ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ: ТВЕРДЫЕ и МЯГКИЕ

Капсулы Капсулы - твердые дозированные лекарственные формы, представляющие собой оболочку из желатина, заполненную лекарственными веществами в количестве, равном индивидуальной дозе. В капсулы могут быть помещены сухие порошки, полутвердые тела и жидкости, которые не растворяют желатин. В настоящее время капсулы составляют приблизительно 20% всех назначений врача, но это относится к капсулам промышленного производства. В производственных отделах аптек капсулы сложно считать отдельной лекарственной формой, скорее, это современный вид упаковки порошков.

Капсулы имеют несколько преимуществ: - могут использоваться, чтобы маскировать неприятный вкус, аромат или другие свойства препарата; - позволяют порошкам одновременно быть в компактной, но не спрессованной форме, таким образом сочетать преимущества таблеток (компактность) и порошков (быстрое растворение и всасывание лекарственного средства); - являются универсальной лекарственной формой, позволяющей вводить любую дозу различными способами (например, орально, ректально, вагинально); - легко разбираются. В результате из полученного порошка фармацевтических субстанций ex tempore легко приготовить растворы для влагалищного, ректального, орального применения; - более удобны при приеме per os, чем таблетки, для некоторых людей, испытывающих трудности при проглатывании; - могут быть изготовлены в условиях производственных отделов аптек, так как в отличие от таблеток не требуют сложного и дорогостоящего оборудования.

Капсулы имеют несколько недостатков: 1. Отсутствует контроль вскрытия (хотя существуют конструкции капсул, исключающие или затрудняющие это). 2. Они подвержены влиянию относительной влажности и микробному загрязнению. 3. Их трудно глотать. 4. Они более дорогие в сравнении с таблетками.

ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ, ВИДЫ И РАЗМЕРЫ Твердые капсулы состоят из длинного основания и более короткой крышки, которая соответствует по диаметру основанию капсулы (рис. 10.1, А). Некоторые типы твердых желатиновых капсул имеют кольцо захвата, которое делает невозможным повторное закрытие капсулы после ее открытия (см. рис. 10.1, Б). Промышленность выпускает твердые капсулы (см. рис. 10.1, А) 8 стандартных типоразмеров (Standart) - от ? 5 (наименьшие) до ? 100 (наибольшие). Вместимость каждого размера изменяется в зависимости от вида вещества и его плотности. Для выбора соответствующего размера капсулы имеется таблица вместимости (табл. 10.1).

Кроме них за рубежом в последнее время получили распространение капсулы типа Supro (см. рис. 10.1, Б) 5 стандартных типоразмеров - от А до Е. Для более прочного и надежного соединения крышечки и корпуса начат выпуск капсул Snap-Fit (рис. 10.1, В) - это капсулы, в которых имеется «замок» - пара концентрических желобков (1 - на корпусе, недалеко от края, и 1 - на крышечке), которые обеспечивают взаимную блокировку крышечки и корпуса. Одним из последних новшеств являются капсулы Coni-Snap (рис. 10.1, Г) с «ямочками». Кроме 2 насечек для сохранения капсулы в закрытом состоянии до наполнения на капсулу наносится еще 4 насечки в виде ямочек круглой или овальной формы.

Промышленность выпускает капсулы как прозрачные, так и окрашенные в разнообразные цвета. Фармацевт может использовать различные цветные капсулы, чтобы пациенту было легче отличать одни препараты от других. Возможно также с этой целью окрашивать порошки пищевыми красителями, если в наличии имеются только прозрачные капсулы.

Мягкие желатиновые капсулы Мягкие желатиновые капсулы также могут различаться по вместимости, хотя четкой стандартизации, в отличие от твердых капсул, не существует. Шовные мягкие капсулы могут вмещать до 7,5 мл. Емкость валков автомата, с помощью которых капсулы формуются, наполняются и запаиваются, измеряется в единицах, именуемых minim. При этом 1 minim равен в среднем 0,062 мл, а наиболее применяемые размеры ячеек валков составляют от 2 до 80 minim. Более вместительные капсулы (до 120 minim) нашли применение в парфюмерной промышленности. В отличие от мягких бесшовных капсул, имеющих строго сферическую форму, шовные капсулы могут отличаться по форме и бывают сферическими (round), продолговатыми (oblong), овальными (oval), в виде ректальных суппозиториев (suppositories) и тубатин (tubes). При необходимости можно изготавливать мягкие шовные капсулы и других форм (рис. 2).

Столь высокая популярность этой лекарственной формы у производителей, потребителей и врачей объясняется целым рядом преимуществ и положительных характеристик, в частности: точность дозирования современное оборудование обеспечивает высокую точность заполнения капсул наполнителем (с допуском не превышающим ± 3%) и минимальные потери; высокая производительность в зависимости от используемого оборудования, методов наполнения, характеристик наполнителя и его дозировки современные автоматы позволяют получать до 120 тысяч капсул в час;

высокая биодоступность исследования, проводившиеся целым рядом ученых (Эккерт, Линдвальд и др.) показали, что капсулы зачастую быстрее распадаются, чем таблетки или драже, а их жидкое или неспрессованное твердое содержимое быстрее и легче абсорбируется в организме человека [8]; расширение показаний к применению в некоторых случаях капсулы, как лекарственная форма препаратов, помогают выявить новые виды фармакологической активности, которые не проявлялись при одинаковых дозах в других лекарственных формах (например, группой ученых научной лаборатории итальянской фирмы «Pharmagel» было установлено, что таблетки темазепама в дозе 20 мг проявляли транквилизирующие свойства, в то время, как эта же доза в капсулах дает гипнотический эффект и позволяет использовать его в качестве снотворного) [10];

высокая стабильность оболочка капсул обеспечивает достаточно высокую герметичность и изоляцию лабильных компонентов содержимого от различных неблагоприятных факторов внешней среды (кислород воздуха, прямой солнечный свет, перепады влажности и др.), благодаря чему зачастую можно избежать необходимости применения антиоксидантов или стабилизаторов, либо снизить их количества; корригирующая способность оболочка капсул также помогает скрыть неприятный вкус, которым обладают многие лекарственные вещества. Эта особенно важно в педиатрии, так как применение такой популярной в этой области медицины лекарственной формы, как сиропы, не всегда рационально (например из-за неточности дозирования, недостаточной стабильности некоторых лекарственных веществ и т. д.);

сведение к минимуму возможности производственных ошибок возможность применения различных окрашиваний а также нанесения маркировки позволяет снизить опасность ошибок и замены препаратов в процессе производства; высокая эстетичность также достигается благодаря применению различных красителей при получении оболочек капсул. В этой связи примечательно наблюдение, сделанное доктором Максом Люшером из Швейцарии, длительное время занимавшимся анализом значения цвета для лекарственных средств. Он утверждает, что хотя цвет и не является объективным фактором выбора медикаментов, он, тем не менее, является важным психологическим фактором выбора того или иного препарата. На этом основано использование добавочного терапевтического действия цвета [11,12]. Сегодня ведущими фармацевтическими фирмами применяется до 1000 различных цветов и оттенков для окрашивания оболочек капсул [11];

возможность задавать лекарственным средствам определенные свойства наиболее наглядно это можно продемонстрировать на примере создания так называемых кишечнорастворимых капсул (устойчивых к действию желудочного сока, но легко разрушающихся в среде тонкого кишечника), а также капсул-ретард (с пролонгированным высвобождением лекарственного средства), что может достигаться различными технологическими приемами; щадящие технологические режимы технологические приемы инкапсулирования позволяют избежать нежелательных для многих лабильных веществ воздействий влаги (например при влажном гранулировании), давлении (например при прессовании таблеток);другие.

Технологическая схема производства. Получение капсул состоит из нескольких стадий: –Приготовление желатиновой массы. –Формирование капсул. –Наполнение. –Покрытие оболочками. –Оценка качества. Стадии формирования и наполнения капсул могут быть совмещены, а стадия покрытия оболочками может отсутствовать.

Приготовление желатиновой массы. Для производства желатиновой массы используются желатин, вода и пластификатор, от соотношения которых зависит тип получаемых капсул. Для обеспечения эластичности капсул в желатиновую массу добавляют пластификаторы (глицерин, сорбит, полиэтилен сорбит с оксиэтиленом, гексантропол). Количество пластификатора (чаще всего глицерина) определяется свойствами оболочки и составляет для твердых капсул до 0,3 %, для мягких до %.

В состав желатиновой массы могут входить: - Для обеспечения антимикробной устойчивости - консерванты (калия метабисульфит, кислота бензойная, натрия бензоат, кислота салициловая, нипагин, нипазол). - Для окрашивания – красители (двуокись титана, кислотный красный 2С, тропеолин 00 и др.). - Для придания вкуса – сахар. - Для получения кислотоустойчивых капсул – пленкообразователи (этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы). Качество капсул определяется технологией получения желатиновой массы и методом изготовления оболочек. Желатиновую массу готовят в реакторе с паровой рубашкой и якорной мешалкой

Формирование капсул Получение оболочек капсул осуществляют тремя методами: –метод «погружения»; –капельный метод ; –метод прессования;

Методом погружения получают как мягкие, так и твердые капсулы на капсульных машинах. Метод основан на использовании металлических форм (оливы, стержни), смазанных растительными или минеральными маслами. При изготовлении твердых капсул металлические стержни цилиндрической формы двух размеров, закрепленные на раме, погружаются в желатиновую массу, вращаясь, поднимаются и высушиваются сначала при температуре С, влажности %, затем при температуре 18 0 С, влажности 70-75%. Данный температурный режим обеспечивает необходимые физико- химические свойства. Сильно высушенные капсулы – твердые и хрупкие, избыток влаги в оболочке приводит к бактериальному разложению желатина. Готовые половинки капсулы подрезают у основания и подаются на комплектование и наполнение. Мягкие капсулы получают по аналогичной технологии, но формирование оболочки проводят при охлаждении и последующем высушивании. Пустые мягкие капсулы укладывают на специальные штативы отверстиями вверх и наполняют жидкими лекарственными веществами с помощью дозаторов поршневого типа, далее отверстие запаивают каплей желатиновой массы или нагреванием.

Капельный метод позволяет получать шарообразные капсулы без шва на автомате голландской фирмы «Globex Mark» с одновременным заполнением жидким лекарственным веществом или лекарственной формой (раствор, суспензия, эмульсия). Метод обеспечивает высокую точность дозирования, гигиеничность производства, экономный расход желатиновой массы. Относительным недостатком является необходимость использования растворов лекарственных веществ близких по плотности и вязкости к маслу (например, масляные растворы витаминов А, Д, Е, К, нитроглицерин, валидол, рыбий жир).

Метод прессования (штампования) используют для получения мягких капсул с поперечным швом на машинах, представляющих собой горизонтальный капсульный пресс. Формирование капсул осуществляется из желатиновой массы. Метод заключается в помещении ранее приготовленного тонкого желатинового листа на металлические плиты, имеющие углубления в виде половины капсулы (матрицы). Матрицы обогреваются горячей водой температуры С, за счет этого желатиновая лента размягчается и выстилает ячейки. В полученное углубление подается твердое или жидкое лекарственное вещество, после чего другой нагретый желатиновый лист с помощью второй плиты закрывает капсулы, заштамповывая при этом их края.

Наполнение капсул. Данная стадия необходима для мягких и твердых капсул, изготавливаемых методом погружения, т.к. капельный и штамповочный методы предусматривают наполнение на стадии формирования капсульных оболочек. Заполнение твердых капсул осуществляется на полуавтоматах и автоматах фирм: Eli Lilli, R. Sherer (США), «Hofliger und Karg» (Германия). Наиболее усовершенствованные аппараты отличаются высокой производительностью и точностью дозирования +2-5%. После наполнения во избежание соскакивания крышечки капсулы герметически закупориваются подплавленной лентой желатина или раствором ПВС на аппаратах для заполнения или специальных установках фирмы «Diaf» (Дания). Мягкие капсулы заполняются лекарственным веществом через шприц с помощью дозатора и запаиваются. Далее капсулы передаются на шлифовку и покрытие оболочками.

Покрытие оболочками. Стадия покрытия капсул оболочками используется в первую очередь для локализации высвобождения лекарственного вещества в кишечнике с целью защиты слизистой оболочки желудка от раздражающего влияния некоторых лекарственных веществ. В настоящее время покрытие твердых капсул проводят 5 % раствором ацетилфталилцеллюлозы (АФЦ) в смеси с ацетоном и спиртом (3:1) или добавляют АФЦ в количестве 30% желатиновую массу. Для получения кишечно-растворимых капсул капельным методом наиболее пригодны растворы желатина с добавлением 15-30% АФЦ, обеспечивающие устойчивость к действию кислого раствора пепсина в течение 3 ч.

ТЕХНОЛОГИЯ КАПСУЛИРОВАНИЯ Процесс капсулирования включает следующие стадии: - подготовительная (подготовка рабочего места, расчеты, оформление оборотной стороны паспорта письменного контроля); - приготовление порошка или гранул; - расфасовка порошка или гранул в капсулы; - упаковка, оформление; - анализ качества.

Рис Автоматическая (А) и ручная капсулонаполняющая машина (Б) для наполнения 100 купсул одновременно: 1 - загрузочная плата, 2 - гребенка-пуансоны, 3 - скребок, 4 - держатель крышек, 5 - опорные плиты.

УПАКОВКА И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА Стадия упаковки Капсулы укладывают в коробки из картона, конверты из бумаги. Хранят в сухом месте, в температурных условиях, исключающих разрушение целевых веществ. Стадия контроля качества Стадию контроля качества проводят по ГФ. Внешний вид. Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений. Средняя масса. Отклонение массы каждой капсулы не должно превышать 10 % от средней массы. Однородность дозирования. Испытание проводят по требованиям ФС «Таблетки». Распадаемость. В течение не более 20 мин. Растворение. Не менее 75 % лекарственного вещества за 45 мин испытания по ГФ, ст. «Таблетки».