Интерферонотерапия в онкологии Интерферон был открыт в 1957 г A. Isaaks и Y. Lindenmaan.

классификация Интерферон 1 типа : ИФН-а (лейкоцитарный) ИФН-в (фибробластный) ИФН-w ИФН-r Интерферон 2 типа : ИФН-гамма (иммунный)

Характеристики -ИФН Химическое строение Протеин**Гликопротеин Молекулярный вес 17,5-23 кд 23 кд кд Количество аминокислот Число генов>2411 Локализация генов Хромосома 9 Хромосома 12 Кислотоустойчивос ть Есть Отсутствует Основные клетки- продуценты В-лимфоциты Эпителиоциты, моноциты Т-лимфоциты Индукторы Вирусы, В- митогены Вирусы, нуклеиновые кислоты Антигены, Т- митогены Активация Быстрая Медленная Диффузия из места инокуляции Выражена Слабо выражена Сравнительные характеристики разных видов интерферонов

Биологические свойства интерферона Антивирусное Антивирусное Антипролиферативное Антипролиферативное Иммуномодулирующее Иммуномодулирующее Регулирование процессов клеточной дифференцировки Регулирование процессов клеточной дифференцировки Стимуляция процессов апоптоза Стимуляция процессов апоптоза Уменьшение образование фиброза Уменьшение образование фиброза Усиление действия цитостатических препаратов Усиление действия цитостатических препаратов

Антипролиферативное свойство ИФН Замедление деления клеток Блокада дифференцировки клеток «нормализация» фенотипа опухолевой клетки Ингибиция онкогенов Ингибиция ангиогенеза Прямая индукция апоптоза в опухолевых клетках Активация ФНО

Иммуномодулирующие свойства ИФН Эффект ИФНА-ИФНВ-ИФНГамма- ИФН Активация макрофагов+ Созревание CD4+лимфоцитов+ Пролиферация CD4+лимфоцитов--+ Созревание CD8+лимфоцитов+ Цитотоксичность CD8+лимфоцитов+++ Активация В-лимфоцитов+- Пролиферация В-лимфоцитов- Цитолитическая активность NK-клеток+++ Экспрессия МНС 1 класса+++ Экспрессия МНС 2 класса+

Взаимодействие противоопухолевых препаратов с альфа-интерфероном Комбинация Эффект -ИФН + цис-платин Синергизм -ИФН + циклофосфамид Синергизм -ИФН + доксорубицин Синергизм -ИФН + 5-ФУ Синергизм -ИФН + мелфалан Синергизм -ИФН + метотрексат Синергизм -ИФН + винбластин/винкристин Синергизм

Принципы применения препаратов интерферона Адекватная оценка показаний и противопоказаний к назначению ИФН с учетом иммунного и интерферонового статуса больного Выбор оптимального режима дозирования (часто подбирается индивидуально с учетом переносимости) Правильный выбор препарата (учитывая тип ИФН и способ его получения) Правильный выбор лекарственной формы и способа введения препарата Прогнозирование и контроль возникновения побочных эффектов с учетом дозировки, основной патологии, особенностей препарата. Снижение выраженности побочных эффектов за счет изменения режима дозирования, применения НПВС и т.д. Адекватный контроль эффективности лечения (критерии и сроки значительно отличаются при различных заболеваниях и для различных препаратов) Обязательный иммунологический мониторинг при проведении интерферонотерапии

A. По типу интерферона I. a-интерфероны II. b-интерфероны III. g-интерфероны IV. Комбинированные препараты (комбинации разных типов ИФН) V. Комплексные препараты (ИФН + другие медиаторы) B. По способу получения I. Природные интерфероны 1. Лейкоцитарные нативные концентрированные 2. Лимфобластные 3. Диплоидные II. Рекомбинантные интерфероны Классификация препаратов интерферона

Природные α-ИФН Человеческий лейкоцитарный интерферон(интраназальное, ингаляционной, в/м, мазь, свечи) Вэллферон-αn1-ИФН(рак почки, диссеминированные формы рака, меланома) в/в, в/м Эгиферон(в/м, мазь)

Рекомбинантные α-ИФН Берофор-α2 с-ИФН (рак почки, мочевого пузыря, меланома,гематология) в/м, п/к, глазные капли Интрон-А-α2 б-ИФН(рак почки, мочевого пузыря) в/в, в/м, п/к Риальдирон-α2 б-ИФН(рак почки) в/м, глазные капли Виферон-α2 а-ИФН(свечи) Роферон-А-α2 а-ИФН(рак почки, мочевого пузыря, меланома) в/м, п/к Реаферон-α2 а-ИФН(рак мочевого пузыря, гематология) в/м, глазные капли Лаферон Инрек

β-интерфероны Природные: Ребиф(рак шейки матки, эндометрия, молочных желез) в/в, в/м Фрон(рак шейки матки, эндометрия, молочных желез, опухолевый плеврит) в/в, в/м, мазь, глазные капли Ферон(рак почки, мочевого пузыря, молочных желез, меланома, остеосаркома, опухоли мозга) в/в Рекомбинантные: Бетаферон-β1 б-ИФН (рассеянный склероз) в/в, в/м Авонекс-β1 а-ИФН

γ-интерфероны Имукин (применяется для снижения частоты и тяжести инфекционных заболеваний у больных с хроническим гранулематозом, саркомой Капоши) флаконы Гаммаферон (п/к) Мега-Д-γ-ИФН (флаконы)

Закономерности противоопухолевого действия интерферона Противоопухолевый эффект интерферона дозозависим Эффект зависит от режима терапии интерферона Эффект зависит от типа интерферона Для достижения выраженного эффекта необходимо длительное лечение Более высокая чувствительность отмечается у вирусиндуцированных опухолей Часто метастазы более чувствительны к интерферону, чем первичная опухоль

1966 впервые ИФН применен при онкологическом заболевании (E.Falcoff при о. лейкозе) 1972 ИФН применен при остеогенной саркоме (H.Strander) В настоящее время установлено, что наибольшей эффективностью ИФН обладает при метастатическом раке почки, меланоме и о. лейкозе у детей ИФН при колоректальном раке : Метастатическом КРР Адъюванктном режиме В качестве профилактики послеоперационных гнойных осложнений

Метастатический КРР : S.Walder применяли 5-ФУ и а-ИФН(ответ у 14 из 17 пациентов, медиана выживаемости- 16 месяцев) Kemeny,Weh достигли %эффективности с медианой выживаемости месяцев В то же время в рандомизированных исследованиях ECOG показано, что достоверных различий комбинации 5- ФУ с а- ИФН и монотерапии 5-ФУ нет Сочетание 5-ФУ, а-ИФН и лейковорина привело к 23-25% эффективности без улучшения медианы выживаемости Адъюванктный режим: Wolmark не выявил достоверных различий между терапией 5-ФУ,а-ИФН и лейковорином и общепризнанной комбинации 5-ФУ, лейковорин

Профилактика послеоперационных осложнений Препараты интерферона (Виферон-2). Назначали в виде суппозиториев в течении 5 дней(по одной свече 2 раза в сутки) начиная за два дня до операции. Интерфероногенные препараты (Неовир). Назначали по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно курсом 5 инъекций через 48 ч. Отмечено повышение CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+ лимфоцитов, уменьшение гнойно-септических осложнений с 27,7% до 7,2%.

Послеоперационные осложнения у больных колоректальным раком Группы больных Подгруппы больных Нагноение п/о раны Гнойный перитонит итого 1-я группаА (n=22)12416 Б (n=8)000 2-я группаА (n=26)404 Б (n=10)000 всего

Побочные эффекты у онкологических больных, леченных интроном-А(N=867) Побочные эффекты Проявления любой выраженности Тяжелые и крайне тяжелые проявления "Flu-like" симптомы 9843 Тошнота 466 Рвота 293 Расстройства со стороны центральной и периферической нервной системы 348 Другие нарушения со стороны ЖКТ272 Сердечно-сосудистые расстройства 143 Прявления со стороны кожи и ее дериватов 121 Инфекции 71 Расстройства со стороны вегетативной нервной системы 71 Расстройства со стороны дыхательной системы 72 Аллопеция 41 Потеря веса и кахексия 41 Побочные эффекты в месте введения 41 Нарушения со стороны свертывающие-противосвертывающией системы 31 Стоматит 31 Нарушения со стороны мочевыделительного тракта 21 Метаболические, эндокринные и трофические расстройства 21 Синкопальные состояния 11 Общие расстройства 1 Дегидратация 1 Необычные расстройства чувствительности 1