Множественная миелома и другие парапротеинемии 6 курс профессор Моисеев С.И.

Моноклональные гаммапатии Группа заболеваний, характеризующаяся пролиферацией одного клона плазматических клеток, продуцирующих электрофоретически и иммунологически гомогенный (моноклональный) протеин.

Моноклоновая ү- партия. Моноклоновый белок сыворотки при денситометрии после электрофореза на агарозном геле. Пик в ү-фракции.

Иммунофиксация выявляет моноклональный белок IgA k.

Моноклональные гаммапатии I. Моноклональные гаммапатии неопределенного значения (MGUS) А) доброкачественная (IgG, IgA, IgD, IgM) Б) ассоциированная со злокачественными заболеваниями, не продуцирующими моноклональные протеины.

II.Злокачественные моноклональные гаммапатии 1. Множественная миелома (Симптоматическая миелома)*. 2. Вялотекущая (тлеющая) или индолентная миелома. 3. Плазмацитома. А) Солитарная плазмоцитома костей. Б) Экстрамедуллярная плазмоцитома. 4. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания А) Макроглобулинемия Вальденстрема Б) Неходжкинские лимфомы 5. Болезнь тяжелых цепей (γ,α,µ) 6. Амилоидоз (первичный AL-амилоидоз и вторичный)

Вариантные (редкие) формы множественной миеломы* А) несекретирующая множественная миелома Б) остеосклеротическая форма миеломы С) циклональная миелома Д) плазмоклеточный лейкоз

Незлокачественные заболевания, редко ассоциирующиеся с моноклональными протеинами 1. Заболевания кожи. - гангренозная пиодермия, - лихеноидный микседематоз (IgG лямбда), - ксантогранулема, - псориаз, - дискоидный волчаночный эритематоз (кожная форма СКВ), - склеродерма ( кожная форма склеродермии), 2. Лимфопролиферативные синдромы, ассоциированные с иммунодефицитом. - СПИД, - трансплантация почки, трансплантация костного мозга.

3. Заболевания печени - хронические гепатиты, - первичный билиарный цирроз печени. 4. Аутоимунные заболевания - ревматоидный артрит, - полимиозит (IgG каппа), - ревматическая полимиалгия, - miasthenia gravis -воспалительные серонегативные полиартриты, 4. Неклассифицируемые

Причины 1068 случаев моноклональной гаммапатии по данным клиники Mейo, 2001 г. MGUS – 62% Множественная миелома – 16% AL-амилоидоз – 8% Тлеющая миелома – 4% Болезнь Вальденстрема – 3% Лимфопролиферативные заболевания – 3% Солитарная или экстрамедуллярная плазмоцитома – 1% Другие – 3%

Диагностические критерии МГНЗ ( MGUS) ( требуется наличие всех трех) 1. Уровень моноклонального белка сыворотки и/или мочи повышен, но ниже, чем при множественной миеломе ( IgG сыворотки <30 g/l, IgA <20 g/l, моноклональные цепи каппа или лямбда Ig в моче <1 g/ 24 часа) 2. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге менее 10% 3. - нормальный уровень кальция, гемоглобина и креатинина крови - отсутствие остео деструктивного синдрома и остеопороза при рентгенологическом и др. методах исследования - отсутствие клинических и лабораторно-инструментальных признаков амилоидоза, паранеопластического синдрома

Солитарная плазмоцитома кости ( требуются все три критерия) 1. Доказанная биопсией моноклональная плазмоцитома кости в единственном месте по данным рентгенологического, МРТ и/или ФДГ ПЭКТ исследований ( если должны быть негативны вне первичного очага). Первичное повреждение может быть ассоциировано с низким М-компонентом в сыворотке и /или моче( IgG <35 g/l, IgA <20 g/l Ig, моноклональные цепи каппа или лямбда <1 g/ 24 часа 2. Костный мозг содержит менее 10% моноклональных плазматических клеток 3. Отсутствуют дисфункции органов, ассоциированные с миеломой

Крупный опухолевый узел в верхней доле правого легкого. Внекостная плазмоцитома

Рекомендации по ведению солитарной экстрамедуллярной плазмоцитомы (Guidelines Working Group of the UK Myeloma Forum,2004) Выполнение КТ и МРТ необходимо для получения пространственного изображения и исключения других очагов. Диагноз устанавливается на основании биопсии и проведения дифференциального диагноза с неходжкинскими лимфомами и множественной миеломой. Лучевая терапия – метод выбора при плазмоцитомах шеи и головы. Солитарная экстрамедуллярная плазмоцитома должна быть удалена хирургическим путем, если это выполнимо. Неоперированные пациенты должны получать химиотерапию как при множественной миеломе. Оптимальным можно считать комбинированное лечение – химиотерапия+ лучевая терапия

Тлеющая или индолентная (бессимптомная) миелома 1. Моноклональный протеин присутствует в сыворотке ( 30 г/л) и/или моче 2. Моноклональные плазматические клетки 10% в костном мозге 3. Нет поражения органов-мишеней (отсутствуют CRAB критерии). Нет критериев, удовлетворяющих критериям MGUS, множественной миеломы или солитарной плазмоцитомы кости или мягких тканей

Множественная миелома – плазмоклеточная опухоль, характеризующаяся увеличением плазматических клеток в костном мозге, повышенной продукцией моноклонового белка, деструктивным поражением скелета, развитием почечной недостаточности, анемии и гиперкальциемии. Заболевание относится к группе злокачественных моноклоновых гаммапатий. В последней классификации ВОЗ лимфоидных опухолей (1997) заболевание относится к группе В-клеточных опухолей с фенотипом зрелых (периферических) клеток и охарактеризовано как миелома или плазмоцитома (солитарная и внекостная). Синонимами термина множественная миелома являются миелома, плазмоклеточная миелома, активная миелома, симптоматическая миелома, болезнь Рустицкого-Калера.

Эпидемиология ММ составляет 1% всех онкологических заболеваний ММ составляет около 10% всех гемобластозов Люди монголоидной расы болеют ММ крайне редко (за исключением японцев), а негроидной – значительно чаще, чем европеоидной Частота ММ составляет 1- 4 случаев на населения Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2 ММ встречается в возрасте лет. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом, средний возраст - 69 лет

Этиологические факторы Генетическая предрасположенность ( расовые различия, семейные случаи) Хроническая антигенная стимуляция ( инфекции, воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания, ревматоидный артрит) этиологическая роль вирусов ( ВИЧ, гепатит С, герпесвирус 8) и ионизирующего излучения?

При множественной миеломе объектом опухолевой трансформации является клетка- предшественница В-лимфоцитов (клетка, проделавшая этапы антиген-зависимой дифференцировки, переключения изотипов Н- цепей Ig и гипермутаций V-региона). Будучи опухолевой, она способна дифференцироваться до конечного этапа – плазматической клетки, секретирующей моноклональный Ig.

Патогенез и патофизиология миеломной болезни Первый патогенетический шаг –в развитии миеломы – появление ограниченного количества клональных плазматических клеток, клинически обозначаемого как MGUS ( моноклональная гаммапартия неопределенного значения) Ежегодный риск трансформации MGUS в множественную миелому - 1% Ежегодный риск трансформации тлеющей миеломы в множественную миелому 10% в год в первые 5 лет, 5% в год следующие 5 лет и 1-2% в год в последующие годы. 65% пациентов имеют цитогенетические изменения в виде транслокаций, которые вовлекают локус тяжелой цепи иммуноглобулинов на хромосоме 14q32 и одну из пяти хромосом- партнеров 11q13 ( ССТВ1) (наиболее часто), 4 р 16.3 ( FGFR-3 и MMSET), 6q21 (CCND3), 16q23 ( c-maf) и 20q11 (mafB), которые играют важную роль в эволюции MGUS.

Патогенез миеломы 14q32 region BCL1/PRAD-1/cyclin D1 (11q23), cyclin D3 (6p21), FGFR3-MMSET (4p16.3), c-maf (16q23), mafB (20q11)

Регуляция скорости роста опухолевых клеток при ММ осуществляется рядом интерлейкинов и факторов роста, секретируемых стромальными клетками костного мозга, самими миеломными клетками, а также иммунокомпетентными клетками микроокружения. Миеломная клетка способна непосредственно (через аутокринный механизм) и опосредованно (через стромальные клетки) поддерживать свой рост/пролиферацию, неконтролируемую продукцию моноклонового белка, и блокировать процессы апоптоза.

Диагностические критерии множественной миеломы ( требуется наличие всех трех) 1. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге >10% или наличие доказанной при биопсии плазмоцитомы 2. Присутствие моноклонального белка в сыворотке и/или моче ( если моноклональный белок не выявляется ( несекретирующая миелома), требуется более 30% плазматических клеток и/или плазмоцитома) 3. Связанные с миеломой органные дисфункции (CRAB): Гиперкальциемия >10,5 мг/л или верхняя граница нормы Почечная недостаточность с креатинином > 2 мг/дл Анемия с гемоглобином менее 100 г/л или на 20 г ниже нормы Литические поражения костей или остеопороз

C (calcium) – кальций сыворотки >0,25 ммоль/л выше верхних нормальных значений(>2,75 ммоль/л) R (renal) – нарушение функции почек (креатинин >173 ммоль/л) A (anemia) – анемия (гемоглобин <100 г/л) B (bone) – костные повреждения (литическое повреждение или остеопороз) Критерии CRAB

Клинические проявления ММ Поражение костей Множественные остеолитические очаги повреждения плоских костей и эпифизов трубчатых костей Диффузный остеопороз (остеопения) Костные переломы Уменьшение роста (вертебральный коллапс) Болевой синдром Эффекты, ассоциированные с остеодеструкцией Гиперкальциемия у 20-40% ( утомляемость, жажда, тошнота, запоры, повреждение почек, полиурия, сонливость, судороги, кома) Гиперкальцийурия Внекостные плазмоцитомы Вовлечение мягких тканей преимущественно в области головы/шеи, очаги в печени, почках, легких и т.д.

Периферическая кровь Анемия, ускорение СОЭ, реже- лейкопения, тромбоцитопения, Нарушение свертывания крови Циркулирующие плазмоциты и плазм области Изменения белков плазмы Гиперпротеинемия (синдром гипервязкости) Гиперволемия Моноклональные иммуноглобулины (снижение уровня нормальных иммуноглобулинов) Повышенный β2-микроглобулин Гипоальбуминемия Повышенный СРБ и ИЛ6 сыворотки Гипонатриемия, возможна гиперкалиемия

Нарушения со стороны почек Протеинурия, цилиндры без эритроцитов и лейкоцитов Канальцевая дисфункция с ацидозом Почечная недостаточность Иммуно- супрессия Бактериальные инфекции ( пневмококк) Вирусные инфекции ( в т.ч. Herpes zoster) Нарушения со стороны нервной системы периферическая нейропартия компрессия спинного мозга при поражении позвоночника ( радикулярный синдром, парезы и параличи) Общие симптомы Общая слабость, недомогание, похудание,

Лабораторные исследования при миеломе Полный клинический анализ крови, СОЭ Биохимическое исследование сыворотки крови с оценкой: общего белка и белковых фракций ( электрофорез), мочевины, креатинина, мочевой кислоты, кальция Суточная потеря белка с мочой, электрофорез белков мочи Общий анализ мочи, определение белка Бенс-Джонса Протромбиновое время, АПТВ

Электрофорез –иммунофиксация (сыворотки или концентрированной мочи) Количественная оценка уровня иммуноглобулинов сыворотки крови Рентгенологическое исследование костей, КТ, МРТ, ПЭКТ, сцинтиграфия костей скелета, денситометрия Аспирационная биопсия костного мозга, трепанобиопсия СРБ, в 2 -микроглобулин, ЛДГ, ИЛ-6 Определение пролиферативного индекса и количества Ki-67-положительных плазматических клеток Цитогенетическое исследование Иммунофенотипирование?

Цитогенетические аномалии при миеломе Использование стандартных методов цитогенетического исследования (метафазы)выявляет аномалии кариотипа у % больных на ранних этапах заболевания и у % - в далеко зашедших стадиях Метод флюоресцентной in situ гибридизации ( FISH ) выявляет аномалии в 90% случаев. Метод секвенирования генов и метод microarray гибридизации выявляет экспрессию 9732 генов.Составлен каталог экспрессированных генов при множественной миеломе (Myeloma Gene Index). На основании выявления активации 70 основных генов выделяют агрессивные формы множественной миеломы с прогнозируемой длительностью жизни менее 1 года.

Цитогенетические изменения при ММ - гипердиплоидия – трисомия 6, 7, 9, 11, 15, 17, 19, 21 хромосом - 10% (прогноз хороший) - t (11;14) - 20% - t (6;14) - <5% - t (4;14) - 15% - t (14;16) – 5% - del 13q - 10% - del 17p (p53) – 10%

Группы риска при множественной миеломе (Клиника Мейо,США 2008) Стандартный риск (75%) Высокий риск (25%) FISH транслокация 11;14 FISH транслокация 6;14 гипердиплоидия Все другие FISH и цитогенетические нарушения FISH делеция 17p FISH транслокация 4;14 FISH транслокация 14;16 Делеция 13q Гиподиплоидия пролиферативный индекс плазматических клеток 3%

Плазматические клетки при миеломной болезни

Иммунофиксация сыворотки с антисывороткой к иммуноглобулинам и легким цепям, выявляющая моноклональный IgG и каппа цепь

А- рентгенограмма, В- мультидетекторная КТ (МДКТ), С- магнитнорезонансная томография (МРТ)

А-ренгенограмма, В-МДКТ

Иммунохимические варианты множественной миеломы Вариант Частота,% G-миелома А-миелома D-миелома 2-5 Е-миелома Точно не установлена Болезнь легких цепей ( миелома Бенс-Джонса) Диклоновые миеломы 1-4 М-миелома 0,5

Стадии множественной миеломы по Durie/Salmon. Стадия Критерии 1 А,В Уровень Hb >100 г/л; Нормальный уровень кальция сыворотки; На РГ нормальная костная структура или одиночный очаг поражения; Низкий уровень М-протеина: IgG<50 г/л, IgА<30 г/л; Белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи <4 г/сутки (< 5 остеолитических очагов, легкий остеопороз) 2 А,В Показатели выше, чем в 1 стадии, но ни один из них не достигает значений, характерных для 3 стадии 3 А,В (В - креатинин > 2 мг/дл) Уровень Hb<85 г/л; Уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения; Множественные поражения костей ( 3 литических очагов); Высокий уровень М-протеина: IgG>70 г/л; IgА>50 г/л; Белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи >12 г в сутки (>20 остеолитических очагов, выраженный остеопороз)

ПЭТ при множественной миеломе

Durie/Salmon PLUS система стадирования множественной миеломы КлассификацияЯМР и/или ПЭТ c 18-фтордеоксиглюкозой Моноклональные гаммапатии неопределенного значения Отсутствуют очаги поражения Стадия IА (тлеющая или индолентная миелома) Плазмацитома и/или ограниченный очаг Множественная миелома Стадии IБ, IIA/Б, IIIA/Б. Стадия IБ< 5 локальных очагов, диффузная форма легкой степени тяжести Стадия II А/Б5-20 локальных очагов, диффузная форма средней степени тяжести Стадия IIIA/Б>20 локальных очагов, диффузная форма тяжелой степени А – креатинин сыворотки <2 мг/дл, отсутствие внекостномозговых очагов; Б - креатинин сыворотки > 2 мг/дл, наличие внекостномозговых очагов;

Стадии ММ по SWOG системе (2003 г) Стадия I β2-микроглобулин < 2,5 мг/дл Стадия II β2-микроглобулин 2,5 < 5,5 мг/дл Стадия III β2-микроглобулин 5,5 мг/дл альбумин сыворотки 3 г/дл Стадия IV β2-микроглобулин 5,5 мг/дл альбумин сыворотки < 3 г/дл

Прогностические факторы при множественной миеломе Возраст Соматический статус Β2-микроглобулин Альбумин сыворотки Креатинин сыворотки Лактатдегидрогеназа СРБ Уровень гемоглобина в крови Количество тромбоцитов Пролиферативный индекс Наличие плазмобластов и циркулирующих плазмоцитов делеции 13, 17p, транслокации 4;14, 14;16 Наличие экстрамедуллярных очагов (МРТ,РЭТ)

Международный прогностический индекс при ММ IPI группа 1 β2-микроглобулин < 3,5 мг/дл альбумин сыворотки > 3,5 г/дл IPI группа 2 β2-микроглобулин < 3,5 мг/дл альбумин сыворотки < 3,5 г/дл или β2-микроглобулин 3,5 - 5,5 мг/дл IPI группа 3 β2-микроглобулин > 5,5 мг/дл

Группы риска при множественной миеломе (Клиника Мейо,США 2008) Стандартный риск (75%) Высокий риск (25%) FISH транслокация 11;14 FISH транслокация 6;14 гипердиплоидия Все другие FISH и цитогенетические нарушения FISH делеция 17p FISH транслокация 4;14 FISH транслокация 14;16 Делеция 13q Гиподиплоидия пролиферативный индекс плазматических клеток 3%

Индукционная терапия при множественной миеломе Возраст < 65 лет ВАД ( винкристин, адриамицин, дексаметазон) ЦВАД( циклофосфамид, винкристин, адриамицин, дексаметазон) ГиперЦВАД VD( велкейд, дексаметазон) PAD ( велкейд, адриамицин, дексаметазон) Возраст > 65 лет МР (Мелфалан 8-10 мг р.о. 1-7 день, преднизолон мг/м день) МВП (мелфалан 8 мг 1-7 день, Преднизолон 60 мг/м день, Велкейд 1,3 мг/м 2 день 1,4,8,11)

Программы ХТ больных ММ VAD винкристина 0,4 мг/24 часа в/в, 1-4 дни доксорубицина 9 мг/м 2/24 часа в/в 1-4 дни дексаметазон 40 мг per os в 1-4, 9-12, 17 – 21 дни HyperCVAD циклофосфамид 300 мг/м 2 внутривенно каждые 12 ч 1-3 дни адриамицин 25 мг/м 2/24 часа в/в 1-2 дни, винкристин 1 мг/24 часа 1-2 дни и 2 мг в/в 11-й день. дексаметазон 40 мг per os в 1-4 и й дни каждые 28 дней

Лечение осложнений миеломы Осложнение Терапевтические подходы Поражение костей Бифосфонаты (бонефос, аредиа, зомета) Контроль за болью вплоть до наркотических аналгетиков, отказ от НПВП Локальное облучение для лечения плазмоцитом и очагов деструкции с рефрактерным болевым синдромом и компрессией корешков Вертебропластика и кифопластика при определенных повреждениях позвонков для уменьшения боли и улучшения качества жизни

Анемия при симптомах анемии эритропоэтин во время химиотерапии или гемотрансфузии Инфекции Назначение антибиотиков широкого спектра действия при терапии кортикостероидами Внутривенный иммуноглобулин для рецидивирующих серьезных инфекций, ассоциированных с гипогаммаглобулинемией Рассмотрение профилактики Pneumocystis carinii, когда проводится пролонгированная терапия ГКС, отмена триметоприма-сульфометоксазола при назначении талидомида Гипер- кальциемия Внутривенно жидкость и кортикостероиды Бифосфонаты

Почечная недостаточ- ность Коррекция обратимых причин, таких как дегидратация, гиперкальциемия, гиперурикемии Химиотерапия для быстрого контроля за заболеванием, бортезомиб Щелочной диурез при ОПН, обусловленной мочекислой нефропатией, избегать ощелачивания при у пациентов с гиперкальциемией плазмообмен при острой почечной недостаточности Синдром гипервяз- кости Плазмаферез при уровне белка более 110 г/л Тромбо- филия Профилактическое применение прямых или непрямых антикоагулянтов и дезагрегантов при использовании больших доз дексаметазона, талидомида и ревлимида

Трансплантация стволовых клеток По сравнению с со стандартными методами лечения общая и безрецидивная выживаемость выше на месяцев Кондиционирование мелфаланом в дозе мг/ м 2 Двойная трансплантация через 3-6 мес Аллогенная трансплантация

Общая выживаемость больных множественной миеломой Анализ выживаемости 2981 больного ММ в клиниках Mayo (США) за гг Медиана общей выживаемости до 2000 года – 29,9 месяцев после 2000 года 44,8 месяцев Kumar S.K. et al. Blood 2008; 111: 2516.

Факторы влияющие на эффективность лечения больных множественной миеломой Более широкое использование высокодозной химиотерапии (мелфалан 200 ) c ТПСК. Тандемная ТПСК. Внедрение в схемы лечения новых препаратов (талидамид, бортезомиб, ревлимид) Учет основных факторов риска при выборе тактики лечения. Формирование групп риска (International Staging System –ISS, mSMART classification- Mayo Stratification of Myeloma and Risk Adapted Therapy) Attal M. et al. Hematology 2007: Kumar S.K. et al. Blood 2008; 111(5): Greipp P.R. et al. J.Clin.Oncol. 2005;23: Dispenzieri A. et al Mayo Clin Proc.2007; 82:

Макроглобулинемия Вальденстрёма – злокачественное лимфопролиферативное заболевание с продукцией моноклонального IgМ и наличием в костном мозге полиморфных B- лимфоцитов на разных стадиях созревания. По классификации ВОЗ (1997) – Лимфоплазмацитоидная лимфома

Макроглобулинемия Вальденстрема Впервые описана в 1944 г. Jan Waldenstrom Хроническое лимфопролиферативное заболевание В-клеточной природы, морфологически представленное лимфоцитами, плазмацитами и характеризующееся продукцией моноклонового IgМ Встречается в 7-10 раз реже ММ Представляет около 2% всех гемобластозов Средний возраст 65 лет ( от 32 до 92 лет) Мужчины составляют 70%

Этиология и предрасполагающие факторы -предшествующая IgM-MGUS; -генетическая предрасположенность; -хроническая антигенная стимуляция(инфекции,аутоиммунные процессы и т.д.); -возможная связь с вирусом гепатита С;

Патогенетические механизмы развития Макроглобулинемии Вальденстрема Геномные нарушения - BLIMP 1 и BLyS BLIMP 1 (B-Lymphocyte Inhibitor of Maturation and Proliferation) - регулирует переход зрелой В-клетки в стадию Плазматической клетки. Нарушения в этом гене приводят к В-клеточным злокачественным новообразованиям; BLyS (B-Lymphocyte Stimulator). Относится к семейству TNF; Ингибирует апоптоз злокачественных B-клеток, регулирует секрецию IgM нормальными В-клетками ; у больных Макроглобулинемией Вальденстрема наблюдается повышенная экспрессия BLyS в лимфоплазмацитарных клетках Blood,April 2006, vol 107, Elsawa,Novak,Kyle)

Макроглобулинемия Вальденстрема. Характеризуется наличием моноклонального иммуноглобулина М (PIgM), высокой вязкостью сыворотки крови и геморрагическим синдромом без тромбоцитопении. МВ хронический лейкоз В- клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM. В отличие от ММ часто встречается фиброз стромы костного мозга, нередко значительно выраженный. Иммунофенотип – экспрессируют РIgM как на своей поверхности sIgM, так и внутри цитоплазмы сIgM, а также CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 и др. В отличии от нормальных пентамерных молекул секретируются моно-, ди-, тетрамеры IgM в разных соотношениях Из кариологических изменений наиболее часто встречаются изменения хромосом 10,11,12,20, более редка – t (8;14), t (14;18) в результате чего происходит активация c-myc или bcl-2-онкогенов При использовании FISH метода выявляется делеция длинного плеча 6 хромосомы(21-55%), трисомия 4 хромосомы (18%), трисомия 5 хромосомы (8%) и моносомия 8 (8 %).

Диагностические критерии -Моноклональный IgM сыворотки крови ; -лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга(наличие полиморфных В-клеток на разных стадиях созревания: малые лимфоциты, лимфоплазмацитоидные клетки, плазматические клетки) -интертрабекулярная инфильтрация костного мозга; -иммунофенотипирование: существует вариабельность в иммунофенотипе, но в большинстве случаев выявляются: CD 19+, CD 20+, CD 22+ ; CD 5-, CD 23+/-.

Прогностические факторы возраст > 65 лет; β 2 -микроглобулин >3 мг/л; моноклональные IgM> 70 г/л; гемоглобин < 115 г/л; тромбоциты < 100*10^9; низкий риск: 1 фактор, исключая возраст; высокий риск: >2 факторов; промежуточный риск: 2 фактора, либо старше 65 лет. Медиана выживаемости – 5-10 лет.

Клиническая манифестация макроглобулинемии Вальденстрема Симптомы Признаки Слабость, усталость Симптомы гипервязкости Ночная потливость Потеря веса Периферическая нейропартия Гепатомегалия - 20% Спленомегалия -15% Лимфаденопартия -15% Пурпура Уртикарные поражения кожи, макулопапулезные поражения, артропатии Протеинурия (легкие цепи) анемия Инфекции Проявления криоглобулинемии (васкулит)

Признаки синдрома гипервязкости Кровотечение из носа и десен, реже – желудочно-кишечные и послеоперационные) Пурпура Нарушения зрения (размытые границы или потеря зрения) Ретинопартия: o ретинальные кровоизлияния или экссудация o Сосудистая дилятация и сегментация o Отек соска зрительного нерва o Тромбоз вены сетчатки o Отек соска зрительного нерва Головная боль, головокружение Потеря слуха Атаксия, парестезии Сомноленция, потеря сознания, кома Диплопия, геморрагический инсульт Сердечная недостаточность

Критерии начала терапии -лихорадка, ночная потливость, слабость, снижение массы тела ( на 10 % и более ); -прогрессирующая спленомегалия или лимфаденопартия; -Hb <= 100 г/л; -число тромбоцитов < 100*10 ^9/л; -выраженные проявления синдрома гипервязкости; -периферическая нейропартия;

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема Плазмаферез – с возмещением альбумином и растворами, особенно для пожилых пациентов Алкилирующие агенты: хлорбутин (0,3 мг/кг дн 7 дней каждые 6 нед), мелфалан, циклофосфан в сочетании или без ГКС ( 40 мг/м 2 ), протокол М2, CHOP ИФ-а – 1-3 MU 3 раза в нед. Аналоги нуклеозидов: флюдарабин ( 25 мг/м 2 в/в дни 1-4 каждые 4 нед), кладрибин (2-хлородещксиаденозин) 0,12 мг/кг дн 2 х часовой в/в инфузией дни 1-5 Высокодозная химиотерапия с поддержанием ПСКК Сплленэктомия Ритуксимаб + флударабин, ритуксимаб + кладрибин R-CHOP бортезомиб

Болезни тяжелых цепей В-клеточные лимфатические опухоли с крайне разнообразными морфологией и клиническими проявлениями. Их характерной особенностью являются секреция фрагментов тяжелых цепей (Н) различных изотипов иммуноглобулинов (Ig)

В соответствии с классом Н-цепей, синтезируемых опухолевыми клетками выделяют 4 варианта болезни тяжелых цепей: ү, α, μ, δ. История изучения заболевания начата в 1963 году после описания случая БТЦ ү E. C. Franklin. Сейчас описано около 400 случаев БТЦ. Средний возраст – 60 лет (от 15 до 80 лет)

Морфологические методы исследования в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний не позволяют поставить диагноз из-за чрезвычайной вариабельности картины. Как правило имеет место лимфоцито- плазматическая инфильтрация лимфоузлов, костного мозга или внекостных очагов. Диагноз устанавливается на основании иммунохимического анализа белков сыворотки и мочи.

Клиническая картина вариабельна и определяется распространенностью процесса и поражением тех или иных органов.

ЗаболеваниеБТЦ үБТЦ αБТЦ μ Возраст Средний возраст 60 лет, могут болеть дети, чаще мужчины Чаще до 40 лет. В 85% случаев в средиземноморье После 50 лет лет Симптомы Лихорадка, недомогание, слабость, интеркуррентные инфекции из-за синдрома недостаточности антител, ночные поты, потеря веса, Увеличение лимфоузлов, селезенки, печени, поражение нелимфатических органов (кожи, щитовидной железы, слюнных желез) Аутоимунные заболевания (25%) IgA 2 варианта: Абдоминальный и легочный Хроническакя диаррея, мальабсорбция, потеря веса, электролитные нарушения гепато- спленомегалия, лимфоаденопартия, Клинические проявления как при хроническом лимфолейкозе, но может быть остеодеструктив- ный синдром и остеопороз

Терапия не разработана. В зависимости от скорости прогрессии и клинических проявлений – моно- полихимиотерапия как при лимфопролиферативных заболеваниях, возможна лучевая терапия, иммунотерапия. Продолжительность жизни от нескольких месяцев до нескольких лет.