Основные обозначения Вернуться к началу Вернуться к началу Справочная(дополнительная) информация Справочная(дополнительная) информация Предыдущий слайд Предыдущий слайд Следующий слайд Следующий слайд Вернутся к предыдущей странице Вернутся к предыдущей странице Перейти по ссылке Перейти по ссылке
ВВЕДЕНИЕ 1. Основные понятия токсикологии 2. Свойства определяющие токсичность 3. Отравления растительными ядами 4. Основные классы ядовитых соединений 5. Биохимические аспекты действия ядовитых соединений ЗАКЛЮЧЕНИЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ 6. Дополнительные сведения
Введение Отравления растениями и грибами ныне встречаются намного реже, чем несколько десятилетий и, тем более, столетий назад. На яды растительного и грибного происхождения приходится около 10% всех случаев отравлений. Одна треть случаев отравления у детей связана с употреблением ими в пищу ядовитых частей растений. В значительной мере их отравляющее действие связано с наличием в их плодовых телах ядовитых алкалоидов и пептидов, которые быстро всасываются и медленно выделяются из организма с мочой и фекалиями. Отравления растениями и грибами ныне встречаются намного реже, чем несколько десятилетий и, тем более, столетий назад. На яды растительного и грибного происхождения приходится около 10% всех случаев отравлений. Одна треть случаев отравления у детей связана с употреблением ими в пищу ядовитых частей растений. В значительной мере их отравляющее действие связано с наличием в их плодовых телах ядовитых алкалоидов и пептидов, которые быстро всасываются и медленно выделяются из организма с мочой и фекалиями. Картофель, считающийся безусловно безвредным для здоровья продуктом, содержит в зеленеющих частях токсичные алкалоиды, так называемые альфа-соланин и альфа- чаконин. В зависимости от сорта, сырой картофель содержит 10–100 мг соланина на 1 кг. При хранении на свету или в тепле клубни картофеля могут накапливать до 700 мг алкалоидов на 1 кг. Прием 400 мг соланина может вызывать смерть человека. В 1978 г. в одной из школ Великобритании имело место массовое отравление детей, вызванное употреблением в пищу картофеля. При варке картофеля соланин переходит в воду, не разрушаясь. Тяжелые отравления могут возникнуть при употреблении листьев и черешков ревеня. За это ответственны преимущественно щавелевая и другие карбоновые кислоты. Человек без вреда может ежедневно употреблять 600–700 мг щавелевой кислоты, но при достаточном обеспечении кальцием и витамином D. Отравления могут вызывать и другие растения, содержащие щавелевую кислоту: незрелые ягоды смородины, щавель, шпинат, сельдерей и красная свекла. Картофель, считающийся безусловно безвредным для здоровья продуктом, содержит в зеленеющих частях токсичные алкалоиды, так называемые альфа-соланин и альфа- чаконин. В зависимости от сорта, сырой картофель содержит 10–100 мг соланина на 1 кг. При хранении на свету или в тепле клубни картофеля могут накапливать до 700 мг алкалоидов на 1 кг. Прием 400 мг соланина может вызывать смерть человека. В 1978 г. в одной из школ Великобритании имело место массовое отравление детей, вызванное употреблением в пищу картофеля. При варке картофеля соланин переходит в воду, не разрушаясь. Тяжелые отравления могут возникнуть при употреблении листьев и черешков ревеня. За это ответственны преимущественно щавелевая и другие карбоновые кислоты. Человек без вреда может ежедневно употреблять 600–700 мг щавелевой кислоты, но при достаточном обеспечении кальцием и витамином D. Отравления могут вызывать и другие растения, содержащие щавелевую кислоту: незрелые ягоды смородины, щавель, шпинат, сельдерей и красная свекла.
Существует множество определений понятия яд, каждое из которых, вытекая одно из другого, дополняют друг друга, мы же остановимся лишь на трех из них: 1) «Яд – мера (единство количества и качества) действия химических веществ, в результате которого при определенных условиях возникает отравление» (Н. В. Саватеев). 2) Яды – химические соединения, отличающиеся высокой токсичностью, т.е. способные в минимальных количествах вызывать тяжелые нарушения жизнедеятельности или гибель животного организма(Ю. Н. Стройков). 3) Яд – химический компонент среды обитания поступающий в количестве (реже - качестве), не соответствующем врожденным или приобретенным свойствам организма, и поэтому несовместимый с его жизнью(И. В. Саноцкий). Помимо термина яд в токсикологии используют и другие термины, характеризующие химические вещества, как потенциальную или реализовавшуюся причину повреждения биологических систем. Токсикант - более широкое понятие, употребляющееся не только для обозначения веществ вызвавших интоксикацию, но провоцирующих и другие формы токсического процесса, и не только организма, но и биологических систем иных уровней организации: клеток (цитотоксикант), популяций (экотоксикант). Ксенобиотик - это чужеродное (не участвующее в пластическом или энергетическом обмене) вещество, попавшее во внутренние среды организма. 2. Основные понятия токсикологии
Минимальная действующая, или пороговая, доза (концентрация) ядовитого вещества это такое его наименьшее количество, которое вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности. Минимальная токсическая доза это уже гораздо большее количество яда, вызывающее выраженное отравление с комплексом характерных патологических сдвигов в организме, но без смертельного исхода. Чем сильнее яд, тем ближе величины минимально действующей и минимально токсической доз. Смертельные (летальные) дозы, и концентрации ядов те их количества, которые приводят человека (или животное) к гибели при отсутствии лечения. Летальные дозы определяются в результате опытов на животных. В экспериментальной токсикологии чаще всего пользуются средней летальной дозой, DL50) или концентрацией (CL50) яда, при которых погибает 50% подопытных животных. Если же наблюдается 100%-ная их гибель, то такая доза или концентрация обозначается как абсолютная летальная (DL100 и CL100). Понятие токсичности (ядовитости) означает меру несовместимости вещества с жизнью и определяется величиной, обратной DL50(CL50), т.е. 1/DL50 (1/CL50).
Сенсибилизация- состояние организма при котором повторное воздействие вещества вызывает больший эффект, чем предыдущее. Полагают, что эффект сенсибилизации связан с образованием под влиянием токсичного вещества в крови и других внутренних средах измененных и ставших чужеродные для организма белковых молекул. Последние индуцируют формирование антител. Привыкание, или толерантность ослабление эффекта действия токсина. Механизмы развития толерантности неоднозначны. Однако наиболее частой причиной толерантности является индукция ядами активности ферментов, обезвреживающих их в организме, привыкание к некоторым ядам может быть еще обусловлено снижением чувствительности к ним соответствующих био структур или перегрузкой последних из-за массированного воздействия на них избыточного количества молекул токсичного вещества. Показатели Классы токсичности Чрезвычайн о токсичные Высоко токсичные Умеренно токсичные Мало токсичные DL 50 (внутрь),мг/кг CL 50 (инга- ляционно), мг/л DL 50 ( на кожу), мг/кг При повторном воздействии одного и того же яда на организм может изменяться течение отравления из-за развития явлений кумуляции, сенсибилизации и привыкания. Кумуляция -- накопление в организме токсичного вещества (материальная кумуляция) или вызываемые им эффекты (функциональная кумуляция). коэффициент кумуляции (К) -- степень выраженности кумулятивных свойств ядовитых веществ (определяется в экспериментах на животных): K = a * b / c где a – повторно вводимое животному количество яда, составляющее DL50 ; b – количество введенных доз (a); c – однократно введенная доза. В зависимости от величины коэффициента кумуляции токсичные вещества делят на 4 группы: с резко выраженной кумуляцией (К < 1); с выраженной кумуляцией (К от 1 до 3); с умеренной кумуляцией (К от 3 до 5); со слабо выраженной кумуляцией (К > 5).
3. Свойства определяющие токсичность Токсичность разных веществ не одинакова. Поскольку она проявляется во взаимодействии ксенобиотика с биологической системой, её величина зависит от свойств как токсиканта, так и биосистемы и в конечном итоге определяется: 1. Способностью вещества достичь структуры-мишени, взаимодействие с которой инициирует токсический процесс; 2. Характером и прочностью связи, образующейся между токсикантом и структурой-мишенью; 3. Значением структуры-мишени для поддержания гомеостаза в организме. Строение вещества определяет размеры молекулы, её массу, растворимость, летучесть, агрегатное состояние при нормальных условиях и химическую активность. Все эти свойства влияют на токсичность вещества, вместе с тем, ни одно из них не является единственно значимым. 1. Размеры молекулы а) С увеличением молекулярной массы затрудняется процесс поступления токсиканта в организм и распределения его в органах и тканях. б) С увеличением молекулярной массы увеличивается число возможных изомерных форм молекулы токсиканта и, одновременно, возрастает специфичность их действия. в) С увеличением размеров молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с био субстратом за счет сил Ван-дер-Ваальса
2. Геометрия молекулы токсиканта 1. Чем специфичнее взаимодействие вещества и рецептора, тем отчетливее различия в действии изомеров. Поскольку токсичность в значительной степени определяется специфичностью взаимодействия токсиканта со структурами-мишенями, имеющими большое значение в поддержании гомеостаза в организме, можно утверждать, что чем выше токсичность вещества, тем существеннее различия биологической активности его изомеров. 2. Если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает ключевую позицию, определяющую во многом его эффект, то различия в действии изомеров, как правило, существенны. И напротив, если асимметричный атом находится в положении, не определяющем биологический эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсичностью. 3. Чем жестче конформация рецептора, тем более выражены различия активности, действующих на него изомеров токсиканта. Так, структурная гибкость Н- холинорецепторов ганглионарных и нейромышечных синапсов выражена на столько, что стереоизомеры веществ, взаимодействующих с ними, обладают практически одинаковой активностью. 3. Физико-химические свойства вещества А. Растворимость в воде. Б. Растворимость в липидах. 4. Стабильность в среде Если вещество нестабильно, то развивающийся эффект связан с воздействием продуктов его превращения. Активные в химическом отношении вещества редко становятся непосредственными причинами общетоксического действия
Вид связи Энергия связи (кдж/мол) Ионная 20 Ковалентная Донорно-акцепторная Ион-дипольная Диполь-дипольная Водородная Ван-дер-Ваальса Гидрофобная Таблица 2. различные типы связей, формирующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма 5. Химические свойства. Взаимодействие токсиканта с молекулами-мишенями организма подчиняется тем же закономерностям, что и любая другая химическая реакция, протекающая ex vivo и, следовательно, во многом зависит от его химических свойств. Большинство высоко токсичных соединений - инертные в химическом отношении молекулы. Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом и биологической молекулой- мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. Взаимодействие токсиканта с молекулами-мишенями организма подчиняется тем же закономерностям, что и любая другая химическая реакция, протекающая ex vivo и, следовательно, во многом зависит от его химических свойств. Большинство высоко токсичных соединений - инертные в химическом отношении молекулы. Сила межмолекулярного взаимодействия между токсикантом и биологической молекулой- мишенью действует, как правило, локально; образующаяся связь способна к диссоциации. В этих случаях разрушить комплекс токсикант-биомишень порой возможно только с помощью других средств, образующих с ядом еще более прочные комплексы. Высвободившаяся из связи с токсикантом биомишень восстанавливает исходные свойства. Иногда между токсикантом и молекулой-мишенью образуются прочные связи.
Формы острых отравлений растительными ядами Бытовые случайные по незнанию(в основном дети) при самолечение криминальные Профессиональные при обработке, культивации растительного сырья Лекарственные передозировка случайные инъекции неправильный путь введения введение в комбинации с другими препаратами По степени токсичности растения делят на: Ядовитые: акация белая, ландыш майский, лютик едкий. Сильно ядовитые: наперстянка, паслен. Смертельно ядовитые: аконит, безвременник, белена черная, вех ядовитый, можевельник казацкий, клещевина, дурман.
4. Отравления растительными ядами. 4.1 Воздействие токсичных соединений 4.1 Воздействие токсичных соединений 4.2 Диагностика и лечение отравлений 4.2 Диагностика и лечение отравлений Методы активной детоксикации Методы активной детоксикации Антидотная терапия Антидотная терапия
4.1 Воздействие токсичных соединений Отравление следует отличать от аллергических реакций, возникающих у животных при действии на них аллергенов, присутствующих, в частности, в некоторых растениях. Так, сыпь на коже, возникающая при прикосновениях к сумаху укореняющемуся (Rhus toxicodendron, по другой классификации Toxicodendron radicans) или близким к нему видам, аллергическая реакция на определенные вещества, присутствующие в данном растении. Неоднократный контакт с аллергеном способен повысить чувствительность к нему. Покраснение и раздражение кожи вызываются некоторыми веществами и без сенсибилизации, например млечным соком молочаев (Euphorbia spp.) или секретом жгучих волосков крапивы (Urtica spp.). Природа отравления зависит от тех реакций, которые протекают в организме животного, а также от того, в какой мере яд накапливается в организме и каким образом выводится из него. Проникающие в организм яды, как и другие чужеродные соединения, могут подвергаться разнообразным биотрансформациям, в результате которых чаще всего образуются менее токсичные вещества. В некоторых случаях ядовитое вещество образуется в тканях животного из безвредного предшественника, присутствующего в растении.
Чужеродное вещество Кожные покровы Легкие, слизистые оболочки (биотрансфор- мация) Выдыхаемый воздух Желудочно- кишечный тракт (биотранс- формация) Кровь Биотрансформация Фиксация Потовые, сальные и другие железы Секрет желез Почки (биотранс- формация) Моча Биополимеры тканей (фиксация) Печень (биотранс- формация) При поедании яд попадает в первую очередь в ротовую полость. Некоторые раздражающие вещества, например аронниковых растений (Dieffenbachia и др.), действуют главным образом на этом уровне. Затем яд проходит в следующие отделы пищеварительной системы (не обязательно повреждая их) и может всасываться или выводиться наружу. Установлено, что процессы биотрансформации чужеродных веществ протекают в печени, желудочно- кишечном тракте, легких, почках. Кроме того, согласно результатам исследований, немалое число токсичных соединений подвергается необратимым превращениям и в жировой ткани.
Поскольку яды поступают прежде всего в пищеварительную систему, ее анатомические и физиологические особенности у данного вида животных существенно влияют на проявление отравляющего действия того или иного вещества. Например, у птиц пища перед всасыванием проходит через зоб и мускульный желудок, а у жвачных, в частности у коров, коз и овец, сначала (в рубце) подвергается действию ферментов микроорганизмов и лишь затем собственно переваривается и всасывается. И птицы, и жвачные в этом смысле резко отличаются от одножелудочных животных, например свиней и лошадей (и человека), у которых растительный материал начинает перевариваться в желудке практически сразу после проглатывания. Легкость удаления съеденной пищи путем рвотной реакции тоже варьирует в зависимости от типа пищеварительной системы. Жвачные способны избавиться таким способом лишь от части содержимого первого отдела желудка рубца, тогда как человек, собака и свинья могут быстро и эффективно опорожнить весь этот орган. У лошади тоже бывает рвота, но из-за особенностей строения ее мягкого неба исторгаемый материал попадает в трахею, что обычно грозит смертью от удушья.Легкость удаления съеденной пищи путем рвотной реакции тоже варьирует в зависимости от типа пищеварительной системы. Жвачные способны избавиться таким способом лишь от части содержимого первого отдела желудка рубца, тогда как человек, собака и свинья могут быстро и эффективно опорожнить весь этот орган. У лошади тоже бывает рвота, но из-за особенностей строения ее мягкого неба исторгаемый материал попадает в трахею, что обычно грозит смертью от удушья.
4.2 Диагностика и лечение Диагностика острых отравлений подчас представляет значительные трудности. Необходимо сохранить и передать врачу подозрительные упаковки из-под медикаментов, посуду с остатками химических веществ, которые мог принять пострадавший, а также записки, оставленные лицом, принявшим яд. Клинические проявления (симптомы) острых отравлений разнообразны, но для практического удобства они сгруппированы в соответствии с ведущими органами и системами организма.Диагностика острых отравлений подчас представляет значительные трудности. Необходимо сохранить и передать врачу подозрительные упаковки из-под медикаментов, посуду с остатками химических веществ, которые мог принять пострадавший, а также записки, оставленные лицом, принявшим яд. Клинические проявления (симптомы) острых отравлений разнообразны, но для практического удобства они сгруппированы в соответствии с ведущими органами и системами организма. Большинство симптомов острых отравлений развивается быстро от нескольких минут до нескольких часов (в пределах 1 суток). Некоторые симптомы могут проявляться не сразу на 35-е сутки и даже через 23 недели в зависимости от механизма токсического действия яда, своевременности диагностики и лечения.
4.2.1 Методы активной детоксикации Прерывание контакта с ядом.Прерывание контакта с ядом. Смывание токсического вещества с кожи проточной водой. При попадании яда в глаза, на конъюнктиву самое эффективное средство - промывание глаз проточной водой.Смывание токсического вещества с кожи проточной водой. При попадании яда в глаза, на конъюнктиву самое эффективное средство - промывание глаз проточной водой. Промывание желудка с помощью толстого зонда. Допустимо и беззондовое промывание пострадавшему, находящемуся в сознании, одномоментно дают выпить 1 л воды и вызывают рвоту. Применяется и вазелиновое масло, которое не всасывается в кишечнике, связывает жирорастворимые яды, при отравлении которыми противопоказаны эмульсии.Промывание желудка с помощью толстого зонда. Допустимо и беззондовое промывание пострадавшему, находящемуся в сознании, одномоментно дают выпить 1 л воды и вызывают рвоту. Применяется и вазелиновое масло, которое не всасывается в кишечнике, связывает жирорастворимые яды, при отравлении которыми противопоказаны эмульсии. Замедление всасывания токсического вещества, попавшего под кожу (укусы ядовитых животных, инъекции), применяют холод, обкалывание новокаином с адреналином.Замедление всасывания токсического вещества, попавшего под кожу (укусы ядовитых животных, инъекции), применяют холод, обкалывание новокаином с адреналином. Форсированный диурез - это метод выведения из организма преимущественно водорастворимых ядов, не связанных с белками путем стимуляции диуреза. Быстрое введение жидкостей при скрытой сердечной недостаточности может привести к перегрузке большого и малого круга кровообращения (синдрому "влажных легких", повышению центрального венозного давления - ЦВД).Форсированный диурез - это метод выведения из организма преимущественно водорастворимых ядов, не связанных с белками путем стимуляции диуреза. Быстрое введение жидкостей при скрытой сердечной недостаточности может привести к перегрузке большого и малого круга кровообращения (синдрому "влажных легких", повышению центрального венозного давления - ЦВД).
4.2.2 Антидотная терапия Антидоты (противоядия) - вещества, способные уменьшать токсичность яда путем физического или химического воздействия на него или конкуренцией с ним при действии на ферменты и рецепторы. В зависимости от механизма действия выделяют несколько групп антидотов: Сорбенты - антидоты, действие которых основано на физических процессах (активированный уголь, вазелиновое масло, полифепан). Антидоты, обезвреживающие яд путем химического взаимодействия с ним (перманганат калия, гипохлорид натрия), что приводит к образованию менее токсичных веществ. Противоядия, конкурирующие с ядом в действии на ферменты, рецепторы или образующие в организме соединения, обладающие высоким сродством к яду (реактиваторы холинэстеразы), комплексообразователи (унитиол, трилон Б, тетацин-кальций, пентацин), метгемоглобинобразователи (амилнитрит, натрия нитрит, метиленовый синий), последние применяются при отравлении синильной кислотой и цианидами.К этой группе относят и функциональные антагонисты (атропин-прозерин). Иммунологические противоядия, применяемые при отравлении животными и растительными ядами (противозмеиная, противоботулиническая, антидигоксиновая и др. сыворотки).
5. Основные классы ядовитых соединений Микотоксины 5.1. Микотоксины 5.2. Токсины высших растений 5.2. Токсины высших растений Алкалоиды Алкалоиды Номенклатура и классификация Номенклатура и классификация Физико-химические свойства Физико-химические свойства Способы получения Способы получения Качественные реакции Качественные реакции Гликозиды Гликозиды Физико-химические свойства Физико-химические свойства Выделение гликозидов Выделение гликозидов Количественное определение Количественное определение Цианиды Цианиды
5.1 Микотоксины Термин микотоксин ввел в 1972 г. М. Мосс. Химическое строение и биологическая активность микотоксинов чрезвычайно разнообразны. Они не представляют собой некую единую в химическом отношении группу. С практической точки зрения наибольший интерес представляют вещества, продуцируемые микроскопическими грибами, способные заражать пищевые продукты человека и животных. К таковым относятся, в частности, некоторые эрготоксины, продуцируемые грибами группы Claviceps (спорынья, маточные рожки), афлатоксины (B1, В2, G1, G2) и близкие им соединения, выделяемые грибами группы Aspergillus, трихотеценовые микотоксины (более 40 наименований), продуцируемые несколькими родами грибов, преимущественно Fusarium, охратоксины (В, С), патулин и др.
Наиболее активными продуцентами афлатоксинов являются грибки Aspergillus flavus (отсюда и название токсинов), нередко поражающие зерновые: пшеницу, кукурузу и т.д.(афлатоксин B1 и продукт его метаболического окисления в организмах коров, проникающих в молоко, афлатоксин M1, помимо высокой острой токсичности, проявляют свойства канцерогенов). Механизм действия состоит в том, что они связываются с РНК, нарушая структуру(дегрануляция шероховатого и пролиферация гладкого) ЭПР, ингибируя синтез белка. Трихотеценовые токсины также обладают высокой токсичностью. Вещества проявляют бактерицидную, фунгицидную, инсектицидную активность. Отравление человека сопровождается диареей, рвотой, явлениями атаксии. Некоторое время рассматривалась возможность использования этих веществ в качестве химического оружия. Среди них наиболее ядовиты диацетоксисцирпенол и токсин Т-2. Они ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, изменяют функциональную активность митохондрий, блокируют перенос электронов в ЭТЦ, повреждают лизосомы эпителиальных клеток, вызывая их некроз. Рис. 1. Кристаллы афлатоксина В6 Увеличение Х 450.
При аппликации на кожу или употреблении с пищей трихотецены немедленно вызывают раздражение кожи и слизистой оболочки кишечника. В экспериментах in vitro, в клеточных культурах или на одиночных клетках показано, что трихотецены непосредственно после внесения в среду вызывают ингибирование синтеза белка, поскольку блокируют пептидилтрансферазный сайт рибосом В настоящее время известно, что все эукариотические клетки весьма чувствительны к токсическому воздействию трихотеценов. Так, ответная реакция на внесение в культуру клеток Т-2 токсина наступает уже через 5 мин, и проявляется в ингибировании синтеза белка, максимальный эффект фиксируется на 60 мин экспозиции..В настоящее время известно, что все эукариотические клетки весьма чувствительны к токсическому воздействию трихотеценов. Так, ответная реакция на внесение в культуру клеток Т-2 токсина наступает уже через 5 мин, и проявляется в ингибировании синтеза белка, максимальный эффект фиксируется на 60 мин экспозиции.. Трихотеценовые микотоксины быстро преодолевают легочную и кишечные слизистые оболочки, попадают в кровь и приводят к общей интоксикации организма. При нанесении Т-2 токсина на кожу общая интоксикация организма наступает при более высоких его концентрациях и требует более длительной экспозиции. Кроме того трихотецены ингтбируют синтез нуклеиновых кислот, блокируют перенос ē в элекронно-транспортной цепи, вызывают некроз эпителиальных клеток, вызывают гемморагию и анемию Кроме того трихотецены ингтбируют синтез нуклеиновых кислот, блокируют перенос ē в элекронно-транспортной цепи, вызывают некроз эпителиальных клеток, вызывают гемморагию и анемию.
Пути обмена Т-2 токсина в условиях in vivo и in vitro.
Многие высшие грибы также продуцируют токсические вещества различного строения с широким спектром физиологической активности. Наиболее опасными являются аманитины, аманины и фаллоидины( открыты в 1937 г. немецкими исследователями Ф. Линеном и Г. Виландом из гриба Amantia phalloides), содержащиеся в бледной поганке и при случайном использовании в пищу гриба вызывающие поражение печени и почек. Фаллоидин и - аманитин представляют собой бицикличесские системы, в которых мостик образован бифункциональной аминокислотой триптатионином, продуктом окислительной конденсации L-Trp и L-Cys. Механизм биологического действия аматоксинов связан с ингибированием эукариотичесской ДНК-зависимой РНК-полимеразы, а фермент фаллоидин необратимо связывается с примембранным актином, вызывая его полимеризацию, что, в свою очередь, приводит к нарушению морфологии мембран гепатоцитов. Сам же гриб содержит минорный липофильный компонент, который в концентрации 1 мг/кг полностью защищает гриб от летального воздействия фаллоидина. Для летального исхода достаточна доза в 1/2, 1/3 части гриба. R1=OH R2=Ch3 R3=CH3 R4=H фаллоидин R1=H R2=CH3 R3=Ch3 R4=H фаллоин R1=OH R2CH(CH3)2 R3=COOH R4=H фаллацидин R1=OH R2=CH3 R3=CH3 R4=OH фаллизин Рис. 2 Фаллоидины
Другими известными токсикантами являются мускарин, мусказон, гиромитрин, иботеновая кислота и др. Мускарин – иммитатор ацетилхоллина по отношению к парасимпатическим постганглионар-ным синапсам; у человека сильно снижает кровяное давление, амплитуду и частоту сердечных сокращений, а в больших дозах приводит к конвульсиям, коме и смерти через несколько часов. Мусказон воздействует на психику человека, вызывая потерю памяти, ориентировки и расстройство зрения.Другими известными токсикантами являются мускарин, мусказон, гиромитрин, иботеновая кислота и др. Мускарин – иммитатор ацетилхоллина по отношению к парасимпатическим постганглионар-ным синапсам; у человека сильно снижает кровяное давление, амплитуду и частоту сердечных сокращений, а в больших дозах приводит к конвульсиям, коме и смерти через несколько часов. Мусказон воздействует на психику человека, вызывая потерю памяти, ориентировки и расстройство зрения. Вещества, синтезирующиеся отдельными видами грибов обладают выраженной галлюциногенной активностью, например псилоцин, псилоцибин и др. Рис. 3 Аманитины: R1=NH2 R2=OH α-аманитин R1=OH R2=OH β-аманитин R1=NH2 R2=H γ-аманитин Рис. 4 Мускарин
5.2. Токсины высших растений Огромное количество веществ, токсичных для млекопитающих, человека и других живых существ, синтезируется растениями (фитотоксины). Являясь продуктами метаболизма растений, фитотоксины порой выполняют защитные функции, отпугивая потенциальных консументов. Однако по большей части их значение для жизнедеятельности растения остается неизвестным. Фитотоксины представляют собой вещества с различным строением и неодинаковой биологической активностью. Среди них: алкалоиды, лектины – высокотоксичные белки или гликопротеины, выделяемые из семян растения(абрин и рицин) органические кислоты, терпеноиды, липиды, гликозиды, сапонины, флавоноиды, кумарины, антрахиноны и др.
АЛКАЛОИДЫ. Начало химии алкалоидов обычно относят к 1803, когда Л.-Ш.Деронь выделил из опиума – высохшего на воздухе млечного сока снотворного (опийного) мака Papaver somniferum – смесь алкалоидов, которую он назвал наркотином.Термин «алкалоид» («похожий на щелочь») был предложен в 1819 г. фармацевтом В.Мейснером. Первое современное определение (1910), данное Э.Винтерштейном и Г.Триром, описывает алкалоид в широком смысле как азотсодержащее вещество основного характера растительного или животного происхождения; при этом истинный алкалоид должен удовлетворять четырем условиям: 1) атом азота должен быть частью гетероциклической системы; 2) соединение должно иметь сложную молекулярную структуру; 2) соединение должно иметь сложную молекулярную структуру; 3) оно должно проявлять значительную фармакологическую активность; 3) оно должно проявлять значительную фармакологическую активность; 4) иметь растительное происхождение. 4) иметь растительное происхождение. К настоящему времени выделено свыше алкалоидов разнообразных структурных типов, что превышает число известных соединений любого другого класса природных веществ. Неудивительно, что классическое определение Винтерштейна – Трира устарело: соединения, рассматриваемые большинством химиков и фармакологов как алкалоиды, не отвечают всем его требованиям. Следующее определение, предложенное У.Пельтье, отвечает этим условиям и поэтому получило широкое признание: Алкалоид – это циклическое органическое соединение, содержащее азот в отрицательной степени окисления и имеющее ограниченное распространение среди живых организмов.
Номенклатура и классификация. систематизирована – как из-за сложности соединений, так и по историческим причинам. Все названия имеют суффикс -ин и произведены разными путями: от родовых названий растений (гидрастин от Hydrastis canadensis и атропин от Atropa belladonna); от видовых названий растений (кокаин от Erythroxylon coca); от названий лекарственного растения, из которого выделен алкалоид (эрготамин от английского ergot – спорынья); от выявленной физиологической активности (морфин от Морфея – древнегреческого бога сна); от личного имени (пельтьерин назван в честь химика Пьера Жозефа Пельтье; по названию этого алкалоида названа группа алкалоидов – группа пельтьерина). Пельтье выделил ряд алкалоидов – эметин (1817), колхицин (1819), стрихнин (1819), бруцин (1820), цинхонин (1820), хинин (1820), кофеин (1820), пиперин (1821), кониин (1826), тебаин (1835) и, между прочим, зеленый пигмент растений хлорофилл, которому он дал название.Номенклатура алкалоидов не была систематизирована – как из-за сложности соединений, так и по историческим причинам. Все названия имеют суффикс -ин и произведены разными путями: от родовых названий растений (гидрастин от Hydrastis canadensis и атропин от Atropa belladonna); от видовых названий растений (кокаин от Erythroxylon coca); от названий лекарственного растения, из которого выделен алкалоид (эрготамин от английского ergot – спорынья); от выявленной физиологической активности (морфин от Морфея – древнегреческого бога сна); от личного имени (пельтьерин назван в честь химика Пьера Жозефа Пельтье; по названию этого алкалоида названа группа алкалоидов – группа пельтьерина). Пельтье выделил ряд алкалоидов – эметин (1817), колхицин (1819), стрихнин (1819), бруцин (1820), цинхонин (1820), хинин (1820), кофеин (1820), пиперин (1821), кониин (1826), тебаин (1835) и, между прочим, зеленый пигмент растений хлорофилл, которому он дал название. Химическая классификация основана на особенностях молекулярного азотно- углеродного скелета, общих для членов данной группы алкалоидов.
Физико-химические свойства. Алкалоиды-основания, в воде почти нерастворимы; растворяются в спирте, эфире, хлороформе и других органических растворителях. Соли алкалоидов растворимы в воде и спирте, но нерастворимы в органических растворителях. Алкалоиды в растениях находятся в виде солей, связаны с органическими кислотами: щавелевой, лимонной, яблочной, винной. Для мака снотворного характерна меконовая кислота, а для хинной коры - хинная кислота. В состав алкалоидов в основном входят углерод, водород, азот и кислород; алкалоиды кубышки дополнительно содержат серу. Большинство алкалоидов, содержащих кислород - бесцветные, оптически активные, кристаллические или аморфные вещества со щелочной реакцией; некоторые алкалоиды окрашены (например, алкалоид берберин из барбариса желтого цвета), без запаха, горького вкуса. Бескислородные алкалоиды - летучие жидкости с неприятным запахом (например, алкалоид никотин из табака, кониин из болиголова).В состав алкалоидов в основном входят углерод, водород, азот и кислород; алкалоиды кубышки дополнительно содержат серу. Большинство алкалоидов, содержащих кислород - бесцветные, оптически активные, кристаллические или аморфные вещества со щелочной реакцией; некоторые алкалоиды окрашены (например, алкалоид берберин из барбариса желтого цвета), без запаха, горького вкуса. Бескислородные алкалоиды - летучие жидкости с неприятным запахом (например, алкалоид никотин из табака, кониин из болиголова).
Биосинтез алкалоидов. В подавляющем большинстве случаев предшественниками алкалоидов являются различные аминокислоты. Аминокислоты в процессе синтеза алкалоидов подвергаются разнообразным ферментативным преобразованиям: их молекулы могут окисляться дегидратироваться, восстанавливаться, соединяться с различными функциональными группами. Обычно на конечных этапах синтеза происходит одно- или многократная циклизация. Схема путей биосинтеза основных классов вторичных метаболитов из продуктов первичного обмена.
Поскольку предшественниками алкалоидов могут быть разные аминокислоты, чаще всего орнитин, лизин, триптофан, фенилаланин, то их биосинтез нельзя представить в виде единой общей схемы, как в случае изопреноидов или фенольных соединений (в этом случае на начальных этапах образуется единый специфичный предшественник – изопренил дифосфат или шикимовая кислота соответственно). На рис. показана схема биосинтеза тропанового алкалоида L- гиосциамина из орнитина, из которого другими путями образуются многочисленные пирролидиновые и пирролизидиновые алкалоиды. Кроме классических путей синтеза алкалоидов известно значительное число алкалоидов, биосинтез которых происходит по изопреноидному пути Схема биосинтеза L-гиосциамина из L-орнитина
Качественные реакции. Для обнаружения алкалоидов применяют реакции, в результате которых образуются осадки или характерное окрашивание. 1. Общие осаждающие реакции. Позволяют установить присутствие алкалоидов даже при незначительном их содержании. Из общих алкалоидных реактивов часто используют следующие: танин, дихлорид ртути, раствор иода в иодиде калия, пикриновую и фосфорномолибденовую кислоты, хлорную платину и золото, соли тяжелых металлов и др. 2. Специальные цветные реакции. Применяют при анализе от дельных алкалоидов - чистых или с очищенными извлечениями. Для этого несколько капель очищенного хлороформного или эфирного извлечения испаряют в фарфоровой чашке, прибавляют к остатку тот или иной реактив; при этом образуется соответствующее окрашивание. В других случаях готовят извлечение (например, из листьев белладонны: 2 г листьев кипятят с 50 мл 1-2% хлористоводородной или уксусной кислоты в течение 10 мин). Извлечение фильтруют и разливают в пробирки. Наиболее распространенные реактивы - концентрированная серная и азотная кислоты, раствор формалина в серной кислоте. Кроме качественных реакций (осаждающих и цветных), для обнаружения алкалоидов используют люминесцентный анализ. Установлено, что ряд веществ в УФ-лучах дает характерное свечение: например, хинин - синюю флюоресценцию, гидрастин – золотистую.
Алкалоиды крестовника. Алкалоиды крестовника представляют собой сложные эфиры содержащиеся в растениях обширного рода Senecio, но также и растениях видов Crotalaria и Heliotropium. Большинство алкалоидов крестовника очень токсичны. Особенно характерны вызываемые ими тяжелые поражения печени. В Южной Африке и других местностях часто происходят массовые отравления ими скота. Алкалоиды гранатового дерева. В коре гранатника Punica granatuv L. Содержится ряд различных алкалоидов впервые описанные Танре в 1877 г. Для теплокровных алкалоиды гранатового дерева очень токсичны. Характеристика основных представителей алкалоидов.
АТРОПИН (Аtropinum). Рис 1 Атропин (С17Н23О3N) - алкалоид, содержащийся в различных растениях семейства пасленовых (Solanaceae) красавке (Atropa Belladonna L.), дурмане (Datura stramonum), белене (Hyoscyamus niger L.) и др. Химически представляет собой тропиновый эфир d,l-троповой кислоты. Синоним: Аtropinum sulfuricum. Атропин был впервые выделен Мейном и одновременно Гейгером и Гессе в 1831 г. Гиосциамин был впервые выделен Гейгером и Гессе в 1833 г. Атропин оптически неактивен: состоит из активного левовращающего и малоактивного правовращающего изомеров. Левовращающий изомер носит название гиосциамина и примерно в 2 раза активнее атропина (содержит оптически активную троповую кислоту). Естественным алкалоидом содержащимся в растениях, является гиосциамин; при химическом выделении алкалоида он в основном превращается в рацемическую форму - атропин. Atropa belladonna
Основное действие атропина приписывают гиосциамину. Атропин и гиосциамин имеют т. пл. 115 и 165,5 °С соответственно. Атропин и гиосциамин достаточно легко гидролизуются. Особенно хорошо гидролиз идет в горячей воде. В медицинской практике применяют атропина сульфат (Аtropini sulfas). Белый кристаллический или зернистый порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте (сам атропин растворяется в органичесских растворителях и очень незначительно в воде). Сильно токсичен. В малых дозах атропин и гиосциамин возбуждают центральную нервную систему, а в больших дозах парализует ее. Характерной для отравления атропином является горячая, багровая кожа, повышение температуры тела, дрожание конечностей и непрерывное их движение. Воздействие на ЦНС выражается в патологической болтливости, танцах, приступах смеха, неистовстве и бешенстве. Быстро всасывается через слизистые оболочки и кожные покровы, гидролизируется в печени. Выводится с мочой около 13% в неизменном виде в течение 14 ч. При подкожных инъекциях летальная доза для людей составляет мг/кг. В зависимости от введенной дозы у людей появляются следующие симтомы(мг) : Сухость кожи, замедление пульса…………………….….……..0,5 мг Сухость во рту, жажда………………………………………..……..0,5-1 мг Расширение зрачков, учащение пульса………………..……….1-2 мг Беспокойство, мышечная слабость, затруднение глотания, головные боли……………….….…… мг Максимальное расширение зрачков, нарушение мышечной координации…………………….………..7 мг Апатия, галлюцинации, бред, потеря сознания……….………>10 мг
Аконитин Алкалоид аконитин содержится в различных видах растений вида аконита Aconitum, например в синем борце (борце аптечном Aconitum napellus). Нейротоксическое (курареподобное, ганглиоблокирующее), кардиотаксическое действие. Это один из сильнейших растительных ядов сложного строения. Ядовитый алкалоид содержится главным образом в клубнях в виде соединения с органическими кислотами (C34H47NO17). Аконитин - пластинчатые кристаллы, лишенные цвета и запаха, т. пл °С ( °С). Он мало растворим в воде, растворим в органических растворителях. Это соединение неустойчиво, разлагается при нагревании, щелочами и кислотами. В результате гидролиза в водных растворах аконитин перестает быть ядовитым. Аконитин возбуждает, а затем парализует выработку медиаторов в ганглиях вегетативной нервной системы. Смерть наступает от прямого действия яда на дыхательный центр. После резорбции яда все тело начинает чесаться (парестезия, ощущение ползания мурашек), затем появляется озноб и выделение пота, паралич скелетных мышц (язык, лицо), рвота, усиление двигательного возбуждения. Отравленный вскакивает на ноги и снова бросается наземь. Смерть может наступить примерно в течение 1 ч. Для крыс внутривенно ЛД 50 составляет 0,11 мг/кг, для лошадей уже смертельны дозы в 0,004 мг/кг, тогда как для людей при пероральном приеме смертельны дозы около 2-5 мг. Для людей смертельная доза - около 1 гр растения,5 мл настойки,2 мг алкалоида аконита.
Анизатин Выделен в Японии из ядовитых семян Illicium anisatum L. Опытами на мышах установлено, что ЛД 50 (внутрибрюшинно) составляет 0,7 мг/кг. Смерть в судорогах наступала в результате паралича дыхания. Уже дозы в 0,04 мг/кг оказывают влияние на дыхание и ведут к судорогам. Кодеин Это самый распространенный опийный алкалоид. Его можно выделить из опиума (от 0,2 до 0,7%), приготовить метилированием морфина или восстановлением и деметилированием тебаина. Кодеин – наркотический анальгетик и противокашлевое средство. Он менее токсичен и в меньшей степени вызывает привыкание, чем морфин. Колхицин. Колхицин алкалоид безвременника Colchicum autumnale был впервые выделен из этого растения Пельтье и Кавенту в 1819 г; повторно открыт Гейгером и Гессе. Колхицин представляет собой кристаллическое соединение с т. пл °С, растворимое в холодной воде. Он очень ядовит, но иногда применяется в медицине, благодаря благоприятному действию при подагре и для получения клеток растений с удвоенным набором хромосом.
Кониин Conium maculatum болиголов пятнистый, омег пятнистый, или цикута (название, сохранившееся с древнейших времен), относится к семейству зонтичных. Ядовитым началом является алкалоид кониин (C8H17N). все части растения ядовиты, но особенно богаты им плоды, в которых кониин основание содержится в виде солей яблочной и кофейной кислот. Синтез кониина впервые осуществил Ладенбург в 1886 г. Кониин представляет собой масло с т. кип. 166 °С, мало растворимое в воде, но хорошо растворимое в спирте. Кониин очень токсичен, вызывает паралич ЦНС(но по-видимому мало затрагивающий полушария головного мозга), двигательных нервных окончаний и мышц, при больших дозах смерть наступает вследствие прекращения дыхания. Минимальная смертельная доза для человека не выяснена, но она, безусловно, составляет всего несколько миллиграммов. Кокаин Получают из листьев коки (Erythroxylum coca) или синтезируют из экгонина, выделяемого из растительного сырья. Это мощный местный анестетик, он входит в микстуру Бромптона, которая используется для смягчения жестоких болей, сопровождающих последнюю стадию рака. Его стимулирующее действие на ЦНС уменьшает седативный эффект и ослабление дыхания от применения морфина или метадона, используемых в качестве наркотических анальгетиков в составе микстуры Бромптона. Привыкание к кокаину наступает очень быстро. Он включен в список веществ, подлежащих особо тщательному контролю
Лобелин Содержится в лобелии (Lobelia inflata) и обладает действием, сходным с действием никотина. По этой причине его вводят в состав таблеток, облегчающих отвыкание от курения. В малых дозах способен возбуждать дыхание, в связи с чем его применяют в случаях удушения, отравления газами, т.е. когда нужно стимулировать дыхание. Большие дозы парализуют дыхание. Мескалин Содержится в лофофоре Уильямса (Lophophora williamsii, мексиканское название – пейот или мескаль) сем. кактусовых и является галлюциногеном.. Поедание вызывает расширение зрачка, сопровождаемое необычным и причудливым восприятием цвета. Мигающие огни и изменчивые образы характеризуют начальную стадию видений, затем цвета блекнут, человек становится вялым и засыпает. Морфин Является важнейшим опийным алкалоидом. Его экстрагируют из высушенного млечного сока, выступающего из надрезов на незрелой головке опийного мака (Papaver somniferum). Морфин содержит фенольную и спиртовую гидроксильные группы. Он представляет собой наркотический анальгетик и применяется для обезболивания. Однако длительное его употребление приводит к привыканию и вызывает тошноту, рвоту, запоры.
Никотин (3-метилпироллидин-2 –пиридин) Этот жидкий алкалоид в чистом виде выделен в 1828 Поссельтом и Рейманом. Никотин вырабатывается корнями табачного растения Nicotiana tabacum и оттуда поступает в другие части растения. Содержание никотина в растении колеблется от 0,5 до 8%. Богатые никотином сорта содержат до 15% никотина. В растениях никотин содержится в виде соединений с яблочной и лимонной кислотами. Никотин встречается также в разных видах плауна, хвоще полевом и некоторых других растениях. Никотин - бесцветное масло, которое на воздухе становится коричневым. В очень чистом виде он не имеет запаха, т. кип. 246 °С (разл.), т. пл. ниже 30 °С. Никотин растворим в воде и в органических растворителях, летуч с водяным паром. Никотин – сильный яд, быстро проникает в кожу и слизистые оболочки; особенно опасен при попадании в открытые раны. В малых количествах он стимулирует дыхание, но в больших – подавляет передачу импульса в симпатических и парасимпатических нервных узлах. Смерть наступает от прекращения дыхания. Летальная доза для кроликов (внутривенно) составляет 6 мг/кг. Некоторые животные, например, козы, косули - невосприимчивы к никотину. Для людей смертельную дозу оценивают в мг. Уже в количестве 3/5 мг никотин вызывает симптомы сильного отравления - одышку, спастическое состояние, обмороки, которые длятся 3 и более суток
Рицин (Абрин) Рицин - пожалуй один из самых старых выделенных растительных токсинов. Токсин содержится в ядовитых семенах клещевины Ricinus communis L. Рицин растворим в воде. ЛД 50 для мышей (внутривенно или внутримышечно) составляет 1, мг/кг. ЛД 100 для человека перорально мг/кг. По-видимому это клеточный или ферментный яд который в малых дозах свертывает кровь, в больших вызывает гемолиз и смерть. Абрин аналог рицина содержащийся в ядовитых семенах растения Abrus precatorius. Токсичность абрина такая же как и у рицина. Скополамин Алкалоид, содержащийся в красавке, белене, дурмане, скополии, спутник атропина и гиосциамина. Легко растворим в воде (1:3), растворим в спирте (1:17). Химически скополамин близок к атропину: является сложным эфиром скопина и троповой кислоты. Действие преимущественно на периферические нейромедиаторные процессы, периферические холинергические процессы. Он так же, как атропин расширяет зрачок, но на более короткий период времени. Ярко выраженное седативное действие на ЦНС. При передозировке возбуждение и галюцинации. Нарушение спектра восприятия видимого света. Сильно токсичен. Высшая разовая доза 0,0005 г, суточная доза 0,0015 г. Смертельная доза мг.
Алкалоиды чилибухи (стрихнин, бруцин) В индийском рвотном орехе Strychnos nux vomica и многих других видах чилибухи наряду с другими алкалоидами содержится от 1,5 до 5% стрихнина и бруцина (диметоксистрихнина). Оба этих индольных алкалоида взаимообратимы. Оба алкалоида можно синтезировать. Стрихнин и бруцин - бесцветные кристаллические вещества, горькие на вкус; т. пл. стрихнина 268 °С, бруцина 178 °С. Они умеренно растворимы в воде и в органических растворителях. Несколько лучшей растворимостью обладает нитрат стрихнина. Водные растворы имеют нейтральную реакцию. Токсические свойства. Оба ядовитых растительных основания по своему токсическому действию приближаются к токсину столбняка. Стрихнин увеличивает чувствительность органов чувств и рефлекторную возбудимость. При повышенных дозах появляется страх, дрожание конечностей, нарушение речи, мучительное окоченение мышц, ригидность затылка, искажение лица. В результате внешнего раздражения (шум, свет) мгновенно наступает первая судорога. Истощение и паралич дыхательного центра приводят отравленного к смерти. Судороги, предшествующие смерти, непрерывно усиливаются. На взрослых людей дозы в 15 мг могут действовать летально, доза для детей -5 мг. В общем считают, что для взрослых дозы в мг являются безусловно смертельными. При приеме внутрь порядка 1 г. смерть наступает через 30 мин от паралича дыхательного центра. Бруцин в 8-40 раз менее ядовит, чем стрихнин.
КУРАРЕ Алкалоид, присутствующий в чилибухе (рвотном орехе) и в листьях некоторых видов пальм, например в Хондодендроне. Это - коричневая, растворимая в воде, горькая масса, которую извлекают из коры лиановых растений Strychnos toxifera, St. Castelniae экстракцией водой. Алкалоиды кураре содержат две группы алкалоидов. Наиболее токсичная из них содержит С-калебассин, С-курарин, и токсиферины (С- токсиферин-1, С-дигидротоксиферин 0. Токсиферины являются самыми ядовитыми компонентами кураре. Впервые С-токсиферин-1 был выделен в 1941 г. Виландом и Пистором, позднее его удалось получить из одного из продуктов разложения стрихнина. В медицине применяется действующее начало яда - тубокурарин в виде хлорида. Вызывает паралич двигательных нервов. Очень ядовит. Токсические свойства. С-токсиферин- 1 в 5-10 раз токсичнее чем аконитин. Дозы в 7,7 мкг/кг вызывают паралич у лягушек. Его летальная доза для людей составляет 0,25-0,4 мг/кг. Хлорид трубочного курарина в раз менее ядовит.
Гликозиды Гликозиды - соединения, представляющие собой продукты конденсации циклических форм моно- или олигосахаридов со спиртами (фенолами), тиолами, аминами и т.д. Наиболее известны сердечные (стероидные) гликозиды, в которых в качестве агликона выступают производные циклопентанпергидрофенантрена. Эти соединения, продуцируемые растениями самых разнообразных видов, обладают высокой токсичностью, обусловленной отчасти избирательным действием на сердечную мышцу. Известны гликозиды и более простого строения (амигдалин - содержит в качестве агликона CN-). Большинство фенольных соединений ведет начало от общего предшественника – шикимовой кислоты, в связи с этим говорят об общем шикиматном пути их биосинтеза Физико-химические свойства. Гликозиды - бесцветные или окрашенные кристаллические вещества, некоторые флавоноиды и антраценопроизводные гликозиды, легко растворимые в воде, труднее в спирте, почти не растворимы в эфире, некоторые из них хорошо растворимы в хлороформе и дихлорэтане. Агликоны в воде не растворяются, но растворимы в органических растворителях. Обладают горьким вкусом (за исключением рутина). С увеличением цепочки углеводных компонентов растворимость гликозидов в воде увеличивается. С увеличением молекулярной массы агликона растворимость гликозида снижается. Все природные гликозиды обладают оптической активностью, имеют определенную температуру плавления. Гликозиды обладают большой реакционной способностью: ферментативный и кислотный гидролиз. Дубильные вещества гидролизуются щелочами. В отличие от алкалоидов гликозиды не имеют общих реакций.
Выделение гликозидов. В виду нестойкости и трудности выделения гликозидов их редко применяют в чистом виде. Чаще выделяют гликозиды кардиотонического действия (дигитоксин). Используют сырье для приготовления водных настоев, отваров, новогаленовых препаратов. Учитывая нестойкость гликозидов, при изготовлении лекарственных средств, содержащих гликозиды, избегают их сочетания с кислотами, щелочами, дубильными веществами и солями тяжелых металлов Количественное определение Количественное определение. Определяется различными методами: спектрофотометрией, фотоколориметрией и др. Гликозиды кардиотонического действия определяют методом биологической стандартизации.
Название "сапонин" (от лат. sapo - мыло) впервые появилось в 1819 г., когда из мыльнянки (растения семейства гвоздичных, с розоватыми душистыми цветками) было выделено вещество образующее с водой обильное количество пены. Сапонины – клеточные яды, п одобно сердечным гликозидам, эти соединения также состоят из агликона стероидного или тритерпеноидного строения и сахарной части. Чаще всего в ее состав входят такие сахара, как глюкоза, рамноза, ксилоза, арабиноза Сапонины Структура нитогенина, вещества, образующего сапонин Сапонины оказыают раздражающее действие на слизистые оболочки и кожу, в следствии чего отравление ими сопровождается слюнотечением, рвотой, поносом, гастроэнтеритом, а при попадании в кровь вызывают гемолиз эритроцитов. Сапонины, обладающие сильным токсическим действием, называются сапотоксинами.
Цианиды Полученная впервые в чистом виде в 80-х годах XVIII столетия шведским фармацевтом и химиком Карлом Шееле синильная кислота и теперь привлекает к себе пристальное внимание многих специалистов.Полученная впервые в чистом виде в 80-х годах XVIII столетия шведским фармацевтом и химиком Карлом Шееле синильная кислота и теперь привлекает к себе пристальное внимание многих специалистов. Цианистые соединения использовались уже в древние времена, хотя, конечно, их химическая природа тогда не была известна. Так, древнеегипетские жрецы умели изготавливать из листьев персика эссенцию, которой они умерщвляли провинив шихся людей. В Париже, в Лувре, на рулоне папируса имеется предостерегающее изречение: «Не произносите имени Иао под страхом наказания персиком», а в храме Изиды найдена надпись: «Не открывай иначе умрешь от персика».Цианистые соединения использовались уже в древние времена, хотя, конечно, их химическая природа тогда не была известна. Так, древнеегипетские жрецы умели изготавливать из листьев персика эссенцию, которой они умерщвляли провинив шихся людей. В Париже, в Лувре, на рулоне папируса имеется предостерегающее изречение: «Не произносите имени Иао под страхом наказания персиком», а в храме Изиды найдена надпись: «Не открывай иначе умрешь от персика». Сейчас мы знаем, что действующей составной частью здесь являлась синильная кислота, образующаяся и процессе ферментативных превращений некоторых веществ растительного происхождения. Ряд выдающихся химиков прошлого изучали строение, способы производства и использования цианидов. Так, в 1811 г. Гей-Люссак впервые показал, что синильная кислота представляет собою водородное соединение радикала, состоящего из углерода и азота, а Бунзен в середине XIX в. разработал метод промышленного получения цианида калия.Сейчас мы знаем, что действующей составной частью здесь являлась синильная кислота, образующаяся и процессе ферментативных превращений некоторых веществ растительного происхождения. Ряд выдающихся химиков прошлого изучали строение, способы производства и использования цианидов. Так, в 1811 г. Гей-Люссак впервые показал, что синильная кислота представляет собою водородное соединение радикала, состоящего из углерода и азота, а Бунзен в середине XIX в. разработал метод промышленного получения цианида калия. До настоящего времени важнейшим представителем цианидов считается синильная кислота (HCN). Эта легкая летучая жидкость с характерным запахом горького миндаля является весьма сильным ядом: в количество 0.05 г она уже вызывает у человека смертельное отравление.
Отравления цианидами возможны вследствие поедания большого количества семян миндаля, персика, абрикоса вишни, сливы и других растении семейства розоцветных или настоек из их плодов. Оказалось, что все они содержат гликозид амигдалин, который в организме под влиянием фермента эмульсина разлагается с образованием синильной кислоты, бензальдегида и 2 молекул глюкозы: СN С 6 Н 5 -СН + H 2 O HCN + C 6 H 5 CH + 2 C 6 H 12 O 6 OC 6 H 10 O 4 -OC 6 H 11 O 5 O амигдалин бензальдегид глюкоза Наибольшее количество амигдалина содержится в горьком миндале, в очищенных зернах которого его около 3%. Несколько меньше амигдалина (до 2%) в сочетании с эмульсином содержится в семенах абрикоса. Клинические наблюдения показали, что гибель отравленных наступала обычно после употребления в пищу около 100 очищенных семян абрикоса, что соответствует примерно 1 г амигдалина. Подобно амигдалину отщепляют синильную кислоту такие растительпые гликозяды, как линамарин, находящийся в льне, и лауроцеразин, содержавшийся в листьях лавровишневого дерева. Весьма много цианистых веществ в молодых бамбуках и их побегах (до 0.15% сырой массы).Наибольшее количество амигдалина содержится в горьком миндале, в очищенных зернах которого его около 3%. Несколько меньше амигдалина (до 2%) в сочетании с эмульсином содержится в семенах абрикоса. Клинические наблюдения показали, что гибель отравленных наступала обычно после употребления в пищу около 100 очищенных семян абрикоса, что соответствует примерно 1 г амигдалина. Подобно амигдалину отщепляют синильную кислоту такие растительпые гликозяды, как линамарин, находящийся в льне, и лауроцеразин, содержавшийся в листьях лавровишневого дерева. Весьма много цианистых веществ в молодых бамбуках и их побегах (до 0.15% сырой массы).
Токсичность цианидов для различных видов животных различна. Так, высокая резистентность к синильной кислоте отмечена у холоднокровных, в то время как многие теплокровные животные весьма к ней чувствительны. Что касается человека, то, по-видимому, он более устойчив к действию сииилъной кислоты, чем некоторые высшие, животные. Это подтверждает, например, опыт, поставленный с большим риском для себя известным английским физиологом Баркрофтом, который в специальной камере вместе с собакой подвергался воздействию синильной кислоты в концентрации 1:6000, пока собака не впала в коматозное состояние и у нее не появились судороги. Экспериментатор в это время у себя не отмечал каких-либо признаков отравления. Лишь спустя 4015 мин после извлечения из камеры погибающей собаки у него отмечалось нарушение внимания и тошнота.Токсичность цианидов для различных видов животных различна. Так, высокая резистентность к синильной кислоте отмечена у холоднокровных, в то время как многие теплокровные животные весьма к ней чувствительны. Что касается человека, то, по-видимому, он более устойчив к действию сииилъной кислоты, чем некоторые высшие, животные. Это подтверждает, например, опыт, поставленный с большим риском для себя известным английским физиологом Баркрофтом, который в специальной камере вместе с собакой подвергался воздействию синильной кислоты в концентрации 1:6000, пока собака не впала в коматозное состояние и у нее не появились судороги. Экспериментатор в это время у себя не отмечал каких-либо признаков отравления. Лишь спустя 4015 мин после извлечения из камеры погибающей собаки у него отмечалось нарушение внимания и тошнота. Имеется немало данных, свидетельствующих об образовании цианидов в организме человека в физиологичесских условиях. Цианиды эндогенного происхождения обнаружены в биологических жидкостях, в выдыхаемой воздухе, в моче. Считается, что нормальный их уровень в плазме крови может достигать 140 мкг/л. В связи с этим должен быть упомянут и витамин В 12 (цианокобаламин), который, как известно, является фактором роста, необходимым организму для нормального кроветворения и функционирования нервной системы, печени и других органов. По химической структуре витамин В 12 сложное полициклическое соединение с атомом кобальта в центре молекулы к которому присоединена - CN- группа
6. Биохимические аспекты действия ядовитых соединений 6.1. Механизм действия цианидов Механизм действия цианидов Механизм действия атропина и атропиноподобных веществ Механизм действия атропина и атропиноподобных веществ.
6.1. Механизм действия цианидов. Цианиды могут проникать во внутренние среды организма с отравленной пищей и водой, а также через поврежденную кожу. Очень опасно ингаляционное воздействие летучих цианидов. Еще в 60-х годах XIX столетия обратили внимание на то, что венозная кровь, оттекающая от тканей и органов отравленных цианидами животных, приобретает алый, артериальный цвет. В дальнейшем было показано, что в ней содержится примерно столько же кислорода, сколько и в артериальной крови. Следовательно, под воздействием цианидов организм теряет способность усваивать кислород. Почему же это происходит?Цианиды могут проникать во внутренние среды организма с отравленной пищей и водой, а также через поврежденную кожу. Очень опасно ингаляционное воздействие летучих цианидов. Еще в 60-х годах XIX столетия обратили внимание на то, что венозная кровь, оттекающая от тканей и органов отравленных цианидами животных, приобретает алый, артериальный цвет. В дальнейшем было показано, что в ней содержится примерно столько же кислорода, сколько и в артериальной крови. Следовательно, под воздействием цианидов организм теряет способность усваивать кислород. Почему же это происходит? Ответ на этот вопрос был получен в Германии в конце 20-х годов в работах Отто Варбурга, который установил, что, проникая в кровеносное русло, цианиды очень скоро оказываются в клеточных структурах, прежде всего в митохондриях, где протекают ферментативные процессы тканевого окисления (потребления клетками кислорода), первое звено этих процессов включает отщепление водорода от окисляющегося субстрата, при этом каждый атом водорода разделяется на протон и электрон. Данная часть окислительных реакций в клетках катализируется ферментами из группы дегидраз, а также так называемым флавиновым (желтым) ферментом Варбурга. Второе звено клеточного окисления состоят в переносе электронов на кислород, что делает возможным его взаимодействие с атомами активированного водорода (протонами) это приводит к образованию одного из важнейших конечных продуктов окисления молекулы воды.
Это звено окислительных реакций функционирует благодаря особой группе ферментов цитохромам и цитохромоксидазе, содержащих атомы железа переменной валентности. Именно такое их химическое свойство является источником электронов, присоединяющихся к кислороду. Электроны последовательно переходят от одного цитохрома к другому, от них к цитохромоксидазе, а затем на кислород. Этот конечный этап клеточного окисления схематично можно представить в виде следующих двух реакций; 1) 2 белок RFe / 2 О 2 2 белок RFe / 2 O 2 2- цитохромоксидаза востановлениая цитохромоксидаза окисленная 2) 1 / 2 O H + H 2 O Оказалось, что синильная кислота, точнее CN-ион, вследствие особого химического сродства к трехвалентному железу, избирательно (хотя и обратимо) взаимодействует с окисленными молекулами цитохромоксидазы. Тем самым тормозится течение нормального процесса тканевого дыхания. Таким образом, блокируя один из железосодержащих дыхательных ферментов, цианиды вызывают парадоксальное явление: и в клетках и тканях имеется избыток кислорода, а усвоить его они не могут, так как он химически неактивен. Вследствие этого в организме быстро формируется патологическое состояние, известное под названном тканевой, или гистотоксической, гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами.Оказалось, что синильная кислота, точнее CN-ион, вследствие особого химического сродства к трехвалентному железу, избирательно (хотя и обратимо) взаимодействует с окисленными молекулами цитохромоксидазы. Тем самым тормозится течение нормального процесса тканевого дыхания. Таким образом, блокируя один из железосодержащих дыхательных ферментов, цианиды вызывают парадоксальное явление: и в клетках и тканях имеется избыток кислорода, а усвоить его они не могут, так как он химически неактивен. Вследствие этого в организме быстро формируется патологическое состояние, известное под названном тканевой, или гистотоксической, гипоксии, что проявляется удушьем, тяжелыми нарушениями работы сердца, судорогами, параличами.
6.2. Механизм действия атропина и атропиноподобных веществ. Особенностью атропина является его способность блокировать м- холинорецепторы; он действует также (хотя значительно слабее) на н- холинорецепторы.Особенностью атропина является его способность блокировать м- холинорецепторы; он действует также (хотя значительно слабее) на н- холинорецепторы. При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора.При этом в определенных дозах холинолитик проявляет большую способность взаимодействовать с холинорецептором, чем медиатор, и даже может вытеснять последний с холинорецептора. Атропин относится, таким образом, к неизбирательным блокаторам м- холинорецепторов. Блокируя м-холинорецепторы, он делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончаний постганглионарных парасимпатических (холинэргических) нервов. Эффекты действия атропина противоположны, поэтому эффектам, наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов.Атропин относится, таким образом, к неизбирательным блокаторам м- холинорецепторов. Блокируя м-холинорецепторы, он делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончаний постганглионарных парасимпатических (холинэргических) нервов. Эффекты действия атропина противоположны, поэтому эффектам, наблюдающимся при возбуждении парасимпатических нервов. По современным представлениям, атропин является экзогенным лигандом антагонистом холинорецепторов. Способность атропина связываться с холинорецепторами объясняется наличием в его структуре фрагмента, роднящего его с молекулой эндогенного лиганда - ацетилхолина.
Молекулярная сущность эффекта иллюстрируется рис. 5, где в качестве холинолитика взят один из синтетических атропиноподобных препаратов и приведена вероятная схема его взаимодействия с холинорецептором. В результате такого взаимодействия обе белковые цепи холинорецептора как бы сшиваются и проведение нервного импульса становится невозможным. Таким образом, холинолитики образуя с холинорецептором комплекс, недоступный для ацетилхолина, на более или менее длительный срок выключают рецептор из механизма нервной передачи. Рис.5 Изображение активного участка холинрецептора(в верху) и взаимодействие холинрецептора с холинолитиком.(в низу)
Дополнительные сведения
Рис. 6. Динамика изменения активности лизосомальных ферментов в печени крыс при действии афлатоксина. / кислая ДНК-аза; 2 арилсульфатаза А и В; 3(J-глюкуронидаза: 4 р-глюкозидаза; 5 jj- галактозидаза. По оси ординат изменение активностиферментов (в процентах по отношению к контролю); по оси абсцисс время после введения афлатоксина (часы). Рис. 7 афлатоксин G1 Основные симптомы острого отравления афатоксинами: вялость, отсутствие аппетита, нарушение координации движений, судороги, парезы, нарушение функций желудочно-кишечного тракта, потеря массы тела, отставание в развитии.
Таблица 3. Структура трихотеценов разных типов. Микотоксины R1R1 R2R2 R3R3 R4R4 R5R5 Тип А Триходермол HОНННН Триходермин HОСОСН 3 ННН Веррукарол HОН HH Скирпентриол OH НН Моноацетоксискирпенол HОНОСОСН 3 НН Диацетоксискирпенол ОНОСОСН 3 НН 7,8-дигидрок-сидиацетоскирпенол ОНОСОСН 3 ОН Т-2-тетраол ОН НН Неосоланиол ОНСОСН 3 ОСОСН 3 НОН НТ-2-токсин ОН ОСОСН 3 НОСОСН 2 СН(СН 3 ) 2 F-2-токсин ОНОСОСН 3 НОСОСН 2 СН(СН 3 ) 2 Т-2-тріол ОН ОСОСН 2 СН(СН 3 ) 2
Тип В Трихотеколон НОННН Трихотецин НОСОСН=СНСН 3 НН Ниваленол ОН Дезоксинавал ОНН Фузаренон-Х ОНОСОСН 3 ОН Тетраацетил-ниваленол ОСОСН 3 Тип D Кротокол ОН Кротоцин ОСОСН=СН 3 R1R1 R2R2 R3R3 R4R4 R5R5
Таблица 4. Физико-химические свойства некоторых трихотеценовых микотоксинов, относящихся к А и В типам Микотоксины Эмпирическа я формула Молекуля рная масса Точка плавления, °С Цвет после обработки Н 2 SО 4 Цвет после обработки p-анисовым альдегидом Т-2 токсинС 24 Н 34 О Серое*Пурпурное* НТ-2 токсинС 22 Н 32 О То же НеосоланиолС 19 Н 26 О То же Т-2 тетраолС 15 Н 22 О То же ДиацетоксискирпенолС 19 Н 26 О Пурпурное*То же МоноацетоксискирпенолС 17 Н 24 О То же СкирпентриолС 15 Н 22 О Коричневое Пурпурное НиваленолС 15 Н 20 О Коричневое То же Фузаренон-ХС 17 Н 22 О То же Желтое ДиацетилниваленолС 19 Н 24 О Коричневое Пурпурное ДезоксиниваленолС 15 Н 20 О Желтое 3-ацетилдезоксиниваленолС 17 Н 22 О То же * флюорисценция в ультрафиолете (360 нм)
Основные симптомы острого отравления трихотеценами: 1)Отравления «пьяным хлебом» вызываются употреблением муки и зерна, зараженных Fusarium graminearum : через минут появляется рвота, боли в животе, понос, слабость, чувство тяжести в конечностях, скованность походки. Через сутки сильные головные боли, головокружение. 2)Алиментарная токсическая алейкия связана с употреблением пищи зараженной F. Sporotrichiella : слабость, недомогание, потливость, острая лейкопения,осложненная появлением ангины.
Группы алкалоидов Важнейшие представители Растения Пиридиновые и пиперидиновые Кониин никотин лобелин Болиголов Табак Лобелия Пирролидиновые Гиосциамин скополамин Белена Скополия Пирролизидиновые Платифиллин сенецифиллин Крестовник Хинолиновые Эхинопсин Мордовник Бензилизохинолиновые Папаверин Мак Фенантрен- изохинолинолвые Морфин кодеин Мак Дибензил изохинолиновые Даурицин Луносемянник Бензофенантридиновые Хелидонин сангвинарин Чистотел Индольные Галантамин винкамин Подснежник Барвинок Имидазольные пилокарпин Пилокарпус Пуриновые кофеин теофиллин Чай Кофе Дитерпеновые аконитин Борец Стероидные соланин Картофель Ациклические эфедрин Эфедра Колхициновые колхицин Безвременник Таблица 5. Основные группы алкалоидов, продуцируемые растениями
Растение ТоксинСкрытый период и симптомы отравления Пикульник Не выяснен 1012 ч. Резкая боль в пояснице, позвоночнике, мышцах конечностей. Затруднение дыхания, обильный пот, субфебрильная температура, кровь в моче. Выздоровление через 23 дня. Софора (горчак)Алкалоиды: софокарпин, софоридин, алоперин и др. 34 ч. Головная боль, опьянение, тошнота, рвота, парестезии, судороги, брадикардия, иногда потеря сознания. Выздоровление через 12 дня. Гелиотроп Алкалоиды: гелиотрин, лазиокарпин Медленное начало (до 2 мес), тошнота, боль под ложечкой, тяжелое поражение печени, асцит, поносы или запоры. Печеночная кома. Смертность 2030 %. Триходесма седая Алкалоиды: триходесмин, инканин, инканидин Развитие постепенное. Сильная головная боль, слабость, рвота, слюнотечение, расстройство походки, парез лицевого нерва, анизокория, нистагм. Поражаются все органы и системы. Синдром получил название джалангатского энцефалита. Выздоровление через несколько недель. Смертность невысокая. Плевел опьяняющий Алкалоид темулин 12 ч. Головная боль, шум в ушах, шаткая походка, рвота, судорги. Выздоровление через 12 дня. Белена Алкалоиды: гиосциамин, скополамин 1015 мин. Рвота, возбуждение, покраснение лица, расширение зрачков, головокружение, спутанность сознания, бред, галлюцинации. Летальность 12 %. Аконит Алкалоид аконин 3060 мин. Жжение и покалывание губ, языка, глотки и пищевода, рвота, понос, онемение пальцев рук и ног, затруднение глотания. Смерть через 34 ч. Болиголов Алкалоид кониин 3040 мин. Симптомы схожи с отравлением аконитом. Смерть через 12 ч. Цикута (вех ядовитый) Цикутотоксин 2030 мин. Боли в желудке, тошнота, потеря сознания, судороги. Смерть через 34 ч. Характеристика отравлений некоторыми фитоксенобиотиками
Название вещества ЛД 50 в мкг/к г Лаборат.животное, способ введения Абрин 20 0,04 Мыши Аконитин 4, Лошади, в/в Крыса, в/в Мыши Мыши, в/в Крысы, п/о альфа-Аманитин Мыши, п/о Мыши бета-Аманитин 500Мыши Атропин 170Человек, п/о Афлатоксин В крысы, п/о обезъяны, п/о Афлатоксин В1 смесь с С1 680 Афлатоксин G114,9 крысы Мускарин Мыши, в/в Человек, п/о Никотин 300Мыши, в/м Рицин 0,05 4,0 2,6-2,8 3,0 Морская свинка, в/б Человек, п/о Мыши, в/в Мыши Синильная кислота 1000Человек Стрихнин Мыши, в/м Мыши, в/в Мыши, в/в Человек, п/о Название веществаЛД 50 в мкг/кг Лаборат.животное, способ введения Летальные дозы высокотоксичных веществ* (*по данным сайта
Заключение Среди растений, обитающих в нашем регионе, имеется немало видов которые принято называть ядовитыми. Традиционный взгляд на ядовитые растения ограничивается только видами, опасными для человека, домашних и сельскохозяйственных животных. В действительности же растения, относительно безвредные для человека, могут быть токсичными для насекомых, птиц или рыб.Среди растений, обитающих в нашем регионе, имеется немало видов которые принято называть ядовитыми. Традиционный взгляд на ядовитые растения ограничивается только видами, опасными для человека, домашних и сельскохозяйственных животных. В действительности же растения, относительно безвредные для человека, могут быть токсичными для насекомых, птиц или рыб. Учитывая тот факт, что растения являются продуцентами первичного органического вещества, необходимо отметить, что вся эволюция растительного и животного мира проходила в тесной взаимосвязи с совершенствованием механизма аллелохимической защиты. При этом растения постоянно усложняли свои яды, защищаясь от поедания адаптирующихся к ним животных.Учитывая тот факт, что растения являются продуцентами первичного органического вещества, необходимо отметить, что вся эволюция растительного и животного мира проходила в тесной взаимосвязи с совершенствованием механизма аллелохимической защиты. При этом растения постоянно усложняли свои яды, защищаясь от поедания адаптирующихся к ним животных.
Принципиальным отличием в токсической защите животных и растений, является то, что растения в силу своей неподвижности и пассивности вынуждены накапливать ядовитые вещества во всем теле или в «органах покоя» (семенах,подземных корневищах, клунях, луковицах и т.п.), чтобы полностью сохранится от истребления или хотя бы защитить «точки возобновления». Принципиальным отличием в токсической защите животных и растений, является то, что растения в силу своей неподвижности и пассивности вынуждены накапливать ядовитые вещества во всем теле или в «органах покоя» (семенах,подземных корневищах, клунях, луковицах и т.п.), чтобы полностью сохранится от истребления или хотя бы защитить «точки возобновления». Растительные токсины, являясь продуктами вторичного метаболизма растений, в большинстве своем не токсичны для производящего их растительного организма или других растений.Растительные токсины, являясь продуктами вторичного метаболизма растений, в большинстве своем не токсичны для производящего их растительного организма или других растений. И наоборот, И наоборот, Все растительные токсины являются ядовитыми для большинства животных, так как стратегия химической защиты в растительном и животном мире всегда направлена на сохранение от поедания животными.Все растительные токсины являются ядовитыми для большинства животных, так как стратегия химической защиты в растительном и животном мире всегда направлена на сохранение от поедания животными.
Список литературы: Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник / Под ред. С.С. Дебова. – М.: Медицина, с. Бобко И.М. и др. Некоторые вопросы разработки и создания програмных средств для учебного процесса // Использование ЭВМ в образовании. -Новосибирск, С 3-15 Бобков Ю.Г., Лебедев Г.П., Урюпов О.Ю., Фролов С.Ю. Первая помощь при лекарственных и бытовых отравлениях. – Л.: Медицина, – 167 с. Гадаскина И. Д. Жировая ткань и яды. В кн.: Актуальные вопросы промышленной токсикологии/ Под редакцией Н. В. Лазарева, А. А, Голубева, Е. Т. Лыхиной. Л., Гадаскина И.Д., Толоконцев Н.А. Яды вчера и сегодня: очерки по истории ядов. –Л.: Наука, – 202 с. Гинжара П.С., Новиков А.А. Учеб. пособие по клинической токсикологии: для мед. институтов. – М.: Медицина, – 335 с. Глебов А.Н., Ивашин В.М., Шпаковский В.А. Природные яды их аналоги и гербициды военного назначения. – Гродненский гос. мед. университет: военная кафедра,: Гродно 2002 – 15 с. Голиков С. Н., Кузнецов С. Г. Современные представления о природе холинорецептора. Вестн. АМН СССР, 1970, - 2, с Даниленко В. С., Родионов П. В. Острые отравления растениями. – М.: Здоровье, Демидов А. В. Авиационная токсикология. М.: Медицина, Закусов В. В., Комиссаров И. В., Синюхин В.Н. Повторность действия лекарственных веществ. – В кн.: Клиническая фармакология/ Под ред. В. В. Закусова. М.: Медицина, Ивашин В.М., Войтович Л.А., Шпаковский В.А. Яды растительного и животного происхождения: метод. рекомендации/ Министерство здравоохранения Республики Беларусь; Гродн. Гос. Мед. институт: военная кафедра. – Гродно, – 28 с. Куценко С. А. Основы токсикологии. – Санкт-Петербург,: Наука, –340 с.
Лукнер М. Вторичный метаболизм у микроорганизмов, растений и животных. – М.: Мир, – 548 с. Машковский М. Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей. В 2 ч. – Мн.: Беларусь, – 543 с. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с чешск. – М.: Медицина,1985, 432 с., ил. Оксенгендлер Г. И. Яды и противоядия. – Л.: Наука, – 192 с. Орлов Б.Н., Гелашвили Д.Б, Ибрагимов А.К. Ядовитые животные и растения СССР: Справочное пособие для студентов. – М.: Высш. Шк,1990. – 272 с. ил. Пасешниченко В.А. Растения продуценты биологически активных веществ// Соровский образовательный журнал с Плященко С.И., Бибиков Ф.П. Ядовитые и вредные растения. – М.: Урожай, с. Сингур Н. А. Клиничесская картина, вопросы терапии и профилактика отравлений ядами абрикосовых косточек. – В кн.: Вопросы судебно-медицинской экспертизы/ Под ред. М. И. Авдеева. М.: Медгиз, с Скляровский Л.Я. Ядовитые растения. Изд. 2-е. – М. Медицина, – 48 с. ил. Чернобельская Г.М. Основы методики обучения химии: Учебн. Пособие для студентов пед. ин-тов по спец. Химия. – М.: Просвещение, – 256 с. Hauschild F. Pharmakologie und Grunlagen der Toxikologie. Leipzig, Warburg O. Uber die katalytischen Wirkungen der lebendigen Substanz. Berlin, htm html
Повторить просмотр Повторить просмотр Повторить просмотр Повторить просмотр Перейти к тестам Перейти к тестам