Новое в лечении рака молочной железы Гормональное лечение и радиотерапия Диана Мацеевски Медицинский центр Тель-Авив (Ихилов)

ЛЕЧЕНИЕ РАКА ГРУДИ Местное лечение Местное лечение операция на молочной железе, подмышечных лимфатических узлах операция на молочной железе, подмышечных лимфатических узлах облучение облучение Cистемное лечение рака груди: Cистемное лечение рака груди: гормональное гормональное химиотерапевтическое химиотерапевтическое биологическое биологическое

Системное лечение – лечение которое действует на весь организм Цель такого лечения – воздействовать на отдельные опухолевые клетки – микро метастазы Цель такого лечения – воздействовать на отдельные опухолевые клетки – микро метастазы Повышаются шансы на излечение Повышаются шансы на излечение Вероятность существования микро метастазов зависит от биологических параметров опухоли Вероятность существования микро метастазов зависит от биологических параметров опухоли Системное лечение понижает риск рецидива на 30-40% Системное лечение понижает риск рецидива на 30-40% Три вида системного лечения Три вида системного лечения Гормональное Химическое Биологическое

Влияние женских половых гормонов на молочную железу Молочная железа - орган, развитие которого зависит от гормональных влияний (Гормонально зависимый орган) Молочная железа - орган, развитие которого зависит от гормональных влияний (Гормонально зависимый орган) Влияние женских половых гормонов на молочную железу осуществляется посредством их взаимодействия с гормональными рецепторами Влияние женских половых гормонов на молочную железу осуществляется посредством их взаимодействия с гормональными рецепторами

Гормональное лечение

Ткань молочной железы содержит особые белки – рецепторы к гормонам, которые чувствительны к женским половым гормонам и образуют с ними комплексы рецептор- гормон. Различают: рецепторы к эстрогенам, рецепторы к прогестерону

Влияние женских половых гормонов на опухоль молочной железы Опухоли молочной железы, имеющие гормональные рецепторы, в своем росте и развитии зависят от гормонов. Опухоли молочной железы, имеющие гормональные рецепторы, в своем росте и развитии зависят от гормонов. Рецепторы к эстрогену и прогестерону представляют собой белковые молекулы, расположенные в злокачественных клетках. Эстрогены соединяются с ними и образуют комплексы, обладающие стимулирующим действием. Рецепторы к эстрогену и прогестерону представляют собой белковые молекулы, расположенные в злокачественных клетках. Эстрогены соединяются с ними и образуют комплексы, обладающие стимулирующим действием. Разрушение этого механизма лежит в основе гормонотерапии. Разрушение этого механизма лежит в основе гормонотерапии.

Какая биологическая цель гормонального лечения? Главная цель гормонального лечения- препятствие стимулирующему воздействию женских половых гормонов на опухолевые клетки

Кому показано гормональное лечение? Гормональное лечение эффективно только при опухолях, имеющих в своей структуре рецепторы к эстрогену и/или прогестерону Гормональное лечение эффективно только при опухолях, имеющих в своей структуре рецепторы к эстрогену и/или прогестерону Гормональное лечение неэффективно и не применяется для лечения опухолей, не имеющих этих рецепторов Гормональное лечение неэффективно и не применяется для лечения опухолей, не имеющих этих рецепторов

Как проверяют? Лабораторная иммуно-гисто- химическая окраска на рецепторы Отрицательная окраска Положительная окраска

Как предотвратить воздействие эстрогена? Помешать ему соединиться с рецептором Помешать ему соединиться с рецептором разрушить рецептор разрушить рецептор Остановить образование эстрогена в организме Остановить образование эстрогена в организме

Гормональное лечение Цель –предотвратить воздействие эстрогена Предотвращение присоединения эстрогена к рецепторам клетки Предотвращение присоединения эстрогена к рецепторам клетки ­ Тамоксифен, Фазлодекс Предотвращение выработки эстрогена яичниками ( у молодых женщин)-кастрация Предотвращение выработки эстрогена яичниками ( у молодых женщин)-кастрация ­ Лукрин, Золадекс ­ Лукрин, Золадекс Хирургическая кастрация- удаление яичников Хирургическая кастрация- удаление яичников Предотвращение синтеза эстрогена из тестостерона в организме пожилых женщин ­ Аримидекс, Фемара, Аромазин Предотвращение синтеза эстрогена из тестостерона в организме пожилых женщин ­ Аримидекс, Фемара, Аромазин

Как предотвратить воздействие эстрогена? Женщины с нефункционирующими яичниками: подавление образования эстрогена в других органах Женщины с нефункционирующими яичниками: подавление образования эстрогена в других органах угнетение фермента Ароматазы угнетение фермента Ароматазы Тестостерон Эстроген

Mode of Action of aromatase inhibitors Ингибиторы Ароматазы Механизм действия лекарств из группы ингибиторов Ароматазы

Аримидекс, Фемара, Аромазин Аримидекс, Фемара, Аромазин Ингибиторы фермента Ароматазы :

Прогресс в гормональном лечении рака молочной железы на ранних стадиях Прогресс в гормональном лечении рака молочной железы на ранних стадиях

Гормональное лечение Гормональное лечение Тамоксифен - на протяжении более 30 лет был единоличным лидером в гормональном лечении раннего рака молочной железы Тамоксифен - на протяжении более 30 лет был единоличным лидером в гормональном лечении раннего рака молочной железы

Проблемы Тамоксифена Побочные явления: Побочные явления: Опухоли матки (х 3) Опухоли матки (х 3) Проблемы, связанные с системой свертывания крови (тромбозы) Проблемы, связанные с системой свертывания крови (тромбозы) Другие побочные эффекты Другие побочные эффекты Приливы жара Приливы жара Вагинальные выделения Вагинальные выделения Повышение массы тела Повышение массы тела Усталость, депрессия Усталость, депрессия Вагинальная сухость, снижение полового влечения Вагинальная сухость, снижение полового влечения Боли в суставах Боли в суставах Проблемы с глазами (катаракта) Проблемы с глазами (катаракта)

Проблемы Тамоксифена Развитие устойчивости (невосприимчивости) к Тамоксифену Развитие устойчивости (невосприимчивости) к Тамоксифену Рецидивирование болезни несмотря на лечение Рецидивирование болезни несмотря на лечение

Проблемы Тамоксифена CYP2D6- фермент, превращающий Тамоксифен в активное вещество CYP2D6- фермент, превращающий Тамоксифен в активное вещество

CYP2D6 CYP2D6 отсутствует или неактивен у 6-10% белого населения CYP2D6 отсутствует или неактивен у 6-10% белого населения Современный генетический метод позволяет выявить таких пациентов! Современный генетический метод позволяет выявить таких пациентов!

Есть ли альтернатива Тамоксифену? Есть ли альтернатива Тамоксифену? Ингибиторы ароматазы ( Аримидекс, Фемара, Аромазин) Ингибиторы ароматазы ( Аримидекс, Фемара, Аромазин) Доказана их более высокая эффективность по сравнению с Тамоксифеном при лечении постменопаузальных женщин Доказана их более высокая эффективность по сравнению с Тамоксифеном при лечении постменопаузальных женщин Лучшая переносимость по сравнению с Тамоксифеном (преобладают в основном побочные эффекты со стороны костно-мышечно- суставной системы) Лучшая переносимость по сравнению с Тамоксифеном (преобладают в основном побочные эффекты со стороны костно-мышечно- суставной системы)

Новые подходы к гормональному лечению раннего рака груди у постменопаузальных женщин 5 больших международных исследований с участием десятков тысяч женщин доказали значительное улучшение прогноза при ранних стадиях рака молочной железы с применением лекарств из группы Ингибиторов Ароматазы: Аримидекс, Фемара, Аромазин 5 больших международных исследований с участием десятков тысяч женщин доказали значительное улучшение прогноза при ранних стадиях рака молочной железы с применением лекарств из группы Ингибиторов Ароматазы: Аримидекс, Фемара, Аромазин

IES - исследование Постменопаузальные женщины ER+/? первичный рак груди Постменопаузальные женщины ER+/? первичный рак груди Диагноз НачалоВсего 5 лет лечения June 2009 dataset = 91-mo median follow-up (from randomization) = women-yrs of follow-up available Тамоксифен (2-3 г) Tамоксифен (2-3 г) Последующее наблюдение Аромазин (2-3 г) RANDOMIZERANDOMIZE Bliss JM, et al. SABCS Abstract 12.

Период без рецидива: ER+/? Конец лечения Yr From Randomization Women Surviving, Alive and Disease Free (%) HR: 0.82 (95% CI: ; P =.0009) Absolute difference at 5 yrs = 3.0% (95% CI: ) Absolute difference at 8 yrs = 4.4% (95% CI: ) Аромазин Тамоксифен E = 530/2294 T = 622/2305 Events/Patients at Risk, n E T 0/2294 0/ / / / / / / / / / / / / / / /758 44/ */ */255 Bliss JM, et al. SABCS Abstract 12.

Ингибиторы Ароматазы: Исследование «ATAC Trial» Пациенты (N = 9366) Постменопаузальные, После первичного лечения HR+ R A N D O M I Z E R A N D O M I Z E Аримидекс 1 mg/день (n = 3125) Тамоксифен 20 mg/день (n = 3116) Аримидекс 1 mg/день + Тамоксифен 20 mg/день (n = 3125)

«ATAC»: Период до рецидива Аримидекс эффективней, чем Тамоксифен Intent-to-Treat Population HR+ Patients ATAC Trialists Group. Cancer. 2003;98:

14* 3328 Результаты Рак «здоровой» молочной железы Постменопаузальные женщины Стадия 1-2 Хирургия облучение химиотерапия Аримидекс 1 mg/d 3125 Тамоксифен 20 mg/d 3116 Аримидекс 1 mg/d + Тамоксифен 20 mg/d 3125 Предупреждение рака молочной железы ATAC (ARIMIDEX, TAMOXIFEN, ALONE OR IN COMBINATION ) Trial * 58% по сравнению с Тамоксифеном ATAC trialists, 2002

ATAC Trialists Group. Cancer. 2003;98: Carlson RW et al. NCCN practice guidelines. Available at: November2003. Результаты «ATAC Trial»: Осложнения Аримидекс дает меньше осложнений, чем Тамоксифен Аримидекс дает меньше осложнений, чем Тамоксифен Меньше опухолей матки Меньше опухолей матки Меньше вагинальных кровотечений Меньше вагинальных кровотечений Меньше вероятность тромбоза Меньше вероятность тромбоза Меньше приливов жара Меньше приливов жара НО больше переломов костей и остеопороза НО больше переломов костей и остеопороза Меньше женщин прекратили лечение из-за осложнений Меньше женщин прекратили лечение из-за осложнений

Частота переломов костей

Методы назначения Ингибиторов Ароматазы Ап-фронт (up-front): Аримедекс/Фемара/Аромазин на протяжении 5 лет Ап-фронт (up-front): Аримедекс/Фемара/Аромазин на протяжении 5 лет

Методы назначения Ингибиторов Ароматазы Метод последовательного назначения Аримидекса/Фемары/Аромазина после лет лечения Тамоксифеном (switching) Метод последовательного назначения Аримидекса/Фемары/Аромазина после лет лечения Тамоксифеном (switching)

Методы назначения Ингибиторов Ароматазы Метод продленного лечения (Extended adjuvant): Назначение Фемары (Аромазина/Аримедекса) после 5 лет лечения Тамоксифеном Метод продленного лечения (Extended adjuvant): Назначение Фемары (Аромазина/Аримедекса) после 5 лет лечения Тамоксифеном

Методы назначения ингибиторов Ароматазы В настоящее время окончательно не ясно, какой из подходов оптимальнее В настоящее время окончательно не ясно, какой из подходов оптимальнее Оптимальная длительность лечения? Оптимальная длительность лечения? Исследования продолжаются Исследования продолжаются Индивидуальный подход Индивидуальный подход Регуляция больничными кассами Регуляция больничными кассами

TEAM Trial: Design Postmenopausal HR-positive BC women N = 9779 пациентов 5 лет лечения 2,5 лет 3,0 лет Adequate primary therapy of early breast cancer RANDOMIZATIONRANDOMIZATION Тамоксифен Аромазин Rea D, et al. SABCS Abstract 11.

Период до рецидива Probability Yrs Since Randomization T E E 5 yrs T E = 85.4% 5 yrs E = 85.7% HR: 0.97 (95% CI: ; P =.604) Patients at Risk, n T E: E: / / / / / / / / / /2564 Rea D, et al. SABCS Abstract 11.

Стандартный подход к лечению The Gold Standard Тамоксифен Профилактическое гормональное лечение Профилактическое гормональное лечение Ингибиторы Ароматазы Фемара Арим и декс Аромазин

Метод прогнозирования вероятности рецидива, основанный на генетическом строении опухоли Oncotype-DX

Oncotype-DX Какую информацию дает? Позволяет прогнозировать риск рецидива (индекс рецидива-RS) опухоли у больных при наличии в опухоли гормональных рецепторов Позволяет прогнозировать риск рецидива (индекс рецидива-RS) опухоли у больных при наличии в опухоли гормональных рецепторов

OncotypeDX Позволяет выбрать наиболее подходящий/эффективный метод лечения индивидуально для каждой больной: Позволяет выбрать наиболее подходящий/эффективный метод лечения индивидуально для каждой больной: Низкий и средний риск - только гормональное лечение Низкий и средний риск - только гормональное лечение Высокий риск - химиотерапия+гормональное лечение Высокий риск - химиотерапия+гормональное лечение Recurrence Score Rate of Distant Recurrence at 10 years Низкая вероятность Высокая Средняя

Что такое радиотерапия? радиотерапия - это облучение опухоли потоком радиоактивных лучей. радиотерапия - это облучение опухоли потоком радиоактивных лучей. Радиотерапия препятствует росту, размножению и распространению раковых клеток на здоровые ткани. Радиотерапия препятствует росту, размножению и распространению раковых клеток на здоровые ткани. Часто радиотерапия позволяет полностью удалить опухоль Часто радиотерапия позволяет полностью удалить опухоль

Гамма-лучи вид электромагнитного излучения с чрезвычайно маленькой длиной волны электромагнитного излучениядлиной волныэлектромагнитного излучениядлиной волны

Бета-излучение Бета-частица (β-частица), заряженная частица, испускаемая в результате бета-распада. Поток бета- частиц называется бета- лучи или бета-излучение. Бета-частица (β-частица), заряженная частица, испускаемая в результате бета-распада. Поток бета- частиц называется бета- лучи или бета-излучение. бета-распада Отрицательно заряженные бета-частицы являются электронами (β) Отрицательно заряженные бета-частицы являются электронами (β) электронами

КАК ЭТО РАБОТАЕТ?

ВИДЫ РАДИОТЕРАПИИ: Внутренняя (интернальная) радиотерапия Внутренняя (интернальная) радиотерапия Внешняя (экстернальная) радиотерапия Внешняя (экстернальная) радиотерапия

Внешняя радиотерапия: Самый распространенный метод в радиотерапии. Специальный прибор подвергает облучению опухоль и соседние ткани

Boost 25 fractions8 fractions

Внутренняя радиотерапия БРАХИТЕРАПИЯ Метод, который позволяет подвергнуть облучению непосредственно клетки, пораженные раком, с помощью введения в тело небольшого количества радиоактивного вещества (импланта).

При дистанционной радиотерапии общую дозу излучения делят на несколько относительно низких дневных доз (фракции). Нормальные клетки в большей мере хотя бы частично восстанавливаются между процедурами, тогда как опухолевые клетки в результате накопительного эффекта излучения утрачивают в значительной мере такую способность. ФРАКЦИОНАЦИ Я

Новое: укороченная схема лечения Британское исследование «START» Британское исследование «START» 30 х 2 ГР = 15 х 2,67 ГР 30 х 2 ГР = 15 х 2,67 ГР

Радиотерапия особенно важна после более мелких операций - лампэктомии или сегментэктомии и может не потребоваться после мастэктомии.

Особую важность при лечении пациентов с раковыми заболеваниями молочной железы представляет предотвращение проявления побочных эффектов на сердце и легкие.

Применение трехмерной конформальной радиотерапии позволяет снизить уровень радиации, которому подвергаются сердце и легкие, до незначительного, увеличивая шансы на успешное лечение. трехмерной конформальной радиотерапии трехмерной конформальной радиотерапии

Активный контрoль дыхания

Активный контроль дыхания защищает сердце от воздействия облучения

СИМУЛЯЦИЯ

3D-ПЛАН Трехмерная конформальная терапия

Частичное облучение молочной железы

Почему частичное облучение? Облучение может быть закончено в короткий срок. Облучение может быть закончено в короткий срок. Возврат болезни у необлученных женщин возникает близко к области операции. Возврат болезни у необлученных женщин возникает близко к области операции. Меньший объем облучения вызывает меньше осложнений. Меньший объем облучения вызывает меньше осложнений.

Как дается частичное облучение? Методы: внутритканевая, интраоперативная и трехмерная конформальная. Методы: внутритканевая, интраоперативная и трехмерная конформальная. Облучение дается на послеоперативную полость + 1 см. Облучение дается на послеоперативную полость + 1 см. Лечение дважды в день большими фракциями, всего 10 раз. Лечение дважды в день большими фракциями, всего 10 раз.

Кому это подходит? Опухоли < 2 см Опухоли < 2 см Негативные края (>2 мм) Негативные края (>2 мм) Invasive ductal carcinoma (not DCIS) Invasive ductal carcinoma (not DCIS) Возраст >60 лет Возраст >60 лет ER+ ER+ Отрицательные лимфоузлы Отрицательные лимфоузлы Revised Consensus Statement for Accelerated Partial Breast Irradiation, 2009 Опухоли 2-3 см Край резекции

БРАХИТЕРАПИЯ

БРАХИТЕРАПИЯ

Трехмерное конформальное облучение

Пока не стадартное лечение

Терапия с регулируемой интенсивностью радиации- IMRT Multileaf collimator

Терапия с регулируемой интенсивностью радиации ( IMRT )

Лечение рака молочной железы на продвинутой стадии / местного возврата болезни: проведение гипертермии и лучевой терапии

Локальная гипертермия Локальной гипертермии обычно подвергаются поверхностно расположенные опухоли молочной железы, т.к. глубина оптимального разогрева обычно составляет см. Для проведения локальной гипертермии используются генераторы электромагнитных излучений СВЧ- и ВЧ- диапазонов.

Радиохирургия Отличие стереотаксической радиохирургии от конвенциональной радиотерапии заключается в том, что: - Доза дается одномоментно, в течении одного дня и не делится на фракции. - Доза составляет 2 – 30 грей - Ионизирующее излучение направляетя на опухоль одновременно с разных направлений - Позволяет более точно сфокусировать излучение на опухоли.