Ведение пациентов с ВИЧ и вирусом гепатита С коинфекци ей. Ч то нового? Мединар АМСЗ (совместно с компанией МСД Фармасьютикалс), 19 декабря 2011 года J ü rgen Rockstroh, I медицинский факультет Боннского университета, Германия

Распространенность гепатита C среди ВИЧ- инфицированных пациентов (1960 из 5957 = 33%) Rockstroh et al. J Inf Dis 2005;192:992 – 1002 Юг: 695 = 41,4 % Север: 359 = 23,2 % Центр: 293 = 19,6 % Восток: 613 = 46,9 % Регионы: Юг Центр Север Восток

Коинфекция вирусом гепатита C: результаты исследования EuroSIDA Распределение генотипов ВГС и частота спонтанного излечения ВГС в исследовании EuroSIDA Результаты Из 2263 пациентов, имевших антитела к ВГС, у 1677 (74%) выявлялась РНК ВГС (95% ДИ: 71 – 78%) Северная Европа Южная Европа Центральная Европа Восточная Европа Распределение генотипов ВГС (1 – 4) В Европе Генотип Soriano V et al. 11 th EACS, Madrid PS8/1 and Soriano V et al. J Infect Dis Nov 1;198(9): d

Прогрессирование до цирроза печени 180 ВИЧ+ВГС 701 Алкоголь 812 ВГВ 382 Гемохроматоз 2313 ВГС 93 Стеатоз при ИМТ > Первичный билиарный цирроз 0,00 0,17 0,33 0,50 0,67 0,83 1, Относительный риск n=4681: Возраст (годы) Poynard et al. J Hepatol 2003;38:257 – 65

Летальность среди ВИЧ-инфицированных пациентов во Франции (по данным исследования GERMIVIC) % 1995 (n=17487) 1997 (n=26497) 2001 (n=25178) 2003 (n=20940) ОбщаяАссоциированная со СПИД Ассоциированная с заболеваниями печени Rosenthal et al. J Viral Hepat 2007.

Сложности в лечении коинфекции ВИЧ + ВГС Лечение хронического гепатита C: Доступность лечения Дозы и длительность терапии Генетические факторы Влияние ВИЧ-ассоциированного иммунодефицита на исходы лечения Выбор ВААРТ для комбинирования с терапией ВГС Сложности лечения ВГС с использованием новых пероральных средств ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия.

Текущ ий и суммарный охват противовирусной терапией ВГС Календарный год Доля Количество под наблюдением Mocroft A et al. EACS 2009

ВГС может быть излечим Обследование и консультирование Лечение хронической инфекции – Возможно достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) 1 –Устойчивый вирусологический ответ длителен 2 –Устойчивый вирусологический ответ предупреждает летальный исход 3 Выживаемость после терапии ВГС у 493 пациентов, не достигших УВО и у 218 пациентов, достигших УВО 1 Torriani NEJM 2004; 2 Soriano Antivir Ther 2004; 3 Berenguer Hepatology 2009 Месяцы после завершения терапии ВГС Без УВО Р

Исходы терапии коинфекции ВИЧ+ВГС (п е гинтерферон альфа + рибавирин) Chung et al. NEJM 2004, Torriani et al. NEJM 2004, Alvarez et al. CROI 2005, Abstract 927 Carrat et al. JAMA 2004, Laguno et al. AIDS 2004, Nunez et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2007 ACTG Получавшие PEG-IFN + RBV Тип PEG-IFN Употребляли в/в наркотики Страдали циррозом печени Генотип 1-4 Нормальная АЛТ Среднее количество CD4 + Получали ВААРТ Прекратили лечение* 66 Завершили лечение (ITT) УВО (ITT) 52 2a 2b 2a 2b 62%80% - 75% 15%39% (F3-F4)11%19% 67%61%77%63% 016% 34% % 85% 94% 25%17%* 12% 17% 49%35% 41% 52% 40%27% 44% APRICOTRIBAVIC Laguno 389 2a 90% 28% (F3-F4) 61% % 8% 67% 50% PRESCO *Вследствие развития нежелательных явлений или летального исхода. ITT – популяция в соответствии с исходно назначенным лечением; PEG-IGF – п е гинтерферон альфа; RBV – рибавирин; УВО – у стой ч и вы й вир ус ологический ответ.

Предлагаемая оптимальная длительность терапии ВГС у больных с коинфекцией ВИЧ / ВГС *У больных с низкой исходной вирусной нагрузкой и минимальн ым фиброз ом Н ед - неделя; G - генотип. Rockstroh HIV Medicine 2008; update EACS Conference in Cologne November 2009 РНК ВГС не о пределяется Н ед 4 Н ед 12 Н ед 24 Н ед 48Н ед 72 G2/3 G1/4 Завершить лечение Завершить лечение G2/3 G1/4 24 недели терапии* 48 недель терапии 72 недели терапии РНК ВГС о пределяется РНК ВГС не определя ется РНК ВГС о пределя - ется Снижение титра РНК ВГС >2 log Снижение титра РНК ВГС

Генотип IL-28B и частота УВО В недавно проведенных исследованиях было показано, что полиморфизм области, прилежащей к гену интерлейкина 28 B (IL28B), является предиктором у стой чивого вир ус ологического ответа ( УВО ) на терапию комбинацией п е гинтерферон альфа (Peg-IFN) и рибавирин (RBV) у пациентов с моноинфекцией ВГС генотип 1. В исследовании оценивалась потенциальн ое влияние полиморфизма IL-28B rs на терапию при остром и хроническом ВГС у ВИЧ- инфицированных пациентов C/CC/TT/T Генотип IL28B P=0,008 % УВО ВИЧ -/ ВГС P=0,039 Генотип IL28B ВИЧ+ / хронический гепатит C C C/CC/TT/T % УВО Различия недостоверны Генотип IL28B ВИЧ+ / острый гепатит C C/CC/TT/T % УВО Natterman J, et al.. 17th CROI; San Francisco, CA; February 16-19, Abst. 164; J Infect Dis Mar 1;203(5):

Частота устойчивого вирусологического ответа коррелирует с исходным содержанием CD4 (%): результаты исследования APRICOT Opravil et al. J Acquir Immuno Defic Syndr 2008;47:36 – 49 Частота УВО (% пациентов) Исходный квартиль (Q) CD4 (%) Все пациенты (n=242) ВГС генотип 1 (n=150) ВГС генотип 2-3 (n=78) Минимум – Q1 Q1 – медиана Медиана – Q3 Q3 – максимум

Рибавирин при ВИЧ / ВГС коинфекции Дозозависимая гемолитическ ая анеми я : концентрации Hb на 25 – 30 г/л (в среднем) в течение

Влияние антиретровирусн ой терапии на вир ус ологически й ответ стандартной ПВТ ВГС Berenguer J et al. 17th CROI 2010;#663 and Bereguer J et al., J Antimicrob Chemother 2011; in press Цели исследования: Ретроспективный анализ двух когорт пациентов, страдавших ВИЧ / ВГС коинфекцией, проживавших в Испании и начавших терапию комбинацией PEG-IFN и RBV в годах Результаты: Включен 1701 пациент, 63% из которых были инфицированы ВГС генотипа (G) 1-4, 88% получали ВААРТ Выводы: за исключением режимов, включавших зидовудин, другие НИОТ не оказывали достоверного влияния на частоту устойчивого вирусологического ответа. AOR – скорректированное отношение шансов, 3TC – ламивудин; ABC – абакавир; D4T – ставудин; DDI – диданозин; FTC – эмтрицитабин; TDF – тенофовир; НИОТ – нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. НИОТ режимNAOR95% ДИP TDF+3TC/FTC380Ссылка-- 3TC+D4T AZT+3TC AZT+3TC+ABC TC+ABC DDI+D4T DDI+3TC/FTC

ВААРТ, не содержащая аналогов нуклеозидов, может повышать частоту устойчивого вирусологического ответа Многоцентровое исследование, выполненное в Германии Больные ВИЧ не получали ВААРТ (n=49) или получали ее (n=69) Пациенты, получавшие ВААРТ, были рандомизированы для получения ее в режиме, не содержавшем аналогов нуклеозидов (n=20) или содержавшем их (n=49) У больных ВГС и ВИЧ / ВГС отмечались сравнимые значения частоты УВО. У достоверно большего количества пациентов, не получавших аналоги нуклеозидов, регистрировался УВО, по сравнению с получавшими данные средства Проспективное исследование, в которое было включено 50 больных ВГС и 118 больных с ВИЧ / ВГС коинфекцией Vogel et al. Eur J Med Research 2010 % пациентов p = 0,019 n=50n=118n=49 n=20 Частота УВО (популяция в соответствии с фактически проведенным лечением, отсутствие данных = недостаточный вир ус ологический ответ)

A) Общая летальность Длительность наблюдения [дни] Выживаемость 1,1,9,7,5,3 P

Новые средства для лечения ВГС: возможные сложности ? Большая вирусная нагрузка ВГС у больных с ВИЧ / ВГС коинфекцией Низкая вероятность раннего вирусологического ответа Более высокий риск развития резистентности Лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами Аналогичные токсические эффекты

При неадекватной эффективности режима терапии возможна селекция существовавших или новых мутаций Вирусная нагрузка РНК ВГС Предел обнаружения Чувствительный вирус Природный резистентный мутантный вирус Противовирусное средство прямого действия, например ингибитор протеазы NS3/4A Вирус, несущий новую мутацию Концентрация в плазме крови Время (часы)

Подтверждение гипотезы: монотерапия телапревиром ассоциируется с быстрой селекцией резистентных вариантов у пациентов с вирусологическим прорывом Baseline EOD 14 days 7 – 10 days post-dosing 3 – 7 months post-dosing Sarrazin et al. Gastroenterology 2007; 132: 1767 Т ерапи я телапревиром Н аблюдени е П родолжени е наблюдения Прорыв (N = 13) Медиана log10 РНК ВГС (МЕ/мл) Исходная Завершение терапии 14 дней 7-10 дней после завершения терапии 3-7 месяцев после завершения терапии Кратность изменения IC 50 WT – дикий тип

Исследование 110: использование телапревира при ВИЧ / ВГС коинфекции Часть A: отсутствие АРВТ Недели 1236 PR T/PR TVR + PR Наблюдение УВО Follow-up PR48 (контроль) УВО Pbo + PR PR Follow-up PR48 (контроль) УВО Pbo + PR T/PR TVR + PR Follow-up УВО Часть B: АРВТ (EFV/TDF/FTC или ATV/r + TDF + FTC или 3TC) Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB Наблюдение TVR = T – телапревир; PR – ПэгИФН + рибавирин; 3TC – ламивудин; ATV/r – атазанавир/ритонавир; EFV – эфавиренз; Pbo – плацебо; TDF – тенофовир; FTC – эмтрицитабин.

Исследование 110: неопределяемый титр РНК ВГС на 12 неделе (полный ранний вирусологический ответ) % пациентов, имевших неопределяемый титр РНК ВГС Телапревир + П е гИФН + рибавирин n/N = П е гИФН + рибавирин /712/168/141/8 1/6 Без АРВТ EFV/TDF/FTC ATV/r + TDF + FTC/3TC Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB EFV – эфавиренз TDF – тенофовир FTC – эмтрицитабин ATV/r – атазанавир/ритонавир 3TC – ламивудин

Часть AЧасть B Без АРВТEFV/TDF/FTCATV/r + TDF + FTC/3TC T/PR (N=7) PR (N=6) T/PR (N=16) PR (N=8) T/PR (N=14) PR (N=8) Любые НЯ100%83%94%88%100% Серьезные НЯ14%00021%0 Досрочная отмена всех исследуемых препаратов Из-за НЯ Из-за анемии Из-за кожных высыпаний % 7% Исследование 110: серьезные нежелательные явления и случаи досрочного завершения терапии Sulkowski M, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 146LB Кожные высыпания легкой или средней степени тяжести отмечались у 16%/11% пациентов, получавших телапревир в комбинации с П е гИФН + рибавирин и 14%/

Взаимодействия телапревира (TVR) с другими антиретровирусными средствами (ARV) Доза TVRARVAUC TVRCmin TVRAUC ARVCmin ARV TVR 750 мг, 3 раза в сутки Ралтегра- вир 1,07 (1,00-1,15) 1,14 (1,04-1,26) 1,31 (1,03-1,67) 1,78 (1,26-2,53) TVR 1250 мг, 3 раза в сутки EFV 0,82 (0,73-0,92) 0,75 (0,66-0,86) 0,82 (0,74-0,90) 0,90 (0,81-1,01) TDF 1,10 (1,03-1,18) 1,17 (1,06-1,28) TVR 1500 мг, 2 раза в сутки EFV 0,80 (0,73-0,88) 0,52 (0,42-0,64) 0,85 (0,79-0,91) 0,89 (0,82-0,96) TDF 1,10 (1,03-1,17) 1,06 (0,98-1,15) Van Heeswijk R, et al. 18th CROI; Boston, MA; February 27-March 2, Abst. 119.; Van Heeswijk, et al. 51 st ICAAC, Chicago, Ill.; September th, Abst. A1-1738a TRV – телапревир, EFV – эфавиренз, TDF - Тенофовир AUC – площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови.

Средние параметр ы фармакокинетики телапревира AUC – площадь под кривой AUC 54% AUC 20% AUC 32% AUC 35% TVR в монотерапии TVR + ARV n=14 n=17 n=16 n=20 n=12 n=14n=11n=18 Время (часы) Концентрация телапревира (нг/мл) ЛопинавирАтазанавир Дарунавир Фосампре- навир Van Heeswijk R, et al. CROI Abstract 119.

Параметры фармакокинетики ингибитор ов протеазы ВИЧ Van Heeswijk R, et al. CROI Abstract Атазанавир / ритонавир Фосампренавир / ритонавир Дарунавир / ритонавир

Недели Перекрест Группы 1: Боцепревир+ PEG2b + RBV 44 недели Контроль целесообразности продолжения Боцепревир + PEG2b + RBV 44 недели Наблюдение 24 недели Плацебо + PEG2b + RBV 44 недели Группа 2 PEG2b + RBV 4 недели СКРИНИНГ КОНТРОЛЬ ОПЫТ PEG2b + RBV 4 недели Группа 1 Наблюдение 24 недели Схема дизайна исследования P05411 PEG2b – пэгинтерферон альфа-2b; RBV - рибавирин

>90% пациентов завершили 12-ю или 24-ю неделю исследования или завершили участие в исследовании во время проведения анализа данных Критерий неэффективности: 12-я неделя: снижение уровня РНК ВГС менее чем на 2 lg; 24-я неделя: РНК ВГС выше порога обнаружения Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между группами, за исключением цирроза печени: 1- контрольная группа, 4 – группа боцепревира Боцепревир + пегинтерферон/рибавирин для лечения гепатита С у ВИЧ-инфицированных (промежуточный анализ) Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37. Исследование II фазы, двойное слепое по боцепревиру; BOC мг х3 р/сут, PEG2b - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, рибавирин - доза в зависимости от веса тела Недели PEG2b +RBV Плацебо + PEG2b + RBV* 44 недели Боцепревир + PEG2b + RBV 44 недели Наблюдение УВО - 24 нед Наблюдение УВО - 24 нед PEG2b +RBV ВН ВИЧ

Применение антиретровирусной терапии * Для обеспечения слепого дизайна в этом продолжающемся исследовании в таблице показаны только данные о препаратах, которые получали пациенты обеих групп (не менее одного пациента в каждой группе). ИП включали атазанавир/r, дарунавир/r, лопинавир/r, фосампренавир/r, саквинавир/r НИОТ включали тенофовир, абакавир, ламивудин, эмтрицитабин Пегинтерферон + рибавирин Боцепревир+ пегинтерферон+ рибавирин Любые препараты*34 (100)64 (100) Ингибиторы протеазы ВИЧ 31 (91)54 (84) Атазанавир/r Лопинавир/r Дарунавир/r 13 (38) 10 (29) 7 (21) 20 (31) 16 (25) 12 (19) НИОТ 33 (97)60 (94) Ингибиторы интегразы4 (12)11 (17) CCR5-блокаторы1 (3)1 (2) Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37.

Динамика вирусологического ответа (% пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВГС) Sulkowski M et al. 49TH IDSA; Boston, MA; October 20-23, 2011; Abst. LB-37. Процентные доли пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВГС 3/343/645/3424/648/3235/6211/3243/61 Недели лечения

Нежелательные явления со стороны системы крови PEG2b/RBV (n=34) PEG2b/RBV + боцепревир (n=64) Анемия НЯ, n (%)9 (26)19 (30) СНЯ, n (%)2 (6)1 (2) НЯ, приведшие к досрочному завершению участия в исследовании, n (%) 1 (3)1 (2) 2-я степень тяжести (80 to

Боцепревир и ритонавир Mean Plasma Concentration- Time Data of SCH and SCH Following Multiple Oral Administrations of SCH Alone (Treatment A, Period 1, Day 5) or SCH in Combination With Ritonavir (Treatment B and C, Period 2, Day 15) to Healthy Adult Volunteers (Protocol No. P04624) (в комбинации против монотерапии). =

Эфавиренз Вид леченияПредел среднего a Отношение, % (90% ДИ) Влияние EFV (600 мг, 1 раз в сутки) на фармакокинетику BOC (800 мг, 3 раза в сутки) Cmax (нг/мл)BOC BOC + EFV (78-108) AUC (0-8 ч.) (нг×час/мл)BOC BOC + EFV (75-89) Cmin (нг/мл)BOC BOC + EFV (42-74) Влияние BOC (800 мг, 3 раза в сутки) на фармакокинетику EFV (600 мг, 1 раз в сутки) Cmax (нг/мл)EFV EFV + BOC ( ) AUC (0-24 ч.) (нг×час/мл)EFV EFV + BOC ( ) a Предел геометрического среднего, рассчитанный по модели; ANOVA без учета влияния вида лечения и пациента. AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; BOC - боцепревир; Cmax – максимальная концентрация в плазме крови; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; EFV - эфавиренз. Дни 1-5: BOC 800 мг, 3 раза в сутки День 6: BOC 800 мг, однократно Дни 1-10: EFV 600 мг, 1 раз в сутки Дни 11-15: BOC 800 мг, 3 раза в сутки День16: BOC 800 мг, однократно Дни 11-16: EFV 600 мг, 1 раз в сутки Период вымыва- ния 7 дней N = 12 здоровых добровольцев Kasserra C, et al. CROI Abstract 118.

Отсутствие корреляции вероятности УВО с параметрами фармакокинетики AUCC min Данные исследований RESPOND-2 и SPRINT-2. AUC - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени; Cmin – минимальная концентрация в плазме крови; SVR – стойкий вирологический ответ. Отсутствие SVR (n=29) SVR (n=87) Kasserra C, ICVH April 11-12, 2011, Baltimore На терапия НаивныеMedian, Quartiles

Впервые выявленны й хронический ВГС ( генотип 1) F2 - F3 a F0 - F1 a F4 a Обычно лечение может быть отсрочено. Следует рассмотреть вопрос о его начале с комбинацией ПегИФН/рибавирин и ингибитором протеазы ВГС либо только комбинацией ПегИФН/рибавирин при низкой вирусной нагрузке, генотипе IL28B CC, отсутствии резистентности к инсулину и высоком количестве CD4 клеток. Комбинация П егИФН/рибавирин и ингибитор протеазы ВГС. Следует рассмотреть вопрос о начале терапии комбинацией ПегИФН/рибавирин при низкой вирусной нагрузке, генотипе IL28B CC, отсутствии резистентности к инсулину и высоком количестве CD4 клеток. Комбинация Пег ИФН/рибавирин и ингибитор протеазы ВГС при компенсированном заболевании. Лечение следует проводить в условиях специализированного центра. Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС (генотип 1) Оценка фиброза печени (на системе Fibroscan ® ) и/или сывороточных маркеров и/или выполнение биопсии печени a Индекс выраженности фиброза печени Metavir: F0 – фиброз отсутствует; F1 – перипортальный фиброз без септ; F2 – перипортальный фиброз с редкими септами, F3 – мостовидный фиброз, F4 - цирроз; Peg – пегилированный интерферон; RBV – рибавирин. Ingilz & Rockstroh personal communication

F0-F1F2-F3 F4 Не получавшие лечения Рецидив Отсутствие ответа Индивидуаль- ное решение /трехкомпо- нентная терапия Отложить Трехкомпо- нентная терапия Отложить* Трехкомпо- нентная терапия Management of HIV-HCV GT1-coinfected patients (chronic) according to prior treatment outcome *Ежегодный мониторинг выраженности фиброза (предпочтительно двумя методами). При быстром прогрессировании – трехкомпонентная терапия. Стратегия лечения впервые выявленной коинфекции ВИЧ + ВГС (генотип 1) в зависимости от выраженности фиброза и результатов ранее проводившейся терапии

Резюме У больных с ВИЧ/ВГС коинфекцией отмечается более быстрое прогрессирование с исходом в цирроз и повышение летальности, ассоциированной с заболеваниями печени Доза и длительность терапии рибавирином могут иметь значение Не следует откладывать начало ВААРТ у больных коинфекцией, но необходимо адаптировать ее режим к режиму параллельной терапии ВГС Использование новых пер о ральных средств терапии ВГС чревато дополнительными трудностями и требует проведения исследований лекарственных взаимодействий Назначение трехкомпонентной терапии должно производиться с учетом степени выраженности фиброза и результатов ранее проводившегося лечения