Професор Хухліна О.С. Кафедра внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб © Хухліна О.С.

КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВ За кількістю атомів вуглецю в лактонному кільці: 14-членні макроліди: диритроміцин, еритроміцин, олеандоміцин, рокситроміцин (рулід), кларитроміцин (біноклар, клабакс, клацид, фромілід), проліки, телітроміцин, флуритроміцин, ; 15-членні макроліди: азитроміцин (сумамед) – азалід, оскільки в кільці є атом азоту); 16-членні макроліди: спіраміцин, джосаміцин, мідекаміцин (макропен), міокаміцин, рокітаміцин. © Хухліна О.С.

КЛАСИФІКАЦІЯ МАКРОЛІДІВ За походженням: природні - еритроміцин, олеандоміцин, спіраміцин (роваміцин), джосаміцин, мідекаміцин (макропен); напівсинтетичні – диритроміцин, міокаміцин, кларитроміцин, рокситроміцин (рулід), азитроміцин (азитрокс, зитролід, сумамед, хемоміцин), флуритроміцин; проліки – пропіоніл, етилсукцинат (ефіри еритроміцину), стеарат (сіль еритроміцину), ацетилцистеїнат, ацистрат, пропіонілмеркаптосукцинат, естолат (солі ефірів еритроміцину), тролеандоміцин (ефір олеандоміцину). кетоліди – телітроміцин. © Хухліна О.С.

Механізм дії макролідів Макроліди (разом з лінкозамідами і стрип- тоиграмінами) входять до групи MLS-анти- біотиків, які мають одинаковый механізм дії – зворотнє звязування з різними домена-ми каталітичного пептидил-трансферазно-го центру 50S субодиниці рибосомы, внас-лідок чего порушуються процеси транс- локації/транспептидації і передчасно від- щеплюється тРНК-поліпептидний ланцюг, що призводить до припинення збірки біл-кової молекулы © Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів β-гемолітичний стриптокок групи А (S. pyogenes) – кларитроміцин> еритроміцин; пневмококк (S. pneumoniae), золотистий стафілокок (S. aureus), за виключенням метицилінрезис-тентних штамів останнього - кларитроміцин; © Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів збудники коклюшу (Bordetella pertussis), дифтерії (Corynebac-terium diphtheriae) – мідекаміцин; збудник эритразмы (Corynebac-terium minutissimum); моракселла (Moraxella catarrhalis) - азитроміцин, © Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів легіонела (Legionella spp.), Helico-bacter pylori, лістерії (Listeria mono-cytogenes); хламідії (Chlamydia trachomatis) - кларитроміцин; мікоплазма (Mycoplasma pneumoniae) – мідекаміцин; уреаплазма (Ureaplasma urealyticum), токсоплазма (T.gondii), криптоспоридії (Сryptosporidium parvum) – спіро-міцин, азитроміцин, кларитроміцин, рокситроміцин. © Хухліна О.С.

Спектр активності макролідів Гемофільна палочка (Haemophilus influenzae) – азитроміцин; борелії (Borrelia burgdorferi), збудники раньової інфекції при укусах тварин (Pasteurella multocida, Eikenella corrodens) і деякі бактероїди, у т.ч. Bacteroides fragilis – всі макроліди, крім диритроміцину. Мікобактерії (M.avium, M.leprae) – кларитроміцин, азитроміцин. © Хухліна О.С.

Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідів модифікація мішені їх дії внаслідок вироблення мікроорганізмами ферменту метилази еритроміцинрезистентності, під дією якої макроліди втрачають здатність звязуватися з рибосомами (MLS B -фенотип) – ха-рактерний для S.aureus, M.pneumo-niae, S.pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp. і Bacteroides spp.; © Хухліна О.С.

Механізми резистентності мікроорганізмів до макролідів активные виведення препарату (рефлюкс) з мікробної клітини (М-фенотип) - S.pneumoniae, S.pyogenes, S.epidermidis, S.aureus, Enterococ-cus spp. © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів Після вживання до середины макроліди частково руйнуються під дією НСl шлунка, особливо еритроміцин і олеандоміцин. Підвищену стійкість до кислоты мають кишковорозчинні форми і деякі ефіри, на приклад, еритроміцину стеарат. Нові макроліди, особливо кларитроміцин, такое характеризуются вищою кислотостабільністю. Суттєвий вплив на біодоступність макролідів можетт виявляти їжа (еритроміцин> спіра-міцин, диритроміцин, кларитроміцин> рокситроміцин, азитроміцин). © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів Наявність двух піків концентрації в крові (найвища – рокситроміцин; найнижча - азитроміцин), що абу- мовлено їх депонуванням у жовчному міхурі. При внутрішньовенному введенні швидко досягаються високі концентрації в крові. Звязування з білками плазми крові (α 1 - глікопротеїнами) – рокситроміцин (92-96%), спіраміцин (10-18%). © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів За здатністю проходит через різні гістогематичні барєри (за виключенням гематоенцефалічного) переважають β-лактамы і аміноглікозиди. Перевагою є здатність створювати даже високі і стабільні концентрації в тканинах, які перевищують рівень препаратів в сироватці крові (азитроміцин). © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів Добре проникають в середину клітин і створюють високі внутрішньоклітинні концентрації. здатні проникать в середину фагоцитарных клітин: макрофагів, фібробластів, поліморфноядерних игра- нулоцитів, і з ними транспортуватися у вогнище запалення (більшою мірою азитроміцин і кларитроміцин). © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів Метоболізуються в печінці з утворенням як неактивных метоболітів, так і сполук, наділених антибактеріальними власти- вестями (14-гідроксикларитроміцин). Метоболіти виділяються переважно з жовчю і потім з фекаліями. Екскреція нирками становить %. Т 1/2 – від 1,5 годин (еритроміцин, джосаміцин) до 65 годин (диритроміцин). © Хухліна О.С.

Особливості фармакокінетики макролідів При порушенні функції нирок Т1/2 більшості макролідів (за виключенням кларитроміцину і рокситроміцину) не змінюється. При цирозі печінки можетт значной збільшуватися період напіввиведення еритроміцину і джосаміцину. © Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів 1. Диспепсичні розлади (біль, нудота і блювання) – особливо еритроміцин і олеандоміцин - стимулююча дія на моторику шлунково-кишкового тракту (агоністи рецепторів, чутливих до мотиліну - эндогенного стимулятора моторики). Небажані реакції з боку нижніх відділів кишечника виникають рідко, хочу описані випадки розвитку діареї. © Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів 2. Холестатичний гепатит, що супроводжується жовтяницею, приступоподібним болен у животі, еозинофілією і високим рівнем печінкових трансаміназ в сироватці крові - при тривалому застосуванні еритроміцину і олеандоміцину. © Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів Зворотні ототоксичні реакції (погіршення слуху і дзвін у вухах) - спостерігаються рідко за призначення высоких доз еритроміцину і кларитроміцину, особливо хво-рим з порушенням функції нирок. © Хухліна О.С.

Небажані реакції при застосуванні макролідів 4. Тромбофлебіти (при в/в введенні макролідів) – за швыдкого введення і високої концентрації розчинів. 5. Ймовірний розвиток суперінфекції (Candida, играмнегативні бактерії) в шлунково- кишковому тракті. 6. Гіперчутливість (відзначається даже рідко). © Хухліна О.С.

Клінічне застосування макролідів 1. Інфекції дихальних шляхів (эффективні у 80-90% хворих на бронхіти, гострі середні отит, синусит и, тонзилофарингіти, позалікарняні пневмонії, коклюш, дифтерія). З урахуванням спектру атимікробної активності і удалого фармакокінетичного профілю макроліди вважаються препаратами вибору при атиповій пневмонії. 2. Стафілококові інфекції шкіри та мяких тканин (імпетиго, фурункульоз, фоллікуліт, целлюліт, пароніхія). 3. Інфекції, що передаються статевим шляхом (хламідіоз статевих шляхів, мягкий шанкр, сифіліс). © Хухліна О.С.

Клінічне застосування макролідів 4. Інфекції шлунково-кишкового тракту (бактеріальна діарея, викликана кампілобактеріями і криптоспоридіями). 5. Токсоплазмоз. 6. Інфекції, що викликаються мікобактеріями. 7. HP-асоційована виразкова хвороба. © Хухліна О.С.

Протипоказання до призначення макролідів Абсолютні (ризик/эффект): гіперчутливість негайного типу, вагітність (кларитроміцин). Відносні (ризик/эффект): вагітність (мідекаміцин, рокситроміцин, азитроміцин); грудне вигодовування (азитроміцин, кларитроміцин, мідекаміцин), важка печінкова недостатність (азитроміцин). © Хухліна О.С.

Взаємодія макролідів з іншими лікарськими засобами Небажані поєднання (збільшується ризик гепатотоксичності обо подовжується інтервал QT з виникненням шлуночкових аритмій): Астемізол, терфенадин; лінкозаміди, хлорамфенікол, ксантины (за виключенням дифіліну), карбамазепін, циклоспорин, вальпроєва кислота, непрямі антикоагулянты. © Хухліна О.С.

Комбінація макролідів з іншими антибіотиками можлива з: бета-лактамами; фторхінолонами; аміноглікозидами; рифампіцином. © Хухліна О.С.