ВЫБОР ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ТАКТИКИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК КРАСНОВА Т.Н.

ИНТЕГРАЛЬНОЕ МЕСТО НЕФРОЛОГИИ В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ АМИЛОИДОЗ СОСУДИСТЫЕ НЕФРОПАТИИ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ВРОЖДЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ РЕВМАТОЛОГИЯ системная красная волчанка ревматоидный артрит системные васкулиты антифосфолипидный синдром ТОКСИЧЕСКИЕ И ЛУЧЕВЫЕ ПОРАЖЕНИЯ лекарственная болезнь алкогольная болезнь наркомании токсикомании лучевая болезнь БАКТЕРИАЛЬНЫЕ И ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ инфекция вирусами гепатита ВИЧ - инфекция подострый инфекционный эндокардит сепсис МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ сахарный диабет, подагра, ожирение атеросклероз (ишемическая болезнь почек) ОНКОЛОГИЯ И ГЕМАТОЛОГИЯ солидные опухоли лимфогранулематоз и другие лимфомы моноклональные гаммапатии

ЛЮБОЙ БОЛЬНОЙ МОЖЕТ СТАТЬ «НЕФРОЛОГИЧЕСКИМ» прогрессирование многих заболеваний подразумевает вовлечение почек лечение различных болезней может осложняться поражением почек хронические болезни способствуют проявлению (обострению) хронических нефропатий, протекавших субклинический

Введение наднозологического понятия (ХБП) позволило сконцентрировать внимание медицинской общественности над проблемой сохранности функции почек не только при первичной почечной патологии, но и при других заболеваниях, при которых почки традиционно считались органом-мишенью

ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК Признаки повреждение почек продолжительностью > 3 мес, проявляющиеся структурными или функциональными нарушениями со снижением или без снижения СКФ Снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 в течение трех и более месяцев, вне зависимости от наличия или отсутствия других признаков повреждения почек

Петля клубочка Мезангиальный матрикс ЭА Мезангиальные клетки Renal Sympathetic Nerves Bowmans капсулаe Дистальный каналец Проксимальный каналец Adventitial Mast Cell/Macrophage НЕФРОН Vascular Smooth Muscle Cells ЮГА Macula Densa А. подоцит

ПАТОГЕНЕЗ НЕФРОПАТИЙ Ang II Повышение Клубочкового давления Ang II Протеинурия Эфферен- тная артериола =angiotensin AT 1 receptor ИК Эндотелиальная дисфункция

Повреждени сосудов и /или канальцев Гломерулярные клетки канальцевый эпителий лимфоциты макрофаги фибробласты TGF- ET-1 CTGF Ang II PAI-1 PDGF bFGF TNF- IL-1 фиброз ПОВРЕЖДЕНИЕ ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ РАЗВИТИЕ ФИБРОЗА

Механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита Иммунные механизмы Неиммунные механизмы Артериальная гипертензия Внутриклубочковая гипертензия Протеинурия Метаболические нарушения гиперлипидемия ожирение нарушения обмена пуринов сахарный диабет Отложение иммунных комплексов в почках Инфильтрация интерстиция макрофагами и Т-лимфоцитами Увеличение концентрации цитокинов (ИЛ-1, ФНО- ) и факторов роста (ТФР- 2, ТрФР)

Системная АГ Гиперплазия и гиалиноз интимы сосудов почек Уменьшение просвета сосудов Гломерулосклероз Повышение внутриклубочкового давления Гиперфильтрация Ишемия клубочков Протеинурия

Гломерулосклероз Гломерулосклероз Механизмы повреждающего действия внутри клубочковой гипертензии Протеинурия Поражение сосудистой стенки клубочка Внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация Увеличение прохождения макромолекул через мезангий Пролиферация мезангиальных клеток Накопление матрикса

РАЗВИТИЕ ОЛИГОНЕФРОНИИ Нормальнаямасса Избыток массы тела Стабильно повышенная масса тела Нарастающее ожирение Наследственность CКФ N CКФ N или + резерв Стойкое СКФ Снижение резерва CКФ Истощение резерва Склероз Относительная олигонефрония Гломерулосклероз + ТИ- фиброз Истинная олигонефрония Компенсаторна я гипертрофия АТ II ФНО ПАИ-1 лептин инсулин АТ II ФНО ПА И-1 лептин инсулин АГ Образ жизни АТII ТФР ЭТ1 АТII ТФР ЭТ1 нефроны

Классификация ХЗП по KDOQI* * Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2002 ** микроальбуминурия, протеинурия, гематурия, структурные аномалии почек Стадия Характеристика I Нормальная или повышенная СКФ (>90 мл/мин/1,73 м 2 ); данные о патологии почек** II Слабое поражение почек: СКФ мл/мин/1,73 м 2 и другие данные о патологии почек** III Умеренное поражение почек: СКФ мл/мин/1,73 м 2 IV Выраженное поражение почек: СКФ мл/мин/1,73 м 2 V Терминальная ХПН: СКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2

Методы оценки СКФ Экзогенные маркеры Эндогенные маркеры Инулин – золотой стандарт Радиофармпрепараты Цистатин С Креатинин – сыворотки – клиренс

Факторы, влияющие на уровень креатинина крови Возраст ПолРаса Конституция Хронические заболевания Диета Фильтрация Секреция Внепочечная элиминация Лекарственные препараты На поступление креатинина в кровь На выведение креатинина из крови

Микроальбуминурия Хронический воспалительный стресс Хронический окислительный стресс Мелкие ЛНП ЛП(а) ЛП(а)Гипергомоцистеинемия Гиперурикемия Биохимические сдвиги, ассоциированные со снижением СКФ

Независимые предикторы клиренса креатинина ФакторFP Пол 482.0<0.001 Возраст 355.3<0.001 ИМТ228.7<0.001 Ln глюкоза 51.2<0.001 Ln триглицериды 20.7<0.001 Гиполипидемическия терапия 14.1<0.001 САД Антигипертензивная терапия ДАД Ln альбуминурия 188.2<0.001 Ln СРБ Kidney Int. 2005; 67:

Материалы и методы Методы расчета СКФ Проба Реберга-Тареева: где U – концентрация креатинина в суточной моче, S – концентрация креатинина сыворотки крови, V – объем суточной мочи (мл). мл/мин

Материалы и методы где возраст – в годах, S креатинин – концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл). СКФ – в мл/мин/1,73 м 2 Методы расчета СКФ Сокращенная формула MDRD*: * Levey AS et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med 1999;130:

Материалы и методы где возраст – в годах, вес – в кг, S креатинин – концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл). СКФ – в мл/мин Методы расчета СКФ Формула Кокрофта-Голта*: * Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31–41.

Материалы и методы Формула Дюбуа – Дюбуа* для расчета площади поверхности тела (ППТ): 0, x вес 0,425 x рост 0,725 где вес - в кг, рост - в см м 2 м 2 Методы расчета СКФ * DuBois D, DuBois E. A formula to estimate the approximative surface area if height and weight be known. Arch Intern Med 1916; 17: 863–871. мл/мин/1,73 м 2

Результаты

Результаты Сравнение результатов расчета СКФ по формулам MDRD и Кокрофта-Голта (по методу Блэнда – Алтмана) М = –25

Результаты Сравнение результатов расчета СКФ по формуле MDRD и в пробе Реберга-Тареева М = –46

Результаты Сравнение результатов расчета СКФ по формуле Кокрофта-Голта и в пробе Реберга-Тареева М = -22

ТАКТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ХБП Стадия ХарактеристикаСКФ (мл/мин/1.73 м 2 ) Мероприятия IПоражение почек с N или повышенной СКФ 90 Диагностика и лечение основного заболевания для замедления темпов прогрессирования и снижения риска развития сердечно- сосудистых осложнений IIПоражение почек с умеренным снижением СКФ 60-89Те же мероприятия. Оценка скорости прогрессирования IIIСредняя степень снижения СКФ 30-59Те же мероприятия. Выявление и лечение осложнений. Малобелковая диета. IVВыраженная степень снижения СКФ 15-29Те же мероприятия. Подготовка к почечной заместительной терапии VПочечная недостаточность < 15Почечная заместительная терапия Am. J. Kidn. Dis. 2002: 39. Suppl. 1. S 17-S 31

ТАКТИКА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ ХБП: диагностика Уточнение этиологии поражения почек Визуализирующие методы исследования (УЗИ, МСКТ, МРТ) Биопсия почки с иммуноморфологическим, электронномикроскопическим исследованиями ткани Определение биологически активных веществ и антител в крови и моче (диагноз, мониторирование течения и лечения)

«УНИВЕРСАЛЬНЫЕ» ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК ИНФЕКЦИИ (в т.ч. вирусные) ЛЕКАРСТВА ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОПУХОЛИ

ХБП: ЭТИОЛОГИЯ НОВЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (вирусы, лекарства, экологические) НОВЫЕ ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ (вирусы, лекарства, экологические) НОВЫЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ НОВЫЕ НОЗОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ (ВИЧ-ассоциированная нефропатия, патология почечного трансплантата) (ВИЧ-ассоциированная нефропатия, патология почечного трансплантата) УВЕЛИЧЕНИЕ ЧИСЛА «ВТОРИЧНЫХ», В ТОМ ЧИСЛЕ ОБМЕННЫХ НЕФРОПАТИЙ (диабетическая, уратная, при ожирении) УВЕЛИЧЕНИЕ ЧИСЛА «ВТОРИЧНЫХ», В ТОМ ЧИСЛЕ ОБМЕННЫХ НЕФРОПАТИЙ (диабетическая, уратная, при ожирении) ЧАСТОТА СОЧЕТАНИЯ НЕСКОЛЬКИХ ХРОНИЧЕСКИХ НЕФРОПАТИЙ (мультиморбидность) ЧАСТОТА СОЧЕТАНИЯ НЕСКОЛЬКИХ ХРОНИЧЕСКИХ НЕФРОПАТИЙ (мультиморбидность)

ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК Активация медиаторов тканевого повреждения (комплемент, хемотаксические факторы), следствием чего является миграция лейкоцитов) Активация медиаторов тканевого повреждения (комплемент, хемотаксические факторы), следствием чего является миграция лейкоцитов) Активация факторов коагуляции, в результате чего образуются депозиты фибрина, в т.ч. участвующие в формировании полулуний; Активация факторов коагуляции, в результате чего образуются депозиты фибрина, в т.ч. участвующие в формировании полулуний; Активное образование и выброс факторов роста и цитокинов, что вызывает: Активное образование и выброс факторов роста и цитокинов, что вызывает: выраженную клеточную пролиферацию; выраженную клеточную пролиферацию; выделение активных радикалов и ферментов; выделение активных радикалов и ферментов; накопление и расщепление мезангиального матрикса, нарушение функции почек и фиброзно-склеротические изменения накопление и расщепление мезангиального матрикса, нарушение функции почек и фиброзно-склеротические изменения

ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК Иммуновоспалительное повреждение клубочков Тубуло-интерстициальный фиброз Молекулярные медиаторы тканевого повреждения (провоспалительные, профиброгенные) Факторы коагуляции Клеточная пролиферация Выделение активных радикалов кислорода Усиление накопления ЭЦМ Гломерулосклероз Вовлечение почечного интерстиция

Снижение почечной функции более тесно коррелирует со степенью атрофии канальцев и расширением интерстициального пространства, чем со степенью повреждения клубочков. Risdou R.A. et al, 1968 Risdou R.A. et al, 1968 Schainuck L.J. et al, 1970 Schainuck L.J. et al, 1970 Bohle A. et al, 1989 Bohle A. et al, 1989 Существует прямая корреляция между снижением скорости клубочковой фильтрации и числом атубулярных клубочков и клубочков, связанных с остатками канальцев. Marcussen N., 1990 Marcussen N., 1990

Нефротоксическое действие протеинурии подразумевает индукцию тубулоинтерстициального воспаления и фиброза Нефротоксическое действие протеинурии подразумевает индукцию тубулоинтерстициального воспаления и фиброза компонентами белкового ультрафильтрата Bertani T. et al., 1986 Remuzzi G., Bertani T вторичное повреждение канальцев способствует потере почечной функции еще при достаточной перфузии клубочков При протеинурических нефропатиях вторичное повреждение канальцев способствует потере почечной функции еще при достаточной перфузии клубочков, когда часть их поверхности сохраняет фильтрационную способность. Remuzzi G., 1999 Becker G.J., 2000

Возможные механизмы канальцевого повреждения, связанные с протеинурией 1. Обструкция просвета канальцев цилиндрами. Bertani T. с соавт Облитерация тубулогломерулярного соединения (устья) вследствие адгезии сосудистого пучка к боуменовой капсуле. Kriz W. et al., Влияние профильтровавшихся белков и связанных с ними макромолекул на тубулярный эпителий с развитием тубулоинтерстициального воспаления и ишемии. Remuzzi G.et al, 1997, Meyer T.W., 2003

КОМПОНЕНТЫ БЕЛКОВОГО УЛЬТРАФИЛЬТРАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ ТОКСИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИЙ АЛЬБУМИН (в т.ч. в составе липид- содержащих комплексов) АЛЬБУМИН (в т.ч. в составе липид- содержащих комплексов) IgM IgM КОМПОНЕНТЫ КОМПЛЕМЕНТА (в т.ч. С3 и МАК – С5b-9) КОМПОНЕНТЫ КОМПЛЕМЕНТА (в т.ч. С3 и МАК – С5b-9) Свободные кислородные радикалы (ROS) Свободные кислородные радикалы (ROS) ТРАНСФЕРРИН в ассоциации с железом (holotransferrin) ТРАНСФЕРРИН в ассоциации с железом (holotransferrin)

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГН ВИДЫ ТЕРАПИИ ЗАДАЧИ Этиотропная Элиминация этиологического фактора Патогенетическая терапия Достижение ремиссии или уменьшение активности процесса НЕФРОПРОТЕКЦИЯ Отдаление ХПН

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГН ЭТИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ Антибиотики при о. постинфекционном нефрите, исключение токсических факторов (алкоголь, лекарства, наркотики), коррекция метаболических р-в ПАТОГЕНЕТИЧЕ- СКАЯ ТЕРАПИЯ Иммуноактивная терапия, антикоагулянты, блокаторы ангиотензина 2 НЕФРОПРОТЕКЦИЯ Антихемокиновая терапия, блокаторы РАС, коррекция АГ, анемии и других метаболических расстройств

Задачи нефропротекции : оборвать патологический путь самоподдерживающихся процессов фиброзирования снизить уровень протеинурии при помощи локальной блокады системы ангиотензина, антихемокиновая терапия Контроль гемодинамических нарушений (локальных и системных) (локальных и системных) Контроль обменных нарушений (ожирение, гиперурикемия и гиперурикозурия, гиперлипидемия и др.)

НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ ИНГИБИТОР АПФ БЛОКАТОР РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II НЕДИГИДРОПИРИДИНОВЫЙ АНТАГОНИСТ КАЛЬЦИЯ СТАТИН + / ПРОТЕИНУРИЧЕСКИЕ НЕФРОПАТИИ СОСУДИСТЫЕ И ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ НЕФРОПАТИИ ОТКАЗ ОТ КУРЕНИЯ ОТКАЗ ОТ КУРЕНИЯ БЕССОЛЕВАЯ ДИЕТА БЕССОЛЕВАЯ ДИЕТА БОРЬБА С ОЖИРЕНИЕМ БОРЬБА С ОЖИРЕНИЕМ УСТРАНЕНИЕ ГИПЕРУРИКЕМИИ УСТРАНЕНИЕ ГИПЕРУРИКЕМИИ КОМПЕНСАЦИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА КОМПЕНСАЦИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА УСТРАНЕНИЕ НЕОБОСНОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ УСТРАНЕНИЕ НЕОБОСНОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

ФАКТОРЫ,КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО УЧИТЫВАТЬ ПРИ ВЫБОРЕ ТЕРАПИИ: «ОКРУЖЕНИЕ» НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК ОЖИРЕНИЕ Предрасполагает к другим метаболическим нарушениям Предрасполагает к другим метаболическим нарушениям Затрудняет подбор дозы лекарств Затрудняет подбор дозы лекарств Независимый фактор прогрессирования нефропатий Независимый фактор прогрессирования нефропатий ГИПЕРУРИКЕМИЯ Ограничивает применение некоторых лекарств (диуретики, цитостатики) Ограничивает применение некоторых лекарств (диуретики, цитостатики) Независимый фактор прогрессирования нефропатий Независимый фактор прогрессирования нефропатий ЛЕКАРСТВА Сами по себе вызывают поражение почек (НПВП, циклоспорин) Сами по себе вызывают поражение почек (НПВП, циклоспорин) Усугубляют метаболические нарушения (кортикостероиды) Усугубляют метаболические нарушения (кортикостероиды) Вступают в нежелательные взаимодействия (НПВП + ингибиторы АПФ) Вступают в нежелательные взаимодействия (НПВП + ингибиторы АПФ)

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии Возраст больного Индекс массы тела Наличие и выраженность артериальной гипертензии Поражение канальцев Метаболические нарушения: Нарушение толерантности к углеводам Нарушение толерантности к углеводам Дислипидемия Дислипидемия Анемия Анемия Нарушение транспорта электролитов, органических соединений (фосфора, кальция, магния, хлора, калия, уратов, аминокислот )

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии Морфологическая форма нефрита Клинические особенности: нефротический и нефритический синдром

Диффузный пролиферативный ГН (интра и экстракапиллярный) Минимальные изменения (МИ) Фокально-сегментарный гломерулярный склероз/гиалиноз (ФСГС) Мембранозный ГН (мембранозная нефропатия) Мезангипролиферативный ГН Мезангиокапиллярный (мембранопролиферативный) ГН Фибропластический ГН МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОВ

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии Нефритический синдром: гематурия гематурия АГ АГ снижение клубочковой фильтрации снижение клубочковой фильтрации

ОСТРОНЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Олигурия с нарушением азотвыделительной функции почек Артериальная гипертензия Гематурия Осложнения гиперволемии

ОСТРОНЕФРИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Осложнения гиперволемии: Осложнения гиперволемии: Отеки степени анасарки Отеки степени анасарки Гипертензия по малому кругу Гипертензия по малому кругу кровообращения с отеком легких кровообращения с отеком легких Отек мозга (эклампсия) Отек мозга (эклампсия)

Нефротический синдром ПУ > 3,5 г/с альбумин < 3 г% (гипопротеинемия) онкотического Р плазмы крови отеки Повреждение почки и развитие склероза белковая дистрофия тканей анемия вторичный иммунодефицит остеодистрофии гиперлипидемия и ранний атеросклероз гиповолемия ШОК

Клинические проявления нефротического криза Прогрессирующая слабость, тошнота, рвота мигрирующие рожеподобные эритемы различной локализации (шея, плечо, бедро, брюшная стенка) болевой абдоминальный синдром, вызванный асептическим перитонитом непрерывно рецидивирующая реинфузия плеврального транссудата с возможным коллапсом легких гипотония, гиповолемический коллапс, шок

" Больной неоднократно подвергается отекам... количество мочи остается малым, удельный вес довольно высоким, белка всегда много и много ; больной тянет 4 или 5 лет, беспрестанно прихварывает и, наконец, умирает или от общей водянки, или от различных осложнений в форме, например, плеврита, пневмонии, воспаления брюшины и т. д., и вы находите при вскрытии почки значительно увеличенными, бледными, представляющими характерную картину так называемой большой белой почки." С. П. Боткин

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЛОМЕРУЛЯРНЫХ БОЛЕЗНЕЙ нефротический и нефритический синдром Болезнь нефротический нефритический с минимальными NS++++- мембранозный GN+++++ Амилоидоз FSGS диабетическая GP++(+)- Альпорта синдром++-/+ IgA-ГН++++ Шенлейна-Геноха ++++ Волчаночный нефрит+(+)++ MPGN+++++ Пролиферативный ++++ С полулуниями GN+++++

Признаки активности нефрита Нефротический синдром Нефротический синдром Остронефритический синдром Остронефритический синдром Нарастание протеинурии Нарастание протеинурии Усиление гематурии Усиление гематурии Резкое повышения АД Резкое повышения АД Быстрое снижение почечных функций Быстрое снижение почечных функций Внутрисосудистая коагуляция Внутрисосудистая коагуляция Увеличение СОЭ Увеличение СОЭ Гипер- α2 - глобулинемия Гипер- α2 - глобулинемия

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Кортикостероиды Цитостатики: алкилирующие агенты - циклофосфамид антиметаболиты - азатиоприн, метотрексат Селективные агенты Ингибиторы транскрипции: Ингибиторы транскрипции: циклоспорин А (сандиммун-неорал) такролимус (програф) Ингибиторы синтеза нуклеотидов: микофенолат мофетиловой кислоты (селлсепт, майфортик)

МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССИИ HLA Т-клеточный рецептор Активация продукции ИЛ-2 под действием кальцинейрина ИЛ-2 ИЛ-2 -рецептор ИЛ-2 зависимый пролиферативный эффект Синтез ДНК/РНКДеление клетки Циклоспорин такролимус Базаликсимаб даклизумаб Сиролимус эверолимус ММФ/МФК азатиоприн

Молекулярные механизмы действия иммунодепрессивных препаратов Ядерный фактор Кортикостероиды Азатиоприн – – ИЛ-2 рецептор Т-клеточный рецептор Кальцинейрин Кальцинейрин – – Сиролимус – – – – – – Са ++ FK506 CyA Ядерный фактор Ген ИЛ-2 – – + + Клеточный цикл ИЛ-2 G1 M M G2 S S Антигенный сигнал Микофенолата мофетил

Точки приложения действия основных иммунодепрессантов Пре- В клетки Пре- Tн/I Пре- Ts/C NK/K В Tн/I Ts/C NK/K Циклофосфан Циклоспорин FK 506 Преднизолон Азатиоприн Мо Мо Стволовая клетка IL-2 INF Ig Подавление продукции клеток иммунной системы Подавление функции зрелых клеток иммунной системы

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КС 1. Нефротический синдром или нарастание протеинурии до нефротических значений 2. Остронефритический синдром, быстропрогрессирующее течение заболевания

Стероидорезистентность -отсутствие эффекта от терапии ГК в высоких дозах ( 1 г/кг веса у взрослых) в течение 3-6 месяцев - отсутствие эффекта от терапии ГК в высоких дозах 1 г/кг в течение 2 месяцев + пульс-терапия МП 1 г х 3 дня -отсутствие эффекта от терапии ГК в высоких дозах ( 1 г/кг веса у взрослых) в течение 3-6 месяцев - отсутствие эффекта от терапии ГК в высоких дозах 1 г/кг в течение 2 месяцев + пульс-терапия МП 1 г х 3 дня

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ЦИТОСТАТИКОВ ОБЩЕГО ДЕЙСТВИЯ: алкилирующих агентов и антиметаболитов Быстропрогрессирующее течение заболевания Преодоление стероидорезистентности Неблагоприятный морфологический вариант (ФСГС, мембранозный нефрит 3-4 ст. мезангиокапиллярный ГН) Предотвращение рецидивов нефротического синдрома

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ САНДИММУНА- НЕОРАЛА (ЦИКЛОСПОРИНА А) НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ впервые развившийся у больных с сопутствующим ожирением сахарный диабетом Остеопорозом Отставание в росте молодых беременных (исключение СКВ) Рецидивирующими бактериальными инфекциями Вирусным гепатитом С

ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ САНДИММУНА- НЕОРАЛА (ЦИКЛОСПОРИНА А) НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ рецидивы нефротического синдрома рецидивы нефротического синдрома

ЦИКЛОФОСФАМИД (ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ) В/в капельно каждые 3-4 нед. (15-20 мг\кг или мг) Доза ЦФА зависит от скорости клубочковой фильтрации (при креатинине 4 мг\дл и СКФ 50 мл\мин дозу снижают в 2 раза) Контроль общего анализа крови и мочи, уровня креатинина и мочевой кислоты через 10 дней При развитии инфекционных осложнений и цитопении (менее 3 тыс. лейкоцитов в мл) – прекратить прием препарата и отложить проведение пульс-терапии

5 летняя выживаемость больных с НС, леченных ЦФА пульсами и ЦФА внутрь % ЦФА пульсы-76% ЦФА внутрь -72% годы И.Е.Тареева, Е.М.Шилов, Т.Н.Краснова, Л.В.Иванова,

Циклоспорин А

Клиническая характеристика группы больных Всего больных – 63 (м - 42/70%, ж - 21/30%) Ср. возраст - 29,8±13,2 лет (20-62) Ср. доза ЦсА - 222,6±58,7 мг/сут ( ) Длительность терапии - 6 мес -9 лет

Критерии оценки эффективности Полная ремиссия: ПУ 3,5 г/дл без нарастания Cr Частичная ремиссия: ПУ 1-3 г/сут, альбумин < 3,5 г/дл без нарастания Cr Отрицательный результат: сохраняющийся НС, нарастание уровня Cr

Распределение больных по морфологическому варианту ХГН 1 2

Результаты лечения сандиммуном-неоралом (n=63) Полная ремиссия 45%45% 40% Без эффекта 15% Частичная ремиссия (мочевой синдром)

Эффект лечения сандиммуном - неоралом на момент последнего обследования

Рецидивы 1-2 рецидива – 4 б-х Более 3-х рецидивов – 7 б-х Развитие зависимости – 12 б-х

Некоторые особенности рецидивирования НС при лечении сандиммуном - неоралом У больных МКГН НС рецидивирует редко У больных ФСГС и МПГН частота рецидивов 40% рецидивов 40% Большинство больных без рецидивов ранее были стероидорезистентными

Зависимость эффекта на момент окончания наблюдения от эффекта терапии через 3 месяца

Связь эффекта терапии и клинических особенностей болезни Показатели Эффект через 3 месяца На момент последнего наблюдения Максимально устойчивая ПУ рецидив. НС (0) персистир. (+) Сыв. альбуминрецидив. НС (0) персистир. (0) Длительность НС рецидив. НС (0) персист. (-) рецидив. НС (0) персистир. (-) АГРецидив. НС (+) Персист. (0) рецидив. НС (0) персистир. (-) Сыв. креатининрецидив. НС (0) персистир. (-)

Почечная выживаемость (Scr > 2 мгЕ) у больных, леченных сандиммуном -неоралом в зависимости от возраста 1, < 40 л 2. > 40 л 1. < 40 л 2. > 40 л 0,8 0,4 0,2 0,6 0 0 р=0,0006

Скорость прогрессирования почечной недостаточности группа с начальным уровнем креатинина > 1,3 мг/дл вся группа больных

Побочные эффекты ЦсА ОТМЕНА Прогрессирование почечной недостаточности – 4 (2,5%) Острая токсичность с признаками ИП – 2 (2,5%) ТТП ( КАФС) – 2 (1.5%) Без отмены Тремор Головная боль Гиперплазия десен Гинекомастия Задержка натрия с развитием отеков Артериальная гипертензия Диспепсия с гастралгиями Гиперлипидемия ГиперурикемияГиперкоагуляция

МИКОФЕНОЛОВАЯ КИСЛОТА Основное показание: остронефритический счиндром Вторичные нефропатии (системная красная волчанка, гранулематоз ВЕГЕНЕРА) Выраженная артериальная гипертензия при брайтовом нефрите

Инозин монофосфат Микофеноловая кислота В других клетках может запускаться запасной путь Запуск клональной пролиферации в других клетках Гуанозин монофосфат Деоксигуанозин-бифосфат Гуанозин Деоксигуанозин- трифосфат ДНК РНК Клональная пролиферация Т и В лимфоцитов Инозин монофосфат дегидрогеназа

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии включения Критерии включения Первичный гломерулонефрит (ХГН) Вторичный гломерулонефрит - системная красная волчанка - системная красная волчанка - васкулиты - васкулиты Сывороточный креатинин менее 3 мг/дл

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии исключения Критерии исключения Быстропрогрессирующее течение нефрита Цитопении Хронические инфекции Хронические инфекции Неконтролируемая артериальная гипертензия Язвенная болезнь и др. заболевания желудочно – кишечного тракта Сахарный диабет

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии эффективности 1 исход 1 исход - полная ремиссия почечного процесса - полная ремиссия почечного процесса 2 исход - частичная ремиссия 2 исход - частичная ремиссия нормализация уровня сывороточных белков, нормализация уровня сывороточных белков, при субнефротической протеинурии и при субнефротической протеинурии и стабильном уровне сывороточного креатинина стабильном уровне сывороточного креатинина или увеличение альбумина сыворотки не менее, или увеличение альбумина сыворотки не менее, чем на 50%, при нормализации уровня сывороточного креатинина чем на 50%, при нормализации уровня сывороточного креатинина

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ Критерии эффективности 3 исход 3 исход - отсутствие динамики - отсутствие динамики 4 исход – ухудшение дальнейшее прогрессирование почечной болезни 4 исход – ухудшение дальнейшее прогрессирование почечной болезни ( нарастание сывороточного креатинина, снижение уровня сывороточного альбумина, рост протеинуриии артериальной гипертонии) ( нарастание сывороточного креатинина, снижение уровня сывороточного альбумина, рост протеинуриии артериальной гипертонии) 5 исход смерть от почечных непочечных причин смерть от почечных непочечных причин

ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ ММФ назначался в начальной дозе 2 г/с назначался в начальной дозе 2 г/с - монотерапия - монотерапия или или - в сочетании с преднизолоном в дозе - в сочетании с преднизолоном в дозе не превышающей 30 мг/ с не превышающей 30 мг/ с с последующим снижением с последующим снижением до дозы не более 10 мг/с до дозы не более 10 мг/с

Всего : 22 больных Системные васкулиты (n = 2) Первичный ГН (n = 12) СКВ (n = 8 (n = 8) Вторичный ГН (n = 12)

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12) ФСГС – 6 б-х МИ – 2 б-х б/биопсии – 2 б-х МезГН – 2 б-х Морфологические варианты

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12) Клиническая характеристика м-5 ж-7 м-5 ж-7 возраст лет возраст лет - Мочевой синдром – 5 б-х - Мочевой синдром – 5 б-х - Нефротический синдром – 7 б-х - Нефротический синдром – 7 б-х - Артериальная гипертония – 4 б-х - Артериальная гипертония – 4 б-х - Сывороточный креатинин >2 мг% - 3 б-х - Сывороточный креатинин >2 мг% - 3 б-х

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ (n=12) Предшествующая терапия Преднизолон – 4 б-х Преднизолон + цитостатики – 6 б-х Ингибиторы АПФ – 2 б-х

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8) ІV - й класс (МКГН) – 4 б-х ІІІ – 1 б-й б/биопсии – 2 б-х V класс (МГН) – 1 б-й Морфологические варианты

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8) Клиническая характеристика м-2 ж-6 м-2 ж-6 возраст лет возраст лет - Мочевой синдром – 4 б-х - Мочевой синдром – 4 б-х - Нефротический синдром – 4 б-х - Нефротический синдром – 4 б-х - Артериальная гипертония – 8 б-х - Артериальная гипертония – 8 б-х - Сывороточный креатинин >2 мг% - 2 б-х - Сывороточный креатинин >2 мг% - 2 б-х

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ (n=8) Предшествующая терапия Преднизолон – 2 б-х Преднизолон + цитостатики – 6 б-х

СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ (n=2) Гранулематоз Вегенера - м, 52 лет, - поражение носа - поражение носа - поражение почек ( мочевой синдром, - поражение почек ( мочевой синдром, АГ, сыв. креатинин – 1.7 мг/дл) АГ, сыв. креатинин – 1.7 мг/дл) Предшествующая терапия преднизолон+ цитостатики Криоглобулинемический васкулит - ж, 34 л Криоглобулинемический васкулит - ж, 34 л - поражение кожи - поражение кожи - суставной синдром - суставной синдром - почек (НС, АГ, сыв. креатинин – 1.5 мг/дл) - почек (НС, АГ, сыв. креатинин – 1.5 мг/дл) Предшествующая терапия преднизолон+ цитостатики

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ 15 б-х 7 б-х

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ Полная ремиссия улучшение Без динамики Ухудшениесмерть ХГН2541 СКВ2231 (Непочеч- ная причина) причина) СВ2 Положительный результат Отрицательный результат

Всего : 69 больных IV. Леченные Циклоспорином А (n = 18) V. Леченные ММФ (n = 10) II. Леченные ЦФА пульсы ЦФА пульсы (n = 18) I. Леченные ЦФА внуть (n = 13) III. Леченные Азатиоприном (n = 10 (n = 10)

Дозы иммунодепрессантов I. ЦФА внутрь – 1,5 мг/кг в сутки. – II. ЦФА пульсы – 20 мг/кг в мес.. III. Азатиоприн – 1-2 г/с IV. ЦсА (Сандиммун) – мг/с V. ММФ (Селлсепт) – 1-2 г/с Длительность терапии во всех группах – 6 месяцев

Эффективность иммунодепрессивной терапии, %

Скорость прогрессирования ПН Scr 1 – уровень Scr до лечения;, Scr 2 – уровень Scr к моменту окончания лечения.

РЕЦИДИВЫ через 3 года Циклофосмамид внутрь - 15% Циклофосфановая пульс-терапия – 23% Азатиоприн - 56% Сандиммун-неорал - 40% Микофеноловая К-ТА - 89%

Осложнения Группы I ЦФА внутрь n = 13 II ЦФА пульсы n = 18 III Азатиоприн n = 10 IV Циклоспорин А n = 18 V ММФ n = 10 Инфекционные Энтеропатии --35 Цитопении ЦНС ---- Гиперплазия десен, гингивит Спектр осложнений иммунодепрессивной терапии

Частота осложнений иммунодепрессивной терапии

3 –летняя выживаемость (Scr>2) % ЦФА пульсы-76% ЦФА внутрь -72% Аза – 54% ЦсА – 62% ММФ – 58% годы

ДРУГИЕ СЕЛЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕФРОЛОГИЧЕСКОГО БОЛЬНОГО Рекомбинатный эритропоэтин Рекомбинатный эритропоэтин Этанерсепт (TNFR2-Ig)– рекомбинантный растворимый рецептор ФНО-α Этанерсепт (TNFR2-Ig)– рекомбинантный растворимый рецептор ФНО-α Анакира – антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) Анакира – антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1) Биндарит – блокатор экспрессии мРНК MCP-1 Биндарит – блокатор экспрессии мРНК MCP-1 Ритуксимаб - моноклональные антитела к СD20 В-лимфоцитов Ритуксимаб - моноклональные антитела к СD20 В-лимфоцитов

Биопсия почки Ликвидация авирии на Чернобольской АЭС вакцинация гипотиреоз

Гемодиализ 12 ч/н Ион.кальций мг/дл 2,06 Тошнота, рвота I 10. X 18. X XI I VII XI I VII X Диагноз ХГН, ХПН терминальная стадия 2-ст.пневмония Переломы шеек Катаракта тазобедренных костей Лечение Cr, мг/дл 4,4 8,1 15,9 1,0 0,7-1,0 1, 8 1,2 У г.р. АД, мм. рт.ст. 160/ / /80 Боль в суставах объем завис. Hb, г/л ° С Фосфор мг/дл 2,7 эритростим, венофер, R-графия МП 20 мг 2,5 мг АЗ 25 мг МФК Сандимун 200 аД3 тева, кальцитриол, 4-х компонент. АБ-терапия препараты Са Антигипертензивная терапия ПТГ, пг/мл Мочеиспускание АТП АВФ Искуст.сустав справа Остеопороз Искуст.сустав слева Искуст.хрусталик Остеопороз

ВОЗМОЖНА ЛИ ПРОФИЛАКТИКА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК? ПЕРВИЧНАЯ Лечение эссенциальной АГ Вакцинация против HBV Предупреждение и лечение HCV-, ВИЧ-инфекции Лечение ожирения, инсулинорезистентности и нарушений обмена мочевой кислоты Устранение бесконтрольного приема лекарств Санация инфекционных очагов (?) Тонзиллэктомия (?) ВТОРИЧНАЯ Устранение МАУ и протеинурии Лечение АГ Коррекция обменных нарушений (ожирение, дислипопротеинемия, гиперурикемия) Оптимизация приема лекарств Ранняя коррекция анемии эритропоэтином (?) Борьба с гипергомоцистеинемией (?) Антиагреганты и антикоагулянты (?)

) ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО БОЛЬНОГО (по Р. Брайту ) Лечение: Теплые ванны Припарки льняного семени на живот и поясницу Кровопускание Пиявки Сурьма и ипекакуана (потогонные) Каломель, толокнянка, хвощ и др. Касторовое масло, солевые и растительные слабительные Проколы кожи (удаление жидкости) Профилактика: Сухой климат Теплое белье Периодически – постельный режим

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ НЕФРИТОМ (по Г.А. Захарьину) Пребывание в теплом помещении (при теплом отхожем месте) Покой (теплая постель) Теплые ванны Прием молока (кипяченого) Каломель Железо Возбуждающие капли Кофеин

ПРИНЦИПЫ ВЕДЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО БОЛЬНОГО (по Е.М. Тарееву) руководствоваться во всех диагностических, лечебных, профилактических, прогностических суждениях, заключениях, мероприятиях клиникой, наблюдением… сокращать до минимума … число больных «анонимных», «безродных», «идиопатических»… сокращать до строго рационального минимума число лекарств, а также небезразличных для больного диагностических, лечебных вмешательств, одновременно как можно больше расширяя рациональные режимные мероприятия понимать, какими мощными лекарственными средствами врачу дано право распоряжаться и стремиться глубоко и всесторонне изучить их

Б-ная П лет. VII VIII IX Слабость Тошнота Рвота Креатинин крови - 14,2 мг/дл УЗИ почек - НЕФРОСКЛЕРОЗ Неврологическое отделение Отделение хронического гемодиализа Диагноз: терминальная ХПН, уремия Интенсивная физическая нагрузка Ткацкая фабрика (ткачиха) головные боли анальгетики гемодиализ

Больной Л., 50 лет (врач) Артериальная гипертензия Протеинурия ИБС Острые артриты ,03% Инфаркт миокарда Мочевая кислота в крови (мг/дл) 9,4 8,2 6,8 4,6 в моче (мг/сут) Креатинин крови (мг/дл) 2,4 6,8 9,6 4,6 1,4 Гемодиализ Трансплантация почки алкоголь

Б-й Г-в, 21 года, студент XII Артрит большого пальца ноги Повышение АД Носовые кровотечения Тошнота, рвота Судороги ДИАГНОЗ Слабость ЛЕЧЕНИЕ «тесные ботинки» здравпункт УФО N5 Б-ца Фрунзенского р-на АД 175/100 мм Hg расширение сердца Нb 40% CОЭ 20 мм/ч Нb 37% СОЭ 72 мм/ч Ост. азот 264 мг% о о Протеинурия 9 % о 1,6 % о Травматический артрит (?) Хронический нефрит с исходом в сморщивание почек. Азотемическая уремия Глюкоза, хлористый кальций, хлорал-гидрат Еxitus Наблюдение Е.М. Тареева «Нефриты» М., 1958:

ПОДОЦИТ

Glomerular filter consists of capillary endothelium (large gaps), the basement membrane(negative charge) and podocytes(slit-like pores) afferent arteriole efferente arteriole Bowman`s Capsule Glomerulus Tubulus Poren podocytes slit-like pores inbetween food processes Filtrationprocess in Bowman`s Capsule Van de Graff K.M. et al. Concepts of Human Anatomy and Physiology. Brown Publishers Dubuque, IA 1995:728ff.

Cartoon of pathologic filtration in a rather severe sclerosed segment of a nephron W. Kriz: NDT 18 (2003) 39-44

АД, мм рт. ст Б-й К., 70 лет преподаватель 160/90 170/90 180/80 170/70 170/80 150/80 130/80 Клиника им. Е.М. Тареева 1996 Отеки Hb, г/л 2003 Боли за грудиной 1998 Одышка НИИТИО ,5 6,0 5,7 4,1 4,2 5,7 5,8 5,2 4,2 Креатинин, мг/дл Калий, мэкв/л Диагноз Лечение СД 2 типа, ГБИБС, стенокардия III – IV ФК, СД 2 типа: диабетическая нефропатия III – IV ст. Общий холестерин, мг/дл Триглицериды, мг/дл Протеинурия, г/сутки 1,6 2,2 1,6 1,3 Коронароангиопластика Унилатеральная нефрэктомия (BL правой почки) ОИМ Ишемическая болезнь почек Перемежающа- яся хромота ОНЦ РАМН Кардикет Эналаприл, Арифон, Аспирин Норваск Атенолол, Зокор, Венофер, Рекормон ГКБ 51