Лекция 4 Биохимия гормонов

стимулирующие линьку и метаморфоз членистоногих

Белково-пептидные гормоны синтез с N-конца – у многих первые АК остатков одинаковые (гидрофобные) рибосома вместе с мРНК и синтезирующимся белком прикрепляется к мембране ретикулума – на мембране есть структуры, узнающие и связывающие эту последовательность после терминации синтеза препрогормон оказывается внутри ретикулума отщепляется «лишний» N-фрагмент препрогормон становится про гормоном

Превращение про гормона в гормон осуществляется в аппарате Гольджи – эндоплазматический ретикулум формирует специальные везикулы, которые затем отшнуровываются от него и попадают в цитоплазму везикулы движутся в цитоплазме за счет энергозависимых процессов, в которых участвуют микротрубочки и микрофиламенты специфическая протеаза отщепляет от про гормона «лишние» фрагменты образующиеся молекулы гормона транспортируются к плазматической мембране

Везикулы с гормоном внутри везикул содержатся специальные белки и кофакторы, что приводит по мере транспорта везикул к их созреванию – завершается модификация молекулы гормона (например, ацетилирование N-конца белка или амидирование его С-конца) после слияния зрелых везикул, содержащих молекулы гормона, с плазматической мембраной происходят их разрыв и выброс гормона опустошенные везикулы вновь поступают в цитоплазму эндокринной клетки

Регуляция выброса белковых гормонов от начала синтеза белково-пептидных гормонов до момента появления их в местах секреции проходит 1-3 ч регуляция уровня этих гормонов в крови реализуется путем активации или ингибирования их секреции – НЕ путем изменения скорости синтеза или внутриклеточного транспорта регуляторный сигнал, поступающий в эндокринную железу, вызывает опустошение части гранул, в результате чего концентрация гормона в крови может быстро и значительно повышаться

Концентрация белково-пептидных гормонов в крови обычно составляет М. При стимуляции эндокринной железы концентрация соответствующего гормона возрастает в 2-5 раз. – в состоянии покоя в крови человека содержится около 0,2 мкг АКТГ (в расчете на 5 л крови), при стрессе количество возрастает до 0,8-1,0 мкг. – в нормальных условиях в крови содержится 0,15 мкг глюкагона и 5 мкг инсулина человек голоден, содержание глюкагона может повышаться до 1 мкг, а содержание инсулина - снижаться на 40-60% после сытного обеда концентрация глюкагона в 1,5-2,8 раза снижается, а инсулина повышается до мкг.

Полупериод жизни белково-пептидных гормонов в крови составляет мин. Они разрушаются протеиназами клеток- мишеней, крови, печени, почек, возможна инактивация гормона и в самой эндокринной железе. Помимо протеиназ, инактивировать гормоны могут и другие ферменты, модифицирующие структуру белковой или пептидной молекулы. Например, нативная молекула инсулина не подвергается протеолизу. Первым этапом в инактивации инсулина является действие транс дегидрогеназы, которая катализирует реакцию восстановления сульфгидрильных групп в молекуле инсулина. Свободные цепи инсулина становятся доступными для протеолиза и разрушаются инсулиназой, протеиназой, расположенной на мембранах клеток-мишеней и обладающей специфичностью и высоким сродством к инсулину.

СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ производные циклопентанпергидрофенантрена образуются из холестерина в коре надпочечников (кортикостероиды), а также в семенниках и яичниках (половые стероиды). – минорные количества половых стероидов могут образовываться в коре надпочечников, а кортикостероидов - в гонадах. – тип стероидного гормона, который образуется в той или иной ткани, определяется соотношением активности ферментов, катализирующих альтернативные пути его синтеза.

К стероидам относятся биологически активные соединения, главным образом, животного происхождения, являющиеся производными полициклического углеводорода конана (старое название стеран, систематическое название циклопентанпергидрофенантрен). Ядро конана представляет собой конденсированную систему, состоящую из трех ядер циклогексана А, B, C и ядра циклопентана D. В функциональном плане в этой системе можно выделить два фрагмента: – 1) система декалина, состоящая из ядер А и В; – 2) система гидриндана, состоящая из циклов С и D. – Нумерацию атомов в ядре конана осуществляют последовательно, вначале в декалиновом фрагменте, а затем в гидриндановом.

Холестерин для синтеза стероидных гормонов большая часть холестерина, который используется для синтеза, поступает в эндокринные клетки из плазмы, где он связан преимущественно с ЛПНП. около 30-40% холестерина - это эндогенный холестерин, который образуется в эндокринных клетках и запасается в липидных каплях. и эндогенный, и экзогенный холестерин находятся в этерифицированной форме в виде эфиров с ненасыщенными жирными кислотами

Этапы синтеза стероидных гормонов 1) отщепление жирной кислоты холестеринэстеразой 2) поступление свободного холестерина в митохондрии, превращение в прегненолон – участвуют цитохром Р 450 (оксидаза со смешанным типом действия), десмолаза и другие ферменты. – лимитирующей стадией синтеза прегненолона является гидроксилирование боковой цепи холестерина. – характерно, что прегненолон оказывает ингибирующее влияние на этот процесс.

Структурная формула холестерина Структурная формула прегненолона

Этапы синтеза стероидных гормонов 3) образовавшийся прегненолон покидает митохондрии и попадает в эндоплазматический ретикулум. – все дальнейшие реакции образования стероидных гормонов протекают на мембранах ретикулума или в цитоплазме.

Этапы синтеза стероидных гормонов Β коре надпочечников синтез стероидных гормонов стимулируется АКТГ, а в половых железах - лютеинизирующим гормоном (ЛГ)

Этапы синтеза стероидных гормонов Гипофизарные гормоны (АКТГ, ЛГ) – активируют транспорт эфиров холестерина, а также расщепление эфирной связи. – ускоряют также гидроксилирование ациклической части молекулы холестерина и ее последующее отщепление, т. е. активируют митохондриальные ферменты, участвующие в образовании прегненолона. – активируют процессы окисления сахаров и жирных кислот в эндокринных клетках, что обеспечивает процессы стероидогенеза энергией и пластическим материалом. например, АКТГ стимулирует фосфорилазу, глюкозо-6- фосфатдегидрогеназу, изоцитратдегидрогеназу и малатдегидрогеназу; в результате накапливается НАДФН, необходимый для гидроксилирования стероидов.

Молекулярные механизмы действия АКТГ и ЛГ на синтез стероидных гормонов связаны с образованием цАМФ и последующими реакциями цАМФ-зависимого фосфорилирования. с помощью этого механизма стимулируется транспорт холестерина, активируются эстераза эфиров холестерина, триглицерид липаза и фосфорилаза.

Регуляция и компартментализация в клетке процессов биосинтеза стероидных гормонов

Стероиды надпочечников образуется около 30 стероидов. – большая часть из них, по-видимому, является про гормонами. например, дезоксикортикостерон оказывает то же действие, что и альдостерон, но он в раз менее активен. кортикостероиды - это С 21 -стероиды, имеющие в кольце А двойную связь, ОН-группу в положении 21 и две кетогруппы (положения 3 и 20) – глюкокортикоиды – минералокортикоиды

Основные пути биосинтеза минералокортикоидов, глюкокортикоидов и половых гормонов в коре надпочечников

Регуляция синтеза глюкокортикоидов через систему гипоталамус-гипофиз- надпочечники – факторы стресса (эмоциональное возбуждение, боль, холод и т.п.), тироксин, адреналин и инсулин стимулируют секрецию кортиколиберина – влияние на гипофиз, выделение АКТГ – влияние на КНП, выделение глюкокортикоидов глюкокортикоиды вызывают перераспределение энергетических ресурсов между тканями и повышают устойчивость организма к неблагоприятным воздействиям.

Регуляция синтеза минералокортикоидов АКТГ влияет слабо дополнительный механизм регуляции, ренин- ангиотензинная система – анализаторы, реагирующие на давление крови, локализованы в афферентных артериолах почек – при снижении давления крови они вызывают секрецию ренина - специфической эндопротеазы – ренин отщепляет от α 2 -глобулина крови С-концевой декапептид ангиотензин I – от С-конца пептида ангиотензинпревращающий фермент отщепляет 2 АК, образуется октапептид ангиотензин II – АII имеет специальные рецепторы на мембране клеток сосудов и коры надпочечников

Регуляция синтеза минералокортикоидов ангиотензин II активирует фосфоинозитидный обмен, стимулируется вход Са 2+ в клетки в результате активируется превращение кортикостерона или 11-дезоксикор- тикостерона в альдостерон альдостерон действует на дистальные канальцы почек, потовые и слюнные железы, а также слизистую оболочку кишечника и увеличивает в них реабсорбцию Na +, Cl - и НСО - 3

Регуляция синтеза минералокортикоидов кроме ангиотензина II и АКТГ, синтез и секрецию альдостерона стимулируют также гормон роста и ионы К + в плазме крови

Половые стероидные гормоны Андрогены - мужские половые гормоны - являются С 19 -стероидами, которые продуцируются интерстициальными клетками семенников и в меньших количествах яичниками и корой надпочечников. ЛГ стимулирует начальные этапы биосинтеза стероидов в эндокринной железе, активирует также превращение тестостерона в дигидротестостерон в клетке-мишени, тем самым усиливая андрогенные эффекты.

Половые стероидные гормоны Эстрогены, или женские половые гормоны, в организме человека в основном представлены эстрадиолом. Это С 18 -стероиды с ароматизированным А-кольцом и ОН-группой в положении 3. В клетках-мишенях они, по- видимому, не метаболизируют.

Половые стероидные гормоны Действие андрогенов и эстрогенов направлено в основном на органы воспроизведения, проявление вторичных половых признаков, поведенческие реакции. Андрогенам свойственны также метаболические эффекты - усиление синтеза белка в мышцах, печени и почках. Эстрогены оказывают катаболическое влияние на скелетные мышцы, но стимулируют синтез белка в сердце и печени. Половые гормоны могут влиять на активность ключевых ферментов редупликации ДНК, поэтому им свойственны митогенные эффекты. Основные эффекты половых гормонов опосредуются процессами индукции и репрессии синтеза белка.

Общие влияние стероидных гормонов на общую нейроэндокринную регуляцию в организме рецепторы стероидов есть во многих отделах мозга, – изменение уровня этих гормонов в крови сказывается на функции ЦНС, работе гипоталамо- гипофизарной системы (например, глюкокортикоиды тормозят секрецию тироксина, действуя на гипоталамус).

Общие влияние стероидных гормонов эстрогены индуцируют образование рецепторов прогестинов в эпителиальных клетках, рецепторов окситоцина в матке. глюкокортикоиды усиливают чувствительность жировых клеток и сердца к катехоламинам (пермиссивный эффект).

Содержание стероидных гормонов в крови содержание стероидов в крови определяется соотношением скоростей их синтеза и распада. регуляция этого содержания осуществляется главным образом путем изменения скорости синтеза. тропные гормоны (АКТГ, ЛГ) и ангиотензин стимулируют этот синтез.

Изменение концентраций стероидов В крови человека около 500 мкг кортизола. – При стрессе его содержание повышается до 2000 мкг. Альдостерона около 0,5 мкг. – На бессолевой диете, содержание альдостерона повышается до 2 мкг. У мужчин содержание тестостерона (20-40 мкг) больше, чем у женщин (2-4 мкг). Содержание же эстрадиола у женщин (0,25-2,5 мкг, при беременности мкг) большее, чем у мужчин (0,1-0,2 мкг).

Стероиды в крови 90-95% стероидных гормонов в крови обычно находится в связанном состоянии с белками плазмы. Действующие концентрации стероидных гормонов М. Полупериод их жизни в крови человека равен 0,5-1,5 ч. Распад стероидных гормонов может происходить во многих тканях: печени, почках, кишечнике, мышцах и др.

Инактивация стероидных гормонов восстановления двойной связи в кольце А и гидроксилирования. – у эстрогенов, имеющих ароматическое А-кольцо, восстановления двойных связей не происходит. гидроксилирование и метоксилирование. эти модификации лишают молекулу биологической активности, и повышают ее гидрофильность. – это имеет важное значение для экскреции метаболитов почками. присоединение к инактивированным гормонам сульфата, фосфата, глюкуроновой кислоты и глутатиона делает молекулы еще более гидрофильными и тем самым ускоряет их удаление из организма.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ синтез протекает в щитовидной железе окисление йодида (химически инертен) происходит при участии пероксидазы. йодиниум - ион I + - присоединяется к фенольному кольцу тирозила или к имидазольному кольцу гистидила, входящих в состав белков. В щитовидной железе йодируется главным образом тиреоглобулин - тетрамерный белок, содержащий около 120 тирозилов.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ йодирование тирозиловых остатков при участии Н 2 О 2, образование монойодтирозилов и дийодтирозилов. внутримолекулярная перегруппировка - сшивка двух йодированных тирозилов (окислительная реакция с участием пероксидазы), образование в составе тиреоглобулина трийодтиронина и тироксина. протеолиз тиреоглобулина – при расщеплении одной молекулы белка образуется всего 2-5 молекул тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3).

Структурная формула тироксина

Регуляция выделения тиреоидных гормонов контроль гипоталамо-гипофизарной системы. тиролиберин, секретируемый гипоталамусом, связывается с рецепторами аденогипофиза и вызывает секрецию тиреотропного гормона тиреотропный гормон активирует аденилатциклазу щитовидной железы, стимулируюет синтез и секрецию Т 3 и Т 4. адреналин и простагландин Е 2 также могут повышать концентрацию цАМФ в щитовидной железе, вызывают такие же эффекты.

Регуляция выделения тиреоидных гормонов активный транспорт ионов йода в железу происходит против 500-кратного градиента. – ускоряется путем цАМФ-зависимого фосфорилирования клеточных мембран щитовидной железы. тиреотропин стимулирует также синтез рибосомальной РНК и мРНК тиреоглобулина, т.е. происходит усиление как транскрипции, так и трансляции белка, служащего источником тирозинов для синтеза Т 3 и Т 4.

Регуляция выделения тиреоидных гормонов тиреотропин стимулирует рост эпителиальных клеток щитовидной железы, пиноцитоз коллоида – эти клетки формируют фолликул, в полости которого (бесклеточная среда, заполненная коллоидом, основной частью которого является тиреоглобулин) происходит йодирование тирозилов. на апикальной стороне эндотелиальных клеток происходит захват частичек коллоида (вместе с йодированным тиреоглобулином). образуются пиноцитозные пузырьки, которые сливаются с лизосомами, тиреоглобулин расщепляется, Т 3 и Т 4 через базальную мембрану секретируются в кровь и лимфу.

Таким образом, тиреотропин ускоряет не только биосинтез, но и секрецию Т 3 и Т 4. При повышении в крови концентрации Т 3 и Т 4 подавляется секреция тиреолиберина и тиреотропного гормона. Тиреотропные гормоны повышают в плазме крови концентрацию протеиназ, расщепляющих тиролиберин. Ретроингибирование, наблюдающееся в процессах биосинтеза тиреоидных гормонов, может сказываться и на других гормональных системах организма, так как тиреолиберин стимулирует секрецию не только тиреотропного гормона, но и гормона роста, а кроме того, вызывает так называемые поведенческие эффекты. Т 4 тормозит синтез тиреоглобулина.

Тиреоидные гормоны являются долгожителями среди всех гормонов и нейромедиаторов. Они могут циркулировать в крови в неизменном виде в течение нескольких дней. – Такая устойчивость гормонов объясняется образованием прочной связи с Т 4 -связывающими глобулинами и преальбуминами в плазме крови. – Эти белки имеют в раз большее сродство к Т 4, чем к Т 3, поэтому в крови человека содержится мкг Т 4 и лишь 6-12 мкг Т 3.

Инактивация тиреоидных гормонов наиболее уязвимыми в молекулах Т 3 и Т 4 являются атомы йода в положениях 3' и 5'. – их отщепление приводит к потере биологической активности гормона. дейодирование наружного кольца тироксина происходит в ЩЖ, печени, формирутся Т 3. внутреннее кольцо дейодируется преимущественно в печени, ЩЖ, почках, образуется реверсивный (обратный) Т 3, имеющий незначительную физиологическую активность.

Инактивация тиреоидных гормонов Тиронин и йодтиронин могут подвергаться декарбоксилированию, дезаминированию и переаминированию. В печени и почках могут образовываться конъюгаты тиронина с глюкуроновой кислотой или сульфатом, после чего конъюгат экскретируется.

КАТЕХОЛАМИНЫ источником катехоламинов - тирозин, однако в случае биосинтеза катехоламинов метаболизму подвергается свободная аминокислота, а не тирозин белка образование катехоламинов происходит через стадии окисления, декарбоксилирования и метилирования молекулы. синтез катехоламинов происходит в аксонах нервных клеток, запасание - в специальных везикулах. катехоламины, образующиеся в мозговом слое надпочечников, секретируются в кровь, а не в синаптическую щель, т.е. являются типичными гормонами.

Биосинтез катехоламинов в мозговом слое надпочечников. ДОФА - диоксифенилаланин

Места синтеза катехоламинов Синтез в гипоталамусе заканчивается образованием и накоплением в везикулах дофамина. – Адреналин и норадреналин образуются этими клетками в минорных количествах. Предполагается, что пролактостатином, т. е. гормоном гипоталамуса, подавляющим секрецию пролактина, является дофамин. Известны и другие структуры мозга (например, стриарная система), которые находятся под влиянием дофамина и нечувствительны, например, к адреналину.

Места синтеза катехоламинов В симпатических нервных волокнах дофамин быстро превращается в норадреналин, который хранится в синаптических пузырьках. – Адреналина в этих волокнах значительно меньше, чем норадреналина. В мозговом слое надпочечников биосинтез завершается образованием адреналина. – Норадреналина образуется в 4-6 раз меньше, а дофамин сохраняется лишь в следовых количествах.

Места синтеза катехоламинов Превращение тирозина в диоксифенилаланин (ДОФА), а затем в дофамин протекает в цитоплазме. Дофамин проникает в специальные везикулы, и если в них есть соответствующий фермент (дофамин-β- оксидаза) и кофакторы, то дофамин превращается в норадреналин. Норадреналин может секретироваться из этой везикулы во внеклеточное пространство или же выходить из нее в цитоплазму нервной клетки и там под действием метилазы превращаться в адреналин. Адреналин из цитоплазмы поступает в специальные везикулы на плазматической мембране, а затем из них секретируется.

Секреция катехоламинов В везикулах, запасающих катехоламины, содержатся также специальный катехоламинсвязывающий белок и АТФ. – Секреция сопровождается выбросом в кровь или в синаптическую щель как катехоламинов, так и АТФ и связывающего белка. Благодаря существованию нервно-рефлекторных связей надпочечники отвечают усилением синтеза и секреции катехоламинов в ответ на болевые и эмоциональные раздражители, гипоксию, мышечную нагрузку, охлаждение и т.п. Гуморальные пути регуляции - синтез и секреция катехоламинов могут повышаться под действием инсулина, глюкокортикоидов, при гипогликемии.

Регуляция секреции катехоламинов Катехоламины подавляют как собственный синтез, так и секрецию. – Адреналин является мощным ингибитором метилазы, катализирующей превращение норадреналина в адреналин. Активируя аденилатциклазу нейросекреторной клетки, катехоламины могут вызывать цАМФ- зависимое фосфорилирование тирозингидроксилазы, в результате чего активность начального фермента в процессе биосинтеза катехоламинов резко снижается.

Катехоламины в крови Определенные количества катехоламинов могут диффундировать из синапсов в межклеточное пространство, а затем в кровь. Поэтому содержание норадреналина в крови может быть большим, чем содержание адреналина, несмотря на то что мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин, а норадреналин секретируется в синапсах.

Катехоламины в крови Суммарное содержание катехоламинов в крови человека равно 1,5-2,5 мкг. При стрессе оно повышается в 4-8 раз. Период полужизни катехоламинов в крови равен 1-3 мин. Гематоэнцефалический барьер не пропускает катехоламины из крови в мозг. В то же время ДОФА (диоксифенилаланин) - предшественник катехоламинов - легко проникает через этот барьер и может усилить образование катехоламинов в мозге.

Инактивация катехоламинов в тканях-мишенях, а также в печени и почках. два фермента - моноаминооксидаза, расположенная на мембране митохондрий, и цитозольный фермент катехол-О-метилтрансфераза. – Моноаминооксидаза вызывает окислительное дезаминирование не только катехоламинов, но и гистамина, тирамина, серотонина и др. – Катехол-О-метилтрансфераза катализирует оксиметилирование катехольного кольца. минорные количества катехоламинов экскретируются в виде сульфопроизводных и глюкуронидов.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ образуются из ненасыщенных жирных кислот. – Количество ненасыщенных связей в молекуле простагландинов обозначают цифрой, стоящей справа внизу от названия: ПГ 1, ПГ 2, ПГ 3. подразделяют на группы: – А - ненасыщенные кетоны, – Е - оксикетоны, – F - 1,3-диолы.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ Биосинтез простагландинов начинается с отщепления арахидоновой кислоты от мембранного фосфолипида или диацилглицерина. – Эту реакцию катализирует фосфолипаза А 2, липаза моноацилглицерина или липаза триглицеридов. – Циклооксигеназа при участии О 2 преобразует арахидоновую кислоту в эндоперекись, из которой образуется целое семейство простагландинов.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ Простагландин-синтетазный комплекс представляет собой полиферментную систему, функционирующую на мембранах эндоплазматического ретикулума. Образующиеся простагландины проникают в плазматическую мембрану клетки. Выходят из клетки и через межклеточное пространство переносятся на соседние клетки или проникают в кровь и лимфу.

Регуляция синтеза ПГ Лимитирующий этап в биосинтезе - высвобождение арахидоновой кислоты, – происходит при повышении в цитоплазме клетки ионов Са 2+ или цАМФ. Многие гормоны и факторы роста стимулируют образование диацилглицерина - источника арахидоновой кислоты.

Основные пути образования простагландинов из арахидоновой кислоты

Регуляция синтеза ПГ В семенниках и яичниках арахидоновая кислота отщепляется не только от фосфолипидов, но и от этерифицированного холестерина. ЛГ путем повышения концентрации цАМФ стимулирует холестеринэстеразу и холестеринацилтрансферазу, в результате чего образуются свободный холестерин, поступающий в стероидогенез, и арахидоновая кислота - источник простагландинов.

Регуляция синтеза ПГ Простагландины группы Е могут активировать аденилатциклазу, а F - увеличивать проницаемость мембран для Са 2+. Поскольку цАМФ и Са 2+ стимулируют синтез простагландинов, замыкается положительная обратная связь в специфических регуляторов. Во многих тканях кортизол тормозит высвобождение арахидоновой кислоты, тем самым подавляя образование простагландинов. – Именно этим принято объяснять противовоспалительное действие глюкокортикоидов.

Регуляция синтеза ПГ Простагландин Е 1 является мощным пирогеном. Подавлением синтеза этого простагландина объясняют терапевтическое действие аспирина, который ингибирует циклооксигеназу, вызывая ее ацетилирование.

Простагландины во внутренней среде Период полужизни 1-20 с. У человека и большинства млекопитающих основной путь инактивации простагландинов - это окисление 15-гидроксигруппы до соответствующего кетона. – Данную реакцию катализирует 15-гидрокси-простагландин- дегидрогеназа - фермент, который есть практически во всех тканях, но в наибольшем количестве содержится в легких. – Окисление ОН группы в положении 15 приводит к инактивации молекулы, поэтому кровь, прошедшая через легкие, полностью лишена биологически активных простагландинов.

Простагландины во внутренней среде Дальнейшая деградация простагландинов происходит путем восстановления двойной связи (в положении 13-14), β-окисления СООН- конца и ω-окисления СН 3 -конца молекулы. После этого образуется 16-углеродная дикарбоновая кислота, которая выводится из организма.

СЕКРЕЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ Благодаря своей липофильности стероидные гормоны не накапливаются в эндокринных клетках, а легко проходят через мембрану и поступают в кровь и лимфу. Поэтому регуляция содержания этих гормонов в крови осуществляется путем изменения скорости их биосинтеза.

СЕКРЕЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ Тиреоидные гормоны также липофильны и также легко проходят через мембрану, однако они ковалентно связаны в эндокринной железе с тиреоглобулином, поэтому могут секретироваться только после нарушения этой связи. Чем больше йодированных тиронилов в составе тиреоглобулина и чем выше скорость протеолиза йодированного белка, тем больше будет тиреоидных гормонов в крови. Регуляция содержания тиреоидных гормонов осуществляется двумя путями - ускорением как процессов йодирования, так и разрушения тироглобулина.

СЕКРЕЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ Гормоны, имеющие белковую и пептидную природу, а также катехоламины, гистамин, серотонин и т. п. - это гидрофильные вещества, которые не могут диффундировать через мембрану. Для секреции этих молекул созданы специальные механизмы, чаще всего пространственно и функционально разобщенные с процессами биосинтеза. Существование прогормонов защищает эндокринную железу от местного действия гормона, а также обеспечивает его внутриклеточный транспорт. По мере превращения препро гормона в гормон обычно возрастает гидрофильность молекулы.

СЕКРЕЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ В везикулах завершается синтез молекулы гормона, мембрана везикулы защищает гормон от инактивации, но главный выигрыш, который дает такой способ запасания гормона, - это возможность одновременного выброса в кровь большого количества регулятора. Поступив в кровь, гормоны связываются с транспортными белками. Белки крови связывают молекулы гормона, тем самым защищая их от разрушения и экскреции. Однако, находясь в комплексе с белками крови, гормон не может взаимодействовать с рецептором.

Роль гормонсвязывающих белков К числу гормонсвязывающих белков относятся транскортин, связывающий кортикостероиды, тестостерон- эстрогенсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий глобулин, тироксинсвязывающий преальбумин и т. д. Едва ли не все гормоны могут связываться с альбумином, концентрация которого в крови в 1000 раз выше концентрации других гормонсвязывающих белков. – Однако сродство к альбумину у гормонов в десятки тысяч раз ниже, поэтому с альбуминами обычно связано 5-10% гормонов, а со специфическими белками %. Концентрация гормонсвязывающих белков в крови может зависеть от функционального состояния организма, прежде всего от гуморальных факторов регуляции. – например, тиреоидные гормоны индуцируют образование тестостерон- эстрогенсвязывающего глобулина и транскортина.

Последовательность включения регуляторных систем На отклонение от нормы того или иного процесса жизнедеятельности первой реагирует нервная система регуляции. Нейромедиаторы, изменяя активность ионных каналов (являющихся одновременно рецепторами нейромедиаторов), вызывают гипер или деполяризацию мембраны. Эта регуляция клеточной активности, происходящая за счет физических процессов (перемещение ионов через мембрану), развивается и гасится за доли секунд.

Последовательность включения регуляторных систем Если нервная система не в состоянии вернуть тот или иной фактор гомеостаза к норме, подключаются гормоны, действующие через мембранные рецепторы и системы вторичных посредников, которые стимулируют химическую модификацию белков. Наиболее хорошо изучено фосфорилирование, но известны также такие модификации белков, как миристилирование, АДФ-рибозилирование, гликозилирование и др., которые тоже могут находиться под контролем гормонов и изменять каталитическую активность, субклеточную локализацию или продолжительность жизни белков. Регуляция, происходящая за счет химических процессов (синтез и расщепление вторичного посредника, фосфорилирование и дефосфорилирование белка), развивается и гасится за минуты или десятки минут.

Последовательность включения регуляторных систем Если же отклонения от нормы того или иного процесса достигают опасных для организма величин или же должны произойти морфогенетические изменения организма, подключаются стероидные и тиреоидные гормоны, которые имеют цитозольные или ядерные рецепторы, что позволяет им взаимодействовать с хроматином и влиять на экспрессию генов. Эта регуляция, развивающаяся путем индукции или репрессии синтеза мРНК и белков, реализуется спустя 3-6 ч после появления гормона в крови, а гасится спустя 6-12 ч.

Последовательность включения регуляторных систем Промежуточное положение в этой иерархии занимают факторы роста, рецепторы которых являются тирозиновыми киназами. Взаимодействие фактора роста с рецептором приводит сначала к фосфорилированию определенных белков по ОН-группам тирозина, а затем к делению клеток. Следует отметить также, что многие нейромедиаторы (ацетилхолин, γ- аминомасляная кислота и др.), диффундируя из синаптической щели (которая всегда сообщается с межклеточным пространством) в кровь, приобретают свойства гормонов, вызывающих фосфорилирование белков.

Три разных по длительности действия класса веществ нейро-эндокринной регуляции

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ например изменение скорости синтеза ферментов и других белков Характерный признак клетки-мишени - способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.

Цель - белок Биоактивность белка зависит от его третичной и четвертичной структур, которые могут изменяться под действием: – аллостерических модуляторов, которые нековалентно связываются с белком на определенном расстоянии от его активного центра – ковалентных модуляторов, таких, как фосфат, который присоединяется к белку с помощью киназ и должен отщепляться фосфатазами

Цель - фермент Изменение активности фермента – через изменение степени сродства к реагентам – через увеличение количества молекул фермента быстрее синтезируется медленнее распадается

Вторые посредники цАМФ – Сазерленд ионы кальция – Расмуссен метаболиты фосфатидилинозитола – Мичел цГМФ +

Спасибо за внимание!