Профилактика и преодоление устойчивости возбудителей инфекции к антибиотикам Дронов И.А. к.м.н., клинический фармаколог

Первая Всемирная неделя правильного использования антибиотиков будет проведена с 16 по 22 ноября 2015 года. Она направлена на повышение осведомленности о проблеме устойчивости к антибиотикам и на пропаганду их правильного использования среди общественности, медработников и политиков. Антибиотики являются ценным ресурсом, который необходимо сохранить, и для этого все должны строго соблюдать определенные правила использования.

Устойчивость к антибиотикам - серьезная угроза общественному здравоохранению: доклад ВОЗ от 30 апреля 2014 г. Доклад содержит самую полную на сегодняшний день картину устойчивости к антибиотикам с учетом данных, полученных из 114 стран: – «эта серьезная опасность уже не представляет собой лишь прогноз на будущее, поскольку она уже проявляется прямо сейчас в каждом регионе мира и может отрицательно сказаться на каждом, независимо от возраста» – «наш мир вступает в эпоху, когда антибиотики теряют эффективность, и обычные инфекции и небольшие травмы, которые можно было излечивать в течение многих десятилетий, сейчас могут снова убивать»

10 фактов об устойчивости к противомикробным препаратам (1) 1. Устойчивость к противомикробным препаратам - это способность возбудителей инфекции противостоять воздействию противомикробных препаратов, в результате чего стандартное лечение становится неэффективным. 2. Лекарственная устойчивость является глобальной проблемой: за последние годы возросла численность устойчивых микроорганизмов, в связи развитием международных торговли и поездок устойчивые микроорганизмы могут быстро распространяться в любую часть мира. 3. Что вызывает лекарственную устойчивость? Она является естественным эволюционным явлением - под воздействием препаратов чувствительные микроорганизмы погибают, а устойчивые могут размножаться, передавать устойчивость своему потомству и другим микроорганизмам. 4. Ненадлежащее использование противомикробных препаратов способствует развитию устойчивости. Антибиотики следует принимать только по назначению врача, использовать их в полном объеме. Необходимо усиление профилактики инфекции и инфекционного контроля, назначение антибиотиков только в тех случаях, когда они необходимы. 5. Некачественные лекарства приводят к устойчивости: при использовании лекарств низкого качества пациенты получают неоптимальные концентрации препаратов, тем самым создавая условия для развития лекарственной устойчивости.

10 фактов об устойчивости к противомикробным препаратам (2) 6. Животноводство - источник устойчивости к антибиотикам: препараты используются для стимулирования роста животных или профилактики болезней, что может приводить к появлению устойчивых микроорганизмов, которые способны передаваться людям. 7. Низкий уровень профилактики инфекции и инфекционного контроля способствует распространению устойчивых микроорганизмов. Пациенты, являющиеся носителями таких микроорганизмов, могут быть источником инфекции для других людей в случае несоблюдения мер контроля. 8. Слабые системы эпиднадзора способствуют развитию лекарственной устойчивости: существует лишь несколько сетей, регулярно собирающих и предоставляющих данных об устойчивости. В некоторых регионах отсутствует лабораторная база, способная точно идентифицировать устойчивые микроорганизмы. 9. В разработке средств борьбы с устойчивостью наблюдается спад – инвестиции в создание новых средств противомикробных препаратов, диагностических средств для выявления инфекций и вакцин недостаточны. При сохранении этой тенденции арсенал средств против устойчивых микроорганизмами скоро будет исчерпан. 10. ВОЗ призывает все заинтересованные стороны к борьбе с устойчивостью – глобальная угроза для здоровья возрастает и необходимы срочные действия.

Механизмы распространения резистентности микроорганизмов Распространение резистентности микроорганизмов всегда связана с генетической информацией: Селекция микроорганизмов с природной резистентностью Приобретение генетической информации через мобильные элементы (плазмиды, транспозоны и другие) Генетические мутации

Механизмы резистентности бактерий к антибактериальным препаратам Ферментативная инактивация антибиотика Модификация мишени действия антибиотика Формирование метаболического шунта Нарушение проницаемости Активное выведение антибиотика (эффлюкс)

Механизмы резистентности к различным препаратам Группа препаратов ферментативная инактивация модификация мишени действия нарушение проницаемости активное выведение метаболический шунт β-лактамы++++ Аминогликозиды+++ Макролиды+++ Линкозамиды++ Тетрациклины++ Гликопептиды++ Хлорамфеникол+ Хинолоны++ Ко-тримоксазол++ С.В. Сидоренко

Специфика антимикробной терапии Антимикробные препараты - самый часто и широко применяемый класс лекарственных средств (особенно у детей) Антимикробные препараты - единственный класс лекарственных средств, активность которых изменяется во времени и пространстве Для проведения рациональной антимикробной терапии необходимы знания не только о болезни и лекарственном препарате, но и знания по клинической микробиологии

Основные вопросы антибактериальной терапии Вопрос Что необходимо для ответа Нужна ли антибактериальная терапия? - поставить точный диагноз - знать этиологию заболевания Какой препарат выбрать? - знать чувствительность возбудителей (желательно, локальную!) - владеть информацией о препаратах (эффективность, безопасность, фармакокинетика, фармакоэкономика, форма выпуска) Как применять препарат? - оценить тяжесть заболевания - учитывать необходимость эрадикации

Показания к назначению антибиотиков у детей в США (Scott-Levin PMSI Inc, 1997)

Показания для антибактериальной терапии при респираторных инфекциях Заболевания Показания для АБТ Тонзиллофарингит Стрептококковая этиология Острый средний отит Возраст до 6 месяцев, двухсторонний отит, тяжелое течение, оторея Риносинусит Затяжное или тяжелое течение Ларингит Признаки бактериальной природы заболевания Трахеобронхит Признаки бактериальной природы – гнойная мокрота, длительная лихорадка Наличие фоновой патологии, предрасполагающей к пневмонии Пневмония Все пациенты

Возможности для уменьшения использования антибиотиков при респираторных инфекциях Снижение частоты бактериальных инфекций Снижения частоты назначений системных антибиотиков Вакцинация против гемофильной и пневмококковой инфекции, коклюша, гриппа, кори Неспецифическая профилактика Рациональная терапия ОРВИ Ранняя этиологическая диагностика (экспресс-тесты, ПЦР и др.) Наблюдательная тактика при нетяжелых вариантах Использование местных антимикробных средств Указанные мероприятия обладают экономической эффективностью

Этиология острого тонзиллофарингита Bisno A.L., 2005 Собственные данные, 2013

Частота назначения антибиотиков при клинических проявлениях острого тонзиллофаринита

Шкала Сентора в модификации Мак Айзека Критерий Оценка Температура тела >38 С+ 1 Отсутствие кашля+ 1 Увеличение и болезненность шейных лимфоузлов + 1 Отечность миндалин и наличие в них экссудата + 1 Возраст: от 3 до 14 лет+ 1 Баллы Частота выделения БГСА (%) Результат экспресс-теста Оценка по шкале Мак Айзека Медиана Среднее значение Разность Положительный (n=23)32,78±0,3 р=0,37 Отрицательный (n=96)32,91±0,1 Собственные данные, 2013

Фармакоэкономический анализ стратегий лечения тонзилофарингита Модель 1. Наблюдение 2. Балльная шкала 3. Экспресс-тест 4. Бактериология 5. Балльная шкала + экспресс-тест 6. Экспресс-тест + бактериология 7. Назначение антибиотика Выводы: 1. Использование экспресс-теста (модель 3) – наиболее выгодная стратегия – она сокращает гнойные осложнения, при этом контролируя расходы и ограничивая распространение резистентности к антибиотикам. 3. Комбинация экспресс-теста с бактериологическим исследованием повышает эффективность, но ценой значительных дополнительных затрат 4. Комбинация балльной оценки и экспресс-теста менее эффективна и не имеет преимуществ по стоимости. Maizia A., Letrilliart L., Colin C., 2012

Эффект внедрения экспресс–диагностики БГСА: частота назначения антибиотиков Portier H., Grappin M., Chavanet P., % -57% Собственные данные, 2013

Экспресс–диагностики БГСА в российских документах Методические указания МУ «Эпидемиологический надзор и профилактика стрептококковой (группы А) инфекции» (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 4 марта 2004 г.): Экспресс- идентификацию стрептококков осуществляют с целью назначения своевременной этиотропной терапии, выявления в организованных коллективах, в стационарах носителей S.pyogenes и обоснования решения о проведении экстренной профилактики вспышечной заболеваемости стрептококковой респираторной инфекции. Санитарно-эпидемиологические правила СП «Профилактика стрептококковой (группы А) инфекции» (утв. Врио Главного государственного санитарного врача РФ от 18 декабря 2013 г. 66): культуральными методами подтверждаются отрицательные результаты экспресс-тестов. Клинические рекомендации «Дифференциальная диагностика и лечение острого тонзиллфарингита» (Утверждены Главным внештатным специалистом оториноларингологом Минздрава России в 2014 г.): предлагают использование современных экспресс-тестов на БГСА в мазках с миндалин и задней стенки глотки для определение тактики лечения наравне с бактериологическим культуральным исследованием.

Методы преодоления резистентности бактериальных возбудителей инфекций Метод Пример Использование антибиотиков, устойчивых к механизмам резистентности Преодоление резистентности стрептококков к 14- и 15- членным макролидам (за счет эффлюкса) при использовании 16-членных макролидов Использование β-лактамов в комбинации с ингибиторами β-лактамаз Преодоление резистентности H.influenzae (за счет продукции β-лактамаз ) к амоксициллину при комбинации с клавуланатом Использование повышенных доз антибиотика Преодоление резистентности S.pneumoniae (за счет модификации пенициллин-связывающего белка) к амоксициллину

Прокальцитонин (ПКТ): ключевые положения Полипeптид - предшественник гормона кальцитонина, описан в 1975 г. Продуцируется в щитовидной железе, печени, легких, лейкоцитах У здоровых людей уровень в крови менее 0,1 нг/мл Повышается при опухолях щитовидной железы и легких, обширных травмах, кардиогенном шоке, тяжелых бактериальных и грибковых инфекциях, некоторых паразитарных инвазиях При вирусных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях повышается незначительно или остается в пределах нормы Уровень в крови начинает повышаться примерно через 3 часа после заражения и достигает максимума через 6-12 часов Уровень в крови коррелирует с тяжестью бактериальной инфекцией и быстро регрессирует на фоне адекватной антибактериальной терапии

Терапия внебольничной пневмонии у детей под контролем уровня прокальцитонина Рандомизированное исследование включало 310 детей от 1 месяца до 14 лет, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии. В контрольной группе все дети получали антибиотики, в основной группе – при уровне ПКТ более 0,25 нг/мл. Группы не имели достоверных отличий по исходу, длительности госпитализации, лихорадки, оксигенотерапии. В контрольной группе чаще были нежелательные реакции на антибиотики. Esposito S. et al., 2011

Терапия инфекций нижних дыхательных путей у детей под контролем уровня прокальцитонина Рандомизированное исследование включало 337 детей от 1 месяца до 18 лет, госпитализированных по поводу инфекций НДП (215 - с пневмонией). В контрольной группе дети получали антибиотики по клиническим показаниям, в основной группе – при уровне ПКТ более 0,25 нг/мл (длительность терапии определялась первоначальным значением и динамикой уровня ПКТ). Средняя длительность антибиотикотерапии при пневмонии в основной группе составила 5,7 дня, а в контрольной – 9,1 дня. В контрольной группе чаще были нежелательные реакции на антибиотики. Baer G. et al., 2013

Исследование прокальцитонина в российских документах Приказ МЗ РФ от 9 ноября 2012 г. 741 н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при пневмонии тяжелой степени тяжести с осложнениями» Клинические рекомендации «Внебольничная пневмония у детей», 2015 г.: уровень ПКТ показателя существенно зависит от этиологии заболевания и может быть полезен при выборе терапии; уровень ПКТ, как правило, коррелирует с тяжестью заболевания, является предиктором развития осложнений и неблагоприятного исхода; показатель быстро нормализуется на фоне адекватной АБТ и может использоваться в качестве объективного индикатора ее отмены. Код медицинской услуги Наименование медицинской услуги Усредненный показатель частоты предоставления Усредненный показатель кратности применения А Исследование уровня прокальцитонина в крови 0,31

Российские Интернет-ресурсы по антимикробной терапии – сайт НИИ антимикробной терапии Смоленской Государственной медицинской академии Практическое руководство по антиинфекционной терапии Библиотека: монографии, диссертации, пособия, лекции и др. Журнал КМАХ Переводы рефератов статей из зарубежных журналов Интерактивная карта антибиотикорезистентности России Центр дистанционного образования Форум – сайт Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов Библиотека: материалы конференций, лекции, статьи Журнал Вестник практического врача Переводы рефератов статей из зарубежных журналов Дисскусионный клуб

" Если антибиотик не показан, то противопоказан" В.Г. Бочоришвили, член-корр. АМН СССР, основатель сесписологии