСТАКС ® Препарат выбора для профилактики и лечения ХВН

2 Красные листья винограда – Исходный материал

3 Из чего получают Антистакс ® ?

4 Традиционное применение красных листьев винограда Avis aux fabricants 1986, France Листья, чай и спиртовые настойки традиционно использовали во Франции для симптоматического лечения венозной недостаточности, таких как тяжесть в ногах

5 Задачи консервативной терапии ХВН Повышение тонуса венозной стенки Улучшение лимфооттока Воздействие на микроциркуляторные изменения Коррекция гемо реологических нарушений Купирование воспалительных проявлений

6 Современные представления о патогенезе варикозной трансформации вен гипоксия Аномальный «shear»-стресс Повышенное гидростатическое давление Дисфункция эндотелия Асептическое воспаление венозной стенки Лейкоцитарная агрессия Фенотипическая модуляция и контрактильная недостаточность гладкомышечных клеток Перестройка венозной стенки

7 Основные аспекты нарушений физиологии венозной стенки Взаимодействие системы «кровь-венозная стенка» (простагландин, оксид азота) Влияние ламинарного кровотока на нормальную физиологию венозной стенки Лейкоцитарный роллинг Факторы роста (тромбоцитарный, эндотелиальный и другие) Функциональная недостаточность гладкомышечных клеток венозной стенки Роль аномального «shear-стресса» в патогенезе варикозной трансформации вен

8 Механизмы прохождения жидкости через венозную стенку Межэндотелиальный – компоненты крови, в том числе форменные элементы выходят из сосуда в ткань, где имеются меж эндотелиальные щели. Этому предшествует сокращение эндотелиальных клеток, вследствие чего межклеточные щели расширяются, обнажая базальную мембрану. Трансэндотелиальный – в эндотелиальных клетках образуются направленные внутрь выпячивания – плазмолеммы, содержащие плазму. Образующиеся везикулы двигаются к наружной стенке эндотелиоцита, раскрываясь на ней и освобождая содержимое.

9 Флеботоники и флебопротекторы Гепароиды

10 Трансэндотелиальная миграция и высвобождение содержимого гранул Роллинг лейкоцитов Адгезия Интерстициальное пространство Аггрегация лейкоцитов и тромбоцитов Эндотелий Базальная мембрана Р-селектинЕ-селектинL-селектин Активированный интегрин ICAM/VCAM Схема роллинг-эффектта, приводящего к выходу нейтрофилов в межклеточное пространство из просвета сосуда при ХВН

11 Отек – избыточное накопление жидкости в мягких тканях. Основные причины возникновения: Нарушение венозного оттока вследствие варикозной трансформации и гипертензионного синдрома! Врожденные ангиовенозные дисплазии функциональные расстройства венозного оттока Естественное течение послеоперационного периода (после вмешательств на венозной системе) Проявление нарушений лимфатического оттока Воспалительная реакция

12 Цели медикаментозной терапии при ХВН Купирование симптомов ХВН Предотвращение осложнений Профилактика в группах риска Предоперационная подготовка Послеоперационная реабилитация Повышение качества жизни

13 Средства фармакотерапии ХВН Флеботоники и флебопротекотры Средства энзимотерапии Антикоагулянты Дезагреганты Декстраны Противовоспалительные средства Ангиопротекторы Препараты, улучшающие тканевой метаболизм, процессы репарации и регенерации Гепаринсодержащие мази и гели Мази и гели, содержащие флеботоники (Антистакс гель!) Протививоспалительные мази и гели Мази, содержащие антибактериальные препараты Мази, содержащие протеолитические ферменты Мази и гели, содержащие вещества, улучшающие тканевой метаболизм, процессы репарации и регенерации Раневые покрытия

КЛАССИФИКАЦИЯ ФЛЕБОАКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ Химическое в- во Активный компонент Торговое название в РФ Гамма- бензопироны (флавоноиды) Биофлавоноиды Диосмин, Гесперидин Метилхалькон, Флавоноевая кислота Антистакс Детралекс, Флебодиа 600 Цикло-3-Форт Производные рутина Рутозиды и гидроксирутозиды Анавенол, Венорутон, Рутин, Троксерутин, Троксевазин Пикногенолы Лейкоцианидол, Процианиды, Олигомеры Эндотелон Сапонины Эсцин, Рускозиды Анавенол, Аэсцин, Репарил, Эскузан Производные спорыньи Дигидроэрготамин, Дигидроэргокристин, Дигидроэргокриптин Вазобрал Синтетические вещества Трибенозид, Гептаминол, Кальция добезилат Гливенол, Гинкор-Форт, Доксиум

15 Изокверцитин Кверцетин- 3-O-ß-D-глюкуронид Основные флавоноиды экстракта красных листьев винограда Кемпферол-3-O-ß-D-глюкозид

16 Свойства флавоноидов Флавоноиды обладают: Противовоспалительным действием Поддерживают эластичность сосудистой стенки капилляров Увеличивают поверхностный кровоток Снижают агрегацию тромбоцитов Нормализуют повышенную проницаемость сосудистой стенки Антиоксидантное действие

17 Одним из направлений в лечении патологических проявлений ХВН является коррекция с помощью препаратов, обладающих свойствами антиоксидантов и мембранопротекторов, а также ингибиторов катаболических лизосомальных ферментов. К их числу относится кверцетин – мощный ингибитор ряда оксидазных ферментов, особенно липоксигеназ, и, как установлено в последнее время, препарат содействует увеличению оксида азота в сосудистой стенке.

18 Направления воздействия кверцетина - основного компонента Антистакса Кверцетин Эндотелиоциты (стабилизация мембран, антиоксидантное действие) Базальные мембраны и соединительная ткань (ингибирование деградации и активация образования коллагена) Нейтрофилы (уменьшение накопления клеток в тканях, ингибирование образования гистамина, серотонина и свободных радикалов)

19 Кверцетин – воздействие на клетку Кверцетин Ингибирование оксигеназных ферментов Антиоксидантное воздействие Увеличение содержания оксида азота в клетке

20 Воздействие кверцетина на ферментные системы Кверцетин Гистидинкарбоксилаза Сукцинатдегидрогеназа Ксантиноксидаза Холинацетилаза аскорбиноксидаза Цитохромоксидаза Пролиноксидаза (принимает участие в образовании и «сшивке» коллагеновых волокон) «-» ингибирует «+» активирует

21 Таким образом, Антистакс® обладает: – защитным действием на эпителий сосудов, стабилизируя мембраны – увеличивает эластичность сосудов, нормализуя сосудистую проницаемость Снижение проницаемости сосудистой стенки для плазмы и белков из сосудов в окружающую ткань замедляет образование отеков и уменьшает уже существующие отеки.

22 Как работает Антистакс ® ? Экстракт красных листьев винограда укрепляет стенки вен, улучшая кровообращение в ногах, тем самым снимает боль и отечность в ногах, уменьшает ощущение тяжести и усталости ног.

23 Показания препарата Антистакс ® Периодическая/постоянная медикаментозная флеботоническая терапия Предоперационная/послеоперационная фармакотерапия Профилактика и симптоматическое лечение ХВН (в сочетании с варикозным расширением вен), включая: отеки нижних конечностей ощущения тяжести усталости в нижних конечностях чувство напряжения парестезии (изменение чувствительности) боль

24 Антистакс ® Лекарственная форма - капсулы 180 мг Форма выпуска - упаковка по 20, 50 и 100 капсул. По 10 капсул в блистерах, 2, 5 и 10 блистеров в коробке Рекомендуемая доза – 2 капсулы в день. Доза может быть увеличена до 4 капсул в день. Принимается утром до еды, запивая водой.

25 О препарате Антистакс ® Противопоказания: Гиперчувствительность к компонентам данного препарата Побочные эффектты: Аллергические реакции Взаимодействия с другими препаратами: Не известны Беременность и лактация АНТИСТАКС не рекомендуется принимать во время беременности и в период лактации. Исследования препарата у беременных и кормящих грудью не проводились.

26 АНТИСТАКС ® Обзор исследований

Dr. Juergen Bubeck, MBA 27 Обзор клинических исследований Kiesewetter et al капс двойное слепое, эффект. доза, плацебо Опубликовано 2000 Обсервационное исследование 2001 таб открытое, неконтролируемое, переносимость Опубликовано 2003 Микроциркуляция 2002 таб двойное слепое, эффект-ть, перекрестное, плацебо Опубликовано 2004 Nees et al in vitro эндотелиальные клетки Опубликовано 2003

28 Физиологическое действие экстракта красных листьев винограда: Поддерживает нормальное функционирование вен Предотвращает повреждение сосудов вен Поддерживает нормальные противовоспалительные свойства Поддерживает целостность эндотелия венул Nees S и др исследования in vitro

29 Вид под микроскопом эндотелия венул Эндотелиальный барьер венул закрыт

30 Воспаление

31 Доклинические исследования Доклинические исследования показали, что флавоноиды оказывают противовоспалительное действие и препятствуют развитию отека. В недавно проведенных исследованиях установлено, что кверцетин-3-О- -D-глюкуронид предотвращает открытие венулярного барьера, индуцируемое медиаторами воспаления, которые высвобождаются из активированных клеток крови. В результате этого блокируется проникновение плазмы в интерстициальное пространство и развитие отека.

32 Изменения эндотелия венул под действием медиаторов воспаления Эндотелиальные клетки раздвигаются и округляются под действием медиаторов воспаления, образуются просветы и каналы, по которым может проходить жидкость

33 Восстановление эндотелия венул после добавления экстракта (кверцетин глюкуронида – QDC) Флавоноиды кверцетин глюкуронид (QDG) и кемпферол глюкуронид экстракта красных листьев винограда, оказывают восстанавливающее действие на эндотелий сосудов, стабилизируя мембраны.

34 ЭФФЕКТИВНОСТЬ

35 Клиническая эффекттивность Переносимость капсул и таблеток оценивалась в двух последующих клинических исследованиях. В этих исследованиях Антистакс ® применялся в общей сложности у 380 пациентов с хронической венозной недостаточностью. Суточные дозы Антистакса ® достигали 720 мг и применялись ежедневно в течение до 12 недель. Кроме того, в этих клинических исследованиях у 192 пациентов с хронической венозной недостаточностью применялось плацебо. Полученные в этих исследованиях данные позволяют сделать вывод о том, что Антистакс ® эффекттивен при хронической венозной недостаточности (I или II стадии по классификации Widmer).

36 Клиническая эффекттивность Эффективность у пациентов с хронической венозной недостаточностью была убедительно продемонстрирована в двух плацебо- контролируемых исследованиях с применением Антистакса ® в виде капсул или таблеток, покрытых оболочкой. В результате исследований было установлено: уменьшение объема нижних конечностей, уменьшение диаметра голени на уровне икроножной мышцы и лодыжек уменьшение ощущений, характерных для хронической венозной недостаточности, улучшение кожной микроциркуляции и чрезкожного парциального давления кислорода.

37 двойное слепое, плацебо-контролируемое, подбор дозы «Исследование Kiesewetter» Kiesewetter H и др., 2000: эффекттивность при ХВН

38 Клинические исследования: исследование эффекттивности Цели: - Дискомфорт и отечность в ногах на ранних стадиях ХВН - мужчины и женщины - 2 группы с разными дозами Дизайн: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое Пациенты: пациентов 360 мг/день (один раз в день) - 87 пациентов 720 мг/день (один раз в день) - 88 пациентов плацебо (один раз в день)

39 Конечные показатели Изменения объема конечности через 6, 12, и 14 недель, по сравнению с исходным уровнем Неприятные ощущения в нижних конечностях по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) тяжесть и усталость ног ощущение напряжения изменение чувствительности (покалывание) боль Изменения объема икр и лодыжек Общая оценка эффекттивности и переносимости пациентами и исследователями (вербальная шкала)

40 Демографические данные

41 Метод оценки: Волюметрия

42 Результаты: Вес вытесненной воды

43 Результаты: Вес вытесненной воды

44 Результаты: Волюметрия Клинически значимые и статистически достоверные различия: 76 мл после приема 360 мг/день 100 мл после приема 720 мг/день

45 Метод: Визуально-аналоговя шкала отсутствуеточень сильное 10 см усталость и тяжесть в ногах ощущение напряжения изменение чувствительности (покалывание) боль

46 Результаты: изменения после 12 недель относительно исходного уровня усталость тяжесть напряжение покалывание боль см

47 Результаты: Усталость и тяжесть в ногах Недели Изм. относительно исх. уровня Antistax® 360 мг (N = 86)Antistax® 720 мг (N = 84) Плацебо (N = 87)

48 Результаты: ощущение напряжения Недели Изм. относительно исх. уровня Антистакс® 360 мг (N = 86) Антистакс® 720 мг (N = 84) Плацебо (N = 87)

49 Результаты: покалывание Недели Изм. относительно исх. уровня Антистакс® 360 мг (N = 86) Антистакс® 720 мг (N = 84) Плацебо (N = 87)

50 Результаты: Боль Недели Изм. Относительно исх. уровня Антистакс® 360 мг (N = 86)Антистакс® 720 мг (N = 84) Плацебо (N = 87)

51 Заключение: Исследование эффекттивности Незначительные различия по результатам между низкой и высокой дозой препарата Статистически значимое уменьшение объема конечностей через 6 и 12 недель Статистически значимое снижение субъективных симптомов через 12 недель Статистически значимые различия результатов препарата Антистакс и плацебо Переносимость препарата Антистакс и плацебо была одинаковой

52 Двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование «Исследование микроциркуляции» Kalus U и др микроциркуляция при ХВН

53 Образование отека и нарушение микроциркуляции взаимосвязаны! Выход воды, плазмы и медиаторов воспаления Сужение кровеносных сосудов, остановка микроциркуляции Нарушение микроциркуляции

54 Микроциркуляция - Обзор Дизайн: Двойное слепое, рандомизированное, Перекрестное исследование Пациенты: Пациенты с ХВН (возраст лет) Продолжительность: 2 x 6 недель перекрестное Препарат: - Antistax 360 мг/день таб. в обол. - Плацебо./. Размер выборки: 60 женщин / мужчин Исследовательские центры: Частная практика (Аахен) Продолжительность: Апрель - август 2002 г.

55 Микроциркуляция : Дизайн исследования 26 нед 4 нед 6 нед Антистакс 360 мг Плацебо

56 Микроциркуляция: Конечные показатели Основной конечный показатель Лазерная доплеровская флоуметрия через 6 недель лечения: Изменения скорости кровотока в покое, по сравнению с исходным уровнем в диапазоне частот к Гц Число и скорость эритроцитов в мелких сосудах кожи (диаметром свыше 30 мкм) нижней конечности с ХВН

57 Микроциркуляция - Методы

58 Микроциркуляция - Результаты

59 Микроциркуляция - Заключение Убедительные доказательства: - нового клинического действия при ХВН - - клинически значимого положительного действия - - эффекттивности при ХВН - - превосходной переносимости - - предупреждения развития ХВН - - возможного применения при новых показаниях

60 подавляет процесс воспаления блокирует открытие венул эндотелия: - противовоспалительное действие - противоотечное действие! Экстракт красных листьев винограда Резюме защищает микроциркуляцию

61 Открытое, неконтролируемое исследование Обсервационное исследование Schaefer E и др г. Обсервационное исследование

62 Обсервационное исследование: Обзор Дизайн:Открытое, неконтролируемое многоцентровое исследование Пациенты:Пациенты с хронической венозной недостаточностью (ХВН) Длительность:6 недель Лечение:2 x 180 мг/день таб. в оболочке Размер выборки: 65 (58 женщин / 7 мужчин) Исследовательские центры: Швейцария, терапевты (11 центров) Продолжительность: II – IV квартал 2001 г.

63 Основные конечные показатели: Нежелательные явления Основные показатели жизнедеятельности Общая переносимость Вспомогательные конечные показатели: Общая эффекттивность Субъективные симптомы (ВАШ) Обсервационное исследование: Конечные показатели

64 Обсервационное исследование: Заключение превосходная переносимость клинически значимый положительный эффектт препарата Антистакс данные, подтверждающие эффекттивность при ХВН эквивалентность таблеток, покрытых оболочкой, и капсул

65 Эффективность при лечении matting после склеротерапии Частота склеротерапии до 70% Частота matting в среднем 40% Наблюдение 210 пациентов в ЦФ 3 группы по 70 чел 4 нед. и 8 нед..: 1 гр склеротерапия, 2 гр. склеротерапия и Антистакс 720 сразу, 3 гр. склеротерапия + Антистакс 720 после проявлений matting +эластическая компрессия

66 Результаты исследования matting через 8 нед. лечения 1 гр. склеротерапия, выздоровление у 13% 2 гр. склеротерапия и Антистакс 720 сразу, выздоровление у 68% 3 гр. склеротерапия + Антистакс 720 после проявлений matting + эластическая компрессия, выздоровление у 53%

67 Выводы исследования matting Наилучшие результаты в прогнозе лечения и профилактики matting выявлены при раннем применении препарата Антистакс, а именно во 2-й группе, сразу после проведения склеротерапии.

68 БЕЗОПАСНОСТЬ

69 Проведенные к настоящему времени клинические исследования (380 пациентов получали Антистакс ®, 192 пациентов получали плацебо) показывают, что большинство пациентов переносили Антистакс ® хорошо. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Таким образом, анализ полученных результатов подтверждает существующее клиническое мнение о том, что использование капсул и таблеток Антистакса ® не сопровождается развитием специфических нежелательных реакций. Безопасность

70 Безопасность: Заключение клинических исследований Отсутствуют различия в переносимости между препаратом Антистакс и плацебо Сообщения о специфических нежелательных эффекттах при приеме экстракта красных листьев винограда (Антистакс ) отсутствовали Взаимодействия с другими ЛС не установлены

71 Выводы: Благоприятное соотношение «польза-риск» и незначительная частота нежелательных позволяют сделать вывод о том, что Антистакс ® является эффекттивным и хорошо переносимым препаратом для лечения и предупреждения симптомов, обусловленных ХВН при варикозном расширении вен, в том числе таких проявлений, как: отеки нижних конечностей, ощущения тяжести или усталости в ногах, парестезии и боли.

72 Преимущества препарата Антистакс ® Уникальный препарат на основе красных листьев винограда Безопасный полностью натуральный препарата – минимум противопоказаний и побочных эффекттов Препарат выбора у пациентов с сопутствующей СС патологией. Удобный однократный прием – 2 капсулы утром до еды, запивая водой. Но доза может быть повышена до 4 капс./сут. Исследование «токсической» дозы 1800 мг/сут не показало побочного действия препарата. Гарантированно высокое качество из Швейцарии С доказанной эффекттивностью устраняет основные симптомы ХВН и предупреждает их развитие: – Снимает боль и отечность в ногах – Устраняет ощущение тяжести и усталость ног

73 Совмещенные хроматограммы ВЭЖХ: ___красный виноград сорта Dornfelder и ___ Капсула Антистакс ® (2 х 180 мг) мВ 55,00 60,00 65,00 70,00 75,00 80,00 85,00 90,00 95,00 100,00 105,00 Время, мин. 2,004,006,008,0010,0012,0014,0016,0018,0020,0022,00 изокверцитин кверцетин-3-O-ß-D-глюкуронид Кемпферол-3-глюкозид

74 ? ~