1 Вспомогательные вещества. Значение в фармацевтической технологии вспомогательные вещества (ВВ) - вещества неорганического или органического происхождения, используемые в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико- химических свойств (Федеральный закон от N 61-ФЗ) ВВ должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей НД: ГФ, ОФС, ФСП или специальными ОСТами. ВВ - обязательные компоненты практически всех ЛФ ВВ - составляют единую физико-химическую систему с ЛВ и контактируют с организмом ВВ - преобразуют фармакологическую активность ЛВ терапевтическое действие ЛП ВВ - обеспечивают удобство применения и потребительские характеристики ЛП (вкус, цвет, запах, внешний вид, стабильность при хранении, уровень микробной контаминации и др.).

Используемые сокращения ВВ – вспомогательные вещества НМС – низкомолекулярные соединения ВМС – высокомолекулярные соединения ПАВ – поверхностно- активные вещества ПАА – полиакриламид ПЭО – полиэтиленоксиды ПЭГ – полиэтиленгликоли ПВП – поливинилпирролидон ПВС – поливиниловый спирт ГЛБ – гидрофильно- липофильный баланс МЦ – метилцеллюлоза КМЦ – карбоксиметилцеллюлоза ЭЦ – этилцеллюлоза ВЖК – высшие жирные кислоты ВЖС – высшие жирные спирты 2

Вопросы качества ВВ, используемых в ТЛФ 1. Отсутствие национальной номенклатуры ВВ (более 400 наименований) В настоящее время ВВ включаются в «Государственный реестр лекарственных средств, разрешенных для применения в медицинской практике и к промышленному производству» Способы решения: Ведение Реестра вспомогательных веществ с указанием предельных количеств, которые могут входить в состав лекарственной формы. Разработка фармакопейных статей на вспомогательные вещества (ВВ предлагается называть вспомогательная субстанция). 3

Вопросы качества ВВ, используемых в ТЛФ 2. Различие в производстве фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ 4 Проблема качества ВВ должна стоять на одном уровне с проблемой качества действующих веществ!

5 Требования, предъявляемые к ВВ Должны обеспечивать оптимальное проявление надлежащего фармакологического действия ЛС с учетом его фармакокинетики 2. Безвредность и биосовместимость с тканями организма 1. Соответствие медицинскому назначению ЛП 3. Соответствие формообразующих свойств виду ЛФ 4. Индифферентность по отношению к ЛВ, материалам упаковки и оборудования Не должны оказывать токсического, и аллергизирующего действия, должны быть разрешены к медицинскому применению Должны обеспечивать ЛФ требуемые физико-химические, структурно- механические и технологические свойства Не должны вступать во взаимодействие при контакте с любыми веществами с образованием токсичных или меняющих свойства ЛП продуктов

6 5. Устойчивость к микробной контаминации 6. Приемлемость органолептических характеристик 8. Экономическая доступность Должны обеспечивать требуемую степень микробиологической чистоты ЛП Не должны обладать неприятным вкусом, запахом или должны быть маскируемы Должны иметь высокое качество при разумной цене 7. Технологичность и практичность использования в производстве Должны способствовать облегчению и упрощению в аппаратурном оформлении технологического процесса

7 Классификация ВВ по природе и химической структуре твины, спины органические природные синтетические и полусинтетические по природе по химической структуре неорганические липиды углеводы белки Тальк, бентонит, глина, аэросил ПАА ПЭО (ПЭГ) производные целлюлозы ПВП, ПВС ВМС НМС ПАВ этанол, глицерин Парафины Силиконы

8 Характеристика природных ВВ Растительные: –крахмал и его производные, –альгиновая кислота и ее соли, –камеди, –пектины, –воски, –жирные и эфирные масла Животные (жиры, хитозан, желатин, коллаген, спермацет, пчелиный воск) Микробные (полисахариды ксантон, аубазидан) Неорганические (бентонитовые глины, аэросил) «+» высокая биологическая безвредность, родственность тканям организма биодеградируемость «-» высокая микробная контаминация, подверженность микробной порче, химическая неустойчивость нестандартность состава

9 Синтетические и полусинтетические ВВ Парафиновые углеводороды: парафин, стеарин и его Ca, Mg, Na соли, вазелин, вазелиновое масло, озокерит Производные целлюлозы: МЦ, КМЦ, NaКМЦ, ЭЦ, ОПМЦ, ОПЦ, МПЦ, ЭМЦ, ЭОЭЦ, АФЦ Производные полиакриловой кислоты: полиакриламид (ПАА), Производные винилового спирта (ПВС), Производные винилпирролидона (ПВП), Производные окиси этилена (ПЭО), Низшие спирты: этанол, глицерин Силиконы «+» возможность синтеза веществ с заданными свойствами, возможность совершенствования свойств природных ВВ, возможность замены пищевых продуктов, устойчивость к микробной контаминации устойчивость к биодеградации «-» возможная собственная токсичность, примесная токсичность из-за плохой очистки от сопутствующих веществ синтеза агрессивность к биологическим тканям

10 Классификация ВВ по отношению к воде Липофильные (неполярные) Парафиновые УВ Силиконы Жирные масла Жиры животные Воски Дифильные Твины Спены Ланолин Спирты шерстного воска ВЖК, ВЖС Фосфолипиды Гидрофильные (полярные) природные ВМС: белки - коллаген, желатин углеводы - крахмал, эфиры целлюлозы синтетические ВМС: ПЭО, ПВС, ПВП Неорганические: бентонитовые глины

11 Классификация ВВ по влиянию на технологические характеристики и свойства ЛФ Формообразователи (растворители, сорастворители, наполнители, структурообразователи) - создание необходимой массы или объема, придания определенной геометрической формы Стабилизаторы –Дисперсных систем (загустители, эмульгаторы, солюбилизаторы (ПАВ) –Химических свойств (антиоксиданты) –Микробиологической безопасности (консерванты) Пролонгаторы Корригенты

12 Растворители Органические (неводные) Неорганические (водные) Комбинированные нелетучие летучие Этанол, эфир медицинский хлороформ, бензил-бензоат, бензиловый спирт Глицерин, масла жирные, масла минеральные силиконы, ПЭО, этилолеат, ДМСО вода очищенная Вода-глицерин Глицерин-ДМСО Этанол-вода-глицерин Этанол-вода Бензилбензоат- раст.масло и т.п.

13 Стабилизаторы Физико-химических свойств ЛФ (дисперсных систем) Микробиологи- ческой чистоты (консерванты) Химических свойств ЛВ Формообразователи Загустители Эмульгаторы и солюбилизатор ы (ПАВ) В-ва тормозящие гидролитические процессы Регуляторы рН антиоксиданты Прямые – сильные восстановители – кислота аскорбиновая, мочевина, ронгалит, парааминофенол, натрия сульфит, натрия метабисульфит Синергисты - не обладают собственной АО активностью Непрямые - комплексообразователи – ЭДТА, тетацин-кальций

14 Солюбилизаторы и эмульгаторы - ПАВ Катионактивные Четвертичные аммониевые и пиридиновые соединения (бензалкония хлорид, цетилпиридиний хлорид, этоний) Анионактивные соли высших жирных кислот (олеат натрия) соли сульфоэфиров высших жирных спиртов (натрия лаурилсульфат ) Амфотерные Белки (желатин, желатоза, казеин, казеинат Na) Липиды (лецитин, кефалин, бетаин, стерины) Неионогенные Высшие жирные спирты и кислоты (олеиновая к-та, спирты синтетические первичные С16-С21) Сложные эфиры гликолей и жирных кислот (спины, жиро сахара, твины, пейнтбол, эмульгатор Т2)

15Пролонгаторы ВВ, которые обеспечивают в организме в течение заданного времени необходимую концентрацию ЛВ, в том числе поступление его с заданной скоростью пути пролонгации: уменьшение скорости высвобождения ЛВ из ЛФ, депонирование ЛВ в органах и тканях, уменьшение инактивации ферментами, уменьшение скорости выведения методы пролонгации: химический - синтез труднорастворимых солей сложных эфиров (создание новых ЛВ) физиологический - воздействие других веществ на организм с целью задержки выведения (опасно) технологический – –повышение вязкости ДС, –создание интерполимерных комплексов, –иммобилизация ЛВ на биодеградируемых носителях, –заключение ЛВ в пленочные оболочки, –суспендирование растворимых ЛВ, –создание других ЛФ

16Консерванты Хим. группа Предста- витель ЛФ и диапазон концентрации Металлорганиче ские соединения ртути мертиолат капли глазные 0,005% мази глазные 0,02%, мази 0,1% растворы для инъекций 0,01% спирты этиловый бензиловый хлорбутанол- гидрат эмульсии 10-12%, галеновые до 20%; капли глазные, мазевые основы 0,9%; Соки свежих растений 0,5% фенолы фенол, хлоркрезол инсулин, вакцины, сыворотки 0,25- 0,5%; капли глазные 0,05%, мази 0,1-0,2% растворы для инъекций 0,1% Органические кислоты Бензойная, сорбиновая для внутреннего применения; эмульсионные мази, линименты 0,2% Сложные эфиры органических кислот Нипагин, нипазол мази, эмульсии 0,2% (3:1), галеновые, настои, отвары, концентрированные растворы, желатиновые капсулы Соли четвертичных аммониевых соединений бензалкония хлорид (БАХ), ДМДБАХ Офтальмологические, назальные ЛФ 1:50000 – 1:10000 более активен Эфирные масла Лаванда, роза, анис, лавр, лимон Наружные ЛФ

17 Корригенты - ВВ используемые для улучшения органолептических характеристик ЛФ вкуса, запаха и цвета дополнительные требования: индифферентность для организма должны придавать ЛП приятный цвет, вкус, запах должны хорошо смешиваться с ЛВ не должны снижать активность и стабильность Корригенты вкуса природные - многоатомные спирты, сахара, глициризин синтетические - сахарин, производные аминокислот. цикломаты Корригенты запаха природные -эфирные масла, концентраты фруктовых соков идентичные природным - цитраль, синтетический ментол, ванилин синтетические - этилванилин

18 Корригенты запаха и вкуса Корригенты вкуса для лечения в педиатрии в стоматологии слизистой оболочки и рта прочие ЛП с отвратительным вкусом ЛФ - таблетки, витамины для детей, полоскания, бальзамы, жевательные резинки, зубные пасты, леденцы Корригенты запаха для лечения заболеваний верхних дыхательных путей слизистой оболочки горла и рта в педиатрии прочие ЛП с отвратительным запахом ЛФ - капли для носа, полоскания, бальзамы, жевательные резинки, зубные пасты, леденцы

19 Красители - окрашенные ВВ, имеющие тонкодисперсное состояние и способные равномерно распределяться по поверхности ЛФ (или по всему объему), однородно его окрашивая Цели окрашивания: маскировка неприятного цвета - растворы для внутреннего применения (микстуры, сиропы, эликсиры) защита от разрушающего действия света - желатиновые капсулы, драже, таблетки предупредительное окрашивание - сильнодействующие ЛП, дезинфицирующие растворы Требования: безвредность в используемых дозах, индифферентность по отношению к ЛВ, отсутствие неприятного вкуса и запаха, растворимость в воде, маслах, термостабильность (120 С), высокая светопрочность и красящая способность

20 Группы красителей Минеральные (пигменты) карбонат кальция, двуокись титана, гидроксид железа, оксид железа, уголь, алюминий, серебро - не растворимы используются: в виде тонкодисперсных порошков в составе защитных покрытий таблеток и пилюль, для придания окраски и непрозрачности мягких желатиновых капсул Природные (натуральные) источники: различные части растений, содержащие антоцианы, каротиноиды, флавоноиды, хлорофиллы «-»: низкая устойчивость к свету, окислителям, восстановителям, изменению рН, температуре, непостоянство состава перспективны - хлорофилы и каротиноиды (водо- и жирорастворимые для окрашивания в желтый, оранжевый и темно-красный цвет таблеток с сахарным покрытием и мягких желатиновых капсул Синтетические азокрасители, трифенилметановые, индигоидные, ксантеновые, хинолиновые «+»высокая красящая способность, устойчивость к свету, окислителям, восстановителям, изменению рН