Мифы и факты в изучении старения и продолжительности жизни Леонид А. Гаврилов Наталья С. Гаврилова Центр изучения старения НОРК при Университете Чикаго Chicago, USA

Наш предыдущий вклад в изучение продолжительности жизни Москва, Наука, 1986 Москва, Наука, 1991

Существующие мифы, связанные со старением и долголетием

Миф: В жизни человека существуют отдельные периоды и старость представляет собой один из таких периодов Факт: После двадцати лет риск смерти удваивается каждые восемь лет, причем менопауза или выход на пенсию оказывают пренебрежимо малый эффект на этот процесс

Рост риска смерти с возрастом США, 1999

Миф: Человек стареет и умирает принципиально иначе, чем животное Факт: Процесс старения человека мало отличается от старения плодовых мушек и других животных: Существуют законы смертности, общие для человека и многих других животных

Смертность человека и мушек-дрозофил Source: Gavrilov, Gavrilova, Handbook of the Biology of Aging, 2006

Миф: Люди, которые дольше живут, стареют медленнее Факт: Актуарная скорость старения (темпы роста смертности с возрастом) выше в популяциях с более высокой средней продолжительностью жизни. Это наблюдение называется компенсационным эффектом смертности

Компенсационный закон смертности Convergence of Mortality Rates with Age 1 – India, , males 2 – Turkey, , males 3 – Kenya, 1969, males 4 - Northern Ireland, , males 5 - England and Wales, , females 6 - Austria, , females 7 - Norway, , females Source: Gavrilov, Gavrilova, The Biology of Life Span 1991

Компенсационный закон смертности (эффекты долголетия родителей) Динамика смертности потомства долгоживущих (80+) и короткоживущих родителей Сыновья Дочери

Миф: Долголетие достигается за счет снижения плодовитости Факт: У людей существующие факты говорят об обратном – долгожители как правило обладают более высокой плодовитостью, чем их короткоживущие сверстники

Откуда возник этот миф? Низкая плодовитость долгожителей является предсказанием популярной эволюционной теории одноразового тела (disposable soma, Thomas Kirkwood) Эволюционная теория одноразового тела утверждает, что долголетие требует инвестиций в поддержание функционирования тела, что снижает ресурсы, необходимые для размножения (Westendorp, Kirkwood, Nature, 1998).

Число потомков у замужних женщин-аристократок, принадлежащих к разным поколениям, как функция продолжительности жизни The estimates of progeny number are adjusted for trends over calendar time using multiple regression. Source: Westendorp, R. G. J., Kirkwood, T. B. L. Human longevity at the cost of reproductive success. Nature, 1998, 396, pp К сожалению, Вестендорп и Кирквуд использовали очень неполный источник данных, не проверив качество данных

Antoinette de Bourbon ( ) Жила почти 90 лет Источник, использованный Вестендорпом и Кирквудом, утверждал, что у Антуанетты был только один ребенок: Marie ( ), будущая мать Марии Стюарт Более тщательная проверка обнаружила, что у Антуанетты было 12 детей! Marie Francois Ier Louise Renee Charles Claude Louis Philippe Pierre 1529 Antoinette Francois Rene

Источник: Gavrilova et al. Does exceptional human longevity come with high cost of infertility? Testing the evolutionary theories of aging. Annals of the New York Academy of Sciences, 2004, 1019: Бездетность и продолжительность жизни женщин-аристократок 31 случай Результаты получены на данных, которые были тщательно проверены

Short Conclusion: Exceptional human longevity is NOT associated with infertility or childlessness

Распространенный миф: Борьба со старением приведет к катастрофическому росту населения

Факт: Изменения численности населения на удивление невелики в ответ даже на очень радикальное продление жизни (остановка старения после 60 лет) Source: Gavrilov, Gavrilova, Rejuvenation Research, 2010

Увеличение продолжительности здоровой жизни – один из способов решения проблемы постарения населения

Когда начинается долголетие?

Наследуемость продолжительности жизни невелика C.E. Finch, R.E. Tanzi, Science, 1997, p.407 … долголетие концентрируется в семьях A. Cournil, T.B.L. Kirkwood, Trends in Genetics, 2001, p.233 Парадокс низкой наследуемости продолжительности жизни несмотря на распространенность семейного долголетия

Исключительное долголетие в семье фермеров из Айовы Father: Mike Ackerman, Farmer, lived 74 years Mother: Mary Hassebroek lived 91 years 1. Engelke "Edward" M. Ackerman b: 28 APR 1892 in Iowa Fred Ackerman b: 19 JUL 1893 in Iowa Harmina "Minnie" Ackerman b: 18 SEP 1895 in Iowa Lena Ackerman b: 21 APR 1897 in Iowa Peter M. Ackerman b: 26 MAY 1899 in Iowa Martha Ackerman b: 27 APR 1901 in IA Grace Ackerman b: 2 OCT 1904 in IA Anna Ackerman b: 29 JAN 1907 in IA Mitchell Johannes Ackerman b: 25 FEB 1909 in IA 85

Один из лучших источников данных для изучения семейного долголетия Генеалогии Европейских аристократических семей Charles IX dAnguleme ( ) Henry VIII Tudor ( ) Marie-Antoinette von Habsburg-Lothringen ( )

Продолжительность жизни дочерей (Отклонение от средней продолжительности жизни сверстников) как функция отцовской продолжительности жизни ПЖ после 30 лет сглажена с помощью 5- летней бегущей средней Extinct birth cohorts (born in ) Европейские аристократические семьи, 6443 наблюдений Source: Gavrilova, Gavrilov, JAAM, 2001

Empirical Laws of Mortality

The Gompertz-Makeham Law μ(x) = A + R e αx A – Makeham term or background mortality R e αx – age-dependent mortality; x - age Death rate is a sum of age-independent component (Makeham term) and age-dependent component (Gompertz function), which increases exponentially with age. risk of death

Gompertz Law of Mortality in Fruit Flies Based on the life table for 2400 females of Drosophila melanogaster published by Hall (1969). Source: Gavrilov, Gavrilova, The Biology of Life Span 1991

Gompertz-Makeham Law of Mortality in Flour Beetles Based on the life table for 400 female flour beetles (Tribolium confusum Duval). published by Pearl and Miner (1941). Source: Gavrilov, Gavrilova,The Biology of Life Span 1991

Gompertz-Makeham Law of Mortality in Italian Women Based on the official Italian period life table for Source: Gavrilov, Gavrilova, The Biology of Life Span 1991

How can the Gompertz- Makeham law be used? By studying the historical dynamics of the mortality components in this law: μ(x) = A + R e αx Makeham componentGompertz component

The Strehler-Mildvan Correlation: Inverse correlation between the Gompertz parameters Limitation: Does not take into account the Makeham parameter that leads to spurious correlation

Modeling mortality at different levels of Makeham parameter but constant Gompertz parameters 1 – A=0.01 year -1 2 – A=0.004 year -1 3 – A=0 year -1

Coincidence of the spurious inverse correlation between the Gompertz parameters and the Strehler-Mildvan correlation Dotted line – spurious inverse correlation between the Gompertz parameters Data points for the Strehler-Mildvan correlation were obtained from the data published by Strehler- Mildvan (Science, 1960)

Compensation Law of Mortality (late-life mortality convergence) Relative differences in death rates are decreasing with age, because the lower initial death rates are compensated by higher slope (actuarial aging rate)

Compensation Law of Mortality Convergence of Mortality Rates with Age 1 – India, , males 2 – Turkey, , males 3 – Kenya, 1969, males 4 - Northern Ireland, , males 5 - England and Wales, , females 6 - Austria, , females 7 - Norway, , females Source: Gavrilov, Gavrilova, The Biology of Life Span 1991

Compensation Law of Mortality (Parental Longevity Effects) Mortality Kinetics for Progeny Born to Long-Lived (80+) vs Short-Lived Parents SonsDaughters

Compensation Law of Mortality in Laboratory Drosophila 1 – drosophila of the Old Falmouth, New Falmouth, Sepia and Eagle Point strains (1,000 virgin females) 2 – drosophila of the Canton-S strain (1,200 males) 3 – drosophila of the Canton-S strain (1,200 females) 4 - drosophila of the Canton-S strain (2,400 virgin females) Mortality force was calculated for 6-day age intervals. Source: Gavrilov, Gavrilova, The Biology of Life Span 1991

Implications Be prepared to a paradox that higher actuarial aging rates may be associated with higher life expectancy in compared populations (e.g., males vs females) Be prepared to violation of the proportionality assumption used in hazard models (Cox proportional hazard models) Relative effects of risk factors are age- dependent and tend to decrease with age

The Late-Life Mortality Deceleration (Mortality Leveling-off, Mortality Plateaus) The late-life mortality deceleration law states that death rates stop to increase exponentially at advanced ages and level-off to the late-life mortality plateau.

Mortality deceleration at advanced ages. After age 95, the observed risk of death [red line] deviates from the value predicted by an early model, the Gompertz law [black line]. Mortality of Swedish women for the period of from the Kannisto-Thatcher Database on Old Age Mortality Source: Gavrilov, Gavrilova, Why we fall apart. Engineerings reliability theory explains human aging. IEEE Spectrum

Mortality Leveling-Off in House Fly Musca domestica Based on life table of 4,650 male house flies published by Rockstein & Lieberman, 1959 Воспроизведено из: Gavrilov, Gavrilova, Handbook of the Biology of Aging, 2006

Non-Aging Mortality Kinetics in Later Life Source: A. Economos. A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetics of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products. AGE, 1979, 2:

Non-Aging Failure Kinetics of Industrial Materials in Later Life (steel, relays, heat insulators) Source: A. Economos. A non-Gompertzian paradigm for mortality kinetics of metazoan animals and failure kinetics of manufactured products. AGE, 1979, 2:

Mortality Deceleration in Animal Species Invertebrates: Nematodes, shrimps, bdelloid rotifers, degenerate medusae (Economos, 1979) Drosophila melanogaster (Economos, 1979; Curtsinger et al., 1992) Housefly, blowfly (Gavrilov, 1980) Medfly (Carey et al., 1992) Bruchid beetle (Tatar et al., 1993) Fruit flies, parasitoid wasp (Vaupel et al., 1998) Mammals: Mice (Lindop, 1961; Sacher, 1966; Economos, 1979) Rats (Sacher, 1966) Horse, Sheep, Guinea pig (Economos, 1979; 1980) However no mortality deceleration is reported for Rodents (Austad, 2001) Baboons (Bronikowski et al., 2002)

Existing Explanations of Mortality Deceleration Population Heterogeneity (Beard, 1959; Sacher, 1966). … sub-populations with the higher injury levels die out more rapidly, resulting in progressive selection for vigour in the surviving populations (Sacher, 1966) Exhaustion of organisms redundancy (reserves) at extremely old ages so that every random hit results in death (Gavrilov, Gavrilova, 1991; 2001) Lower risks of death for older people due to less risky behavior (Greenwood, Irwin, 1939) Evolutionary explanations (Mueller, Rose, 1996; Charlesworth, 2001)

Implications There is no fixed upper limit to human longevity - there is no special fixed number, which separates possible and impossible values of lifespan. This conclusion is important, because it challenges the common belief in existence of a fixed maximal human life span.

Testing the Limit-to-Lifespan Hypothesis Source: Gavrilov L.A., Gavrilova N.S The Biology of Life Span

Latest Developments Was the mortality deceleration law overblown? A Study of the Extinct Birth Cohorts in the United States

More recent birth cohort mortality Nelson-Aalen monthly estimates of hazard rates using Stata 11

What about other mammals? Mortality data for mice: Data from the NIH Interventions Testing Program, courtesy of Richard Miller (U of Michigan) Argonne National Laboratory data, courtesy of Bruce Carnes (U of Oklahoma)

Mortality of mice (log scale) Miller data Actuarial estimate of hazard rate with 10-day age intervals malesfemales

What are the explanations of mortality laws? Mortality and aging theories

What Should the Aging Theory Explain Why do most biological species including humans deteriorate with age? The Gompertz law of mortality Mortality deceleration and leveling-off at advanced ages Compensation law of mortality

Additional Empirical Observation: Many age changes can be explained by cumulative effects of cell loss over time Atherosclerotic inflammation - exhaustion of progenitor cells responsible for arterial repair (Goldschmidt-Clermont, 2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003). Decline in cardiac function - failure of cardiac stem cells to replace dying myocytes (Capogrossi, 2004). Incontinence - loss of striated muscle cells in rhabdosphincter (Strasser et al., 2000).

Like humans, nematode C. elegans experience muscle loss Body wall muscle sarcomeres Left - age 4 days. Right - age 18 days Herndon et al Stochastic and genetic factors influence tissue- specific decline in ageing C. elegans. Nature 419, …many additional cell types (such as hypodermis and intestine) … exhibit age- related deterioration.

What Is Reliability Theory? Reliability theory is a general theory of systems failure developed by mathematicians:

Aging is a Very General Phenomenon!

Stages of Life in Machines and Humans The so-called bathtub curve for technical systems Bathtub curve for human mortality as seen in the U.S. population in 1999 has the same shape as the curve for failure rates of many machines.

Gavrilov, L., Gavrilova, N. Reliability theory of aging and longevity. In: Handbook of the Biology of Aging. Academic Press, 6 th edition, 2006, pp.3-42.

The Concept of Systems Failure In reliability theory failure is defined as the event when a required function is terminated.

Definition of aging and non-aging systems in reliability theory Aging: increasing risk of failure with the passage of time (age). No aging: 'old is as good as new' (risk of failure is not increasing with age) Increase in the calendar age of a system is irrelevant.

Aging and non-aging systems Perfect clocks having an ideal marker of their increasing age (time readings) are not aging Progressively failing clocks are aging (although their 'biomarkers' of age at the clock face may stop at 'forever young' date)

Mortality in Aging and Non-aging Systems non-aging system aging system Example: radioactive decay

According to Reliability Theory: Aging is NOT just growing old Instead Aging is a degradation to failure: becoming sick, frail and dead 'Healthy aging' is an oxymoron like a healthy dying or a healthy disease More accurate terms instead of 'healthy aging' would be a delayed aging, postponed aging, slow aging, or negligible aging (senescence)

The Concept of Reliability Structure The arrangement of components that are important for system reliability is called reliability structure and is graphically represented by a schema of logical connectivity

Two major types of systems logical connectivity Components connected in series Components connected in parallel Fails when the first component fails Fails when all components fail Combination of two types – Series-parallel system P s = p 1 p 2 p 3 … p n = p n Q s = q 1 q 2 q 3 … q n = q n

Series-parallel Structure of Human Body Vital organs are connected in series Cells in vital organs are connected in parallel

Redundancy Creates Both Damage Tolerance and Damage Accumulation (Aging) System with redundancy accumulates damage (aging) System without redundancy dies after the first random damage (no aging)

Reliability Model of a Simple Parallel System Failure rate of the system: Elements fail randomly and independently with a constant failure rate, k n – initial number of elements nk n x n-1 early-life period approximation, when 1-e -kx kx k late-life period approximation, when 1-e -kx 1

Failure Rate as a Function of Age in Systems with Different Redundancy Levels Failure of elements is random

Standard Reliability Models Explain Mortality deceleration and leveling-off at advanced ages Compensation law of mortality

Standard Reliability Models Do Not Explain The Gompertz law of mortality observed in biological systems Instead they produce Weibull (power) law of mortality growth with age

An Insight Came To Us While Working With Dilapidated Mainframe Computer The complex unpredictable behavior of this computer could only be described by resorting to such 'human' concepts as character, personality, and change of mood.

Reliability structure of (a) technical devices and (b) biological systems Low redundancy Low damage load High redundancy High damage load X - defect

Models of systems with distributed redundancy Organism can be presented as a system constructed of m series-connected blocks with binomially distributed elements within block (Gavrilov, Gavrilova, 1991, 2001)

Model of organism with initial damage load Failure rate of a system with binomially distributed redundancy (approximation for initial period of life): x 0 = 0 - ideal system, Weibull law of mortality x 0 >> 0 - highly damaged system, Gompertz law of mortality where - the initial virtual age of the system The initial virtual age of a system defines the law of systems mortality: Binomial law of mortality

People age more like machines built with lots of faulty parts than like ones built with pristine parts. As the number of bad components, the initial damage load, increases [bottom to top], machine failure rates begin to mimic human death rates.

Гипотеза высокого начального уровня повреждений: (Idea of High Initial Damage Load ) Взрослые организмы изначально имеют высокий уровень повреждений, сопоставимый с последующим накоплением дефектов в процессе старения в течение оставшейся жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.

Практические следствия гипотезы высокого начального уровня повреждений: Даже небольшой прогресс в оптимизации процессов раннего развития может потенциально привести к профилактике многих заболеваний старшего возраста и отсрочке связанной с возрастом смертности, а также значительному увеличению продолжительности здоровой жизни. Source: Gavrilov, L.A. & Gavrilova, N.S The Biology of Life Span: A Quantitative Approach. Harwood Academic Publisher, New York.

Новый взгляд на старение

Ожидаемая продолжительность жизни в 80 лет и месяц рождения Data source: Social Security Death Master File Source: Gavrilov LA, Gavrilova NS (2008.) Mortality measurement at advanced ages: a study of the Social Security Administration Death Master File. In: Living to 100 and Beyond: Survival at Advanced Ages [online monograph]. SOA Monograph M–LI08–1 32p. Shaumburg, IL: The Society of Actuaries.

Acknowledgments This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging (R01 AG028620) Stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago

For More Information and Updates Please Visit Our Scientific and Educational Website on Human Longevity: And Please Post Your Comments at our Scientific Discussion Blog:

Наш подход к изучению старения Исследовать успешные истории людей, сумевших в течение долгого времени избегать фатальных заболеваний, а также связанные с этим факторы

Winnie aint quitting now. Smith G D Int. J. Epidemiol. 2011;40: Published by Oxford University Press on behalf of the International Epidemiological Association © The Author 2011; all rights reserved. Пример потрясающей живучести Винни, которой исполнилось 100 лет, курит в течение 93 лет и не собирается бросать

Долгожители представляют собой быстро растущую группу населения в развитых странах Yet, factors predicting exceptional longevity and its time trends remain to be fully understood In this study we explored the new opportunities provided by the ongoing revolution in information technology, computer science and Internet expansion to explore early-childhood predictors of exceptional longevity Jeanne Calment ( )

Исследования долгожителей были популярны в СССР

Голубые зоны долголетия Районы с высокой плотностью долгожителей

Исследования долгожителей требуют тщательного планирования эксперимента и серьезной работы по подтверждению возраста

Study 1 Чем долгожители отличаются от своих короткоживущих братьев и сестер?

Братья и сестры, рожденные осенью, имеют больше шансов дожить до ста лет Within-family study of 9,724 centenarians born in and their siblings survived to age 50 Source: Gavrilov, Gavrilova, Journal of Aging Research, 2011

Возможное объяснение Рождение осенью соответствует лучшему качеству питания матери на последних месяцах беременности, более низкой распространенности инфекций, а также более мягкой температуре по сравнению с другими временами года (в США)

Люди, рожденные молодыми матерями, в два раза чаще доживают до ста лет Within-family study of 2,153 centenarians and their siblings survived to age 50. Family size <9 children. p=0.020 p=0.013 p=0.043 Source: Gavrilov, Gavrilova, Vienna Yearbook of Population Research, 2013

Быть рожденными от молодой матери помогает лабораторным мышам жить дольше Источник: Tarin et al., Delayed Motherhood Decreases Life Expectancy of Mouse Offspring. Biology of Reproduction :

Возможное объяснение Приведенные результаты хорошо согласуются с наблюдением о том, что ооциты, сформированные первыми, обладают лучшим качеством и участвуют в овуляции на более ранних этапах жизни матери.

Долгожители и их короткоживущие сверстники Отличались ли долгожители от своих сверстников, когда были молодыми?

Физические характеристики в молодом возрасте и долголетие A study of height and build of centenarians when they were young using WWI civil draft registration cards

Маленькие собаки живут дольше Miller RA. Kleemeier Award Lecture: Are there genes for aging? J Gerontol Biol Sci 54A:B297–B307, 1999.

Маленькие мыши тоже живут дольше Source: Miller et al., The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 55:B455-B461

Рост и дожитие до ста лет Source: Biodemography and Social Biology, 2012

Телосложение и дожитие до ста лет Source: Biodemography and Social Biology, 2012

Учет других переменных ПеременнаяOdds Ratio P-value Средний рост (в сравнении с высоким или низким) Худощавое и среднее телосложение (в сравнении с плотным) 2.63*0.025 Фермер по профессии 2.20*0.016 Женат Родился в США

Наличие детей в возрасте 30 лет и долгожительство Conditional (fixed-effects) logistic regression N=171. Сравнение с бездетными ПеременнаяOdds ratio95% CIP-value 1-3 детей детей

Вывод Исследование роста и телосложения у мужчин, родившихся в 1887 году, показывает, что избыточный вес в молодом возрасте (30 лет) имеет долговременный негативный эффект на шансы дожить до ста лет

Для долгожителей все начинается при рождении

Япония – одна из самых долгоживущих стран, возможно благодаря низкокалорийной диете

Больше информации можно найти на сайте, посвященном продолжительности жизни человека:

Acknowledgments This study was made possible thanks to: generous support from the National Institute on Aging grant #R01AG stimulating working environment at the Center on Aging, NORC/University of Chicago