Иммунопрофилактика ротавирусной инфекции Доцент Бында Т. П. СУМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают ведущее место в структуре детской заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире ОКИ являются причиной смерти более 1 миллиона детей. Parashar U.D., Gibson C.J., Bresee J.S., Glass R.I. Rotavirus and severe childhood diarrhea // Emer. Infect. Diseases Vol. 12, 2. - P Parez N. Rotaviruses: the clinical impact // European Rotavirus Journal V. 1, Issue 1.- P. 8-9.

Диарея - вторая по частоте причина смерти детей 5 лет в мире 4 3 Смертность (миллионы) 1 0 Пневмония ДиареяМалярия КорьВИЧ/СПИД Bryce J, et al. Lancet 2005; 365: 1147–52. 3

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Сегодня ротавирусы рассматриваются как основной этиологический фактор возникновения ОКИ, особенно у детей раннего возраста. Parashar U.D., Gibson C.J., Bresee J.S., Glass R.I. Rotavirus and severe childhood diarrhea // Emer. Infect. Diseases Vol. 12, 2. - P Parez N. Rotaviruses: the clinical impact // European Rotavirus Journal V. 1, Issue 1. - P. 8-9.

>475 миллионов случаев гастроэнтерита у детей в мире 1 Ротавирус – самый распространенный возбудитель 2,3 1. Parashar UD, et al. Emerg Infect Dis 2003; 9 : 565– Kapikian AZ and Chanock RM. In: Fields virology 3 rd ed 1996: 1657–1708, Lippincott-Raven, Philadelphia, PA. 3. van Damme P, et al. J Infect Dis 2007; 195 (Suppl. 1) : S4–S % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Неустановленный Бактерии Астровирус Кальцивирус Аденовирус Ротавирус 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Неустановленный Паразиты Другие бактерии Escherichia coli Аденовирус Кальцивирус Аденовирус Ротавирус Количество случаев (%) Ротавирус – наиболее частая причина диареи Развитые страны Развивающиеся страны 5

Выводы: ротавирусная инфекция – «демократическая болезнь» В целом, до достижения пятилетнего возраста более чем 95% детей страдают от ротавирусной инфекции 1 В развивающемся мире … …Ротавирусная Диарея и Рвота каждую минуту убивает ребенка 2 1 Parashar et al. Emerg Infect Dis 1998;4: Calculated from Parashar et al. Emerg Infect Dis 2006; 12(2):

Ротавирусный гастроэнтерит: тяжелое бремя для системы здравоохранения в мире 1 1:205 1:65 1:5 1:1 2 миллиона госпитализаций 3 25 миллионов визитов к врачу миллионов случаев ротавирусного гастроэнтерита смертей 2 RVGE, rotavirus gastroenteritis. 1. Glass RI, et al. Lancet 2006; 368: 323–32. Copyright © 2010 with permission from Elsevier. 2. Parashar, U et al. J Infect Dis 2009; 200 (Suppl. 1): S9– Parashar U, et al. Emerg Infect Dis 2003; 9: 565–72. Риск развития Событие 7

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Ежегодно в мире регистрируют до 138 млн. случаев ротавирусных гастроэнтеритов. Болеют преимущественно дети первых 2 лет жизни. Ежегодный уровень летальности от ротавирусных гастроэнтеритов колеблется от до случаев.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В среднем, по данным ВОЗ, от ротавирусных гастроэнтеритов в мире погибает детей ежегодно. В странах Европы ежегодно регистрируют 3,6 млн. эпизодов ротавирусных гастроэнтеритов среди детей первых 5 лет жизни. В 231 случае заболевание имело летальный исход.

Инфекции верхних дыхательных путей млн. ежегодно Грипп – 500 тыс. ежегодно Ветряная оспа – 117 тыс. ежегодно Острые кишечные инфекции (диарея) - 50 – 58 тыс. ежегодно Инфекционная заболеваемость детей < 14 лет в Украине

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ В Украине уровень заболеваемости ротавирусной инфекцией колеблется от 0,94 до 3,18 на населения. Однако из-за недостаточной диагностики ротавирусных гастроэнтеритов в Украине эти цифры намного больше.

Ротавирус Частички Ротавируса (визуализированы иммунным методом, электронная микроскопия) 70-nm частички, покрытые двумя характерными белковыми оболочками (капсидами) Метка = 100 nm Image Credit: F.P. Williams, U.S. Environmental Protection Agency; Adapted from Parashar et al, Emerg Infect Dis 1998; 4(4): 561–570

Классификация Ротавирусов G1P[8] VP4VP7 Типы, D, E, F, G GP (1-14 ) (1-14) 2 G2P[4]G3P[8]G4P[8] Reoviridae семейство Группы А, В С (7 ) Modified from 1 Parashar UD et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570; 2 Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005;15:29-56 G9P[8] Самые распространенные типы

VP7(G) VP4 (P) Ротавирус подразделяется на 7 групп: A, B, C, D, E, F, G Ротавирусы группы А – вызывают 90% случаев заболевания у людей Белки внешней оболочки VP4 и VP7 определяют принадлежность вируса к серотипу Р или G Белки VP4 и VP7 вызывают выработку нейтрализующих антител Ротавирус ( ROT – круг ) Parashar UD, et al. Emerg Infect Dis 1998; 4 : 561–70. 14

РОТАВИРУСНАЯ ДИАРЕЯ Ротавирусная диарея - острое инфекционное заболевание, вызванное ротавирусами (РНК- содержащие вирусы, относятся к семейству Reoviridae), характеризующееся симптомами общей инток­сикации, поражением желудочно-кишечного тракта и дегидратацией. Чаще всего болеют дети младшего возраста. Заболевание широко распространено по всему миру, а в развивающихся странах составляет более поло­вины кишечных расстройств у детей в возрасте до 5 лет. Ротавирусная диарея особен­но опасна в связи с возможностью развития тяжелой дегидратации, которая нередко приводит к летальному исходу.

Ротавирус инфицирует 95% детей до 5 лет в мире 5 Ротавирус высококонтагиозный – только вирусов необходимо для инфицирования 1 Путь распространения: фекально- оральный – контактно - бытовой (допускается воздушно-капельный) выделяется 10 триллионов вирусов в 1 грамме 2 НОСИТЕЛЬСТВО ! Очень устойчив во внешней среде ( особенно в питьевой воде) Санитарно-гигиенические мероприятия частично влияют на распространение инфекции 3 16

Ротавирус Выделение возбудителя длится до 21 дня Инкубационный период 2 дней Длительность симптомов 2- 6 дней 17

ОСЛОЖНЕНИЯ При правильном лечении ротавирусная инфекция протекает без осложнений. Если не поить ребенка с рвотой и поносом часто, особенно это касается детей до года, возможно обезвоживание организма вплоть до летального исхода. Если не принять меры, возможно присоединение бактериальной кишечной инфекции и болезнь будет протекать еще более тяжело.

ОСЛОЖНЕНИЯ Летальный исход наблюдается в 2-3 % случаев, в основном среди детей с ослабленным здоровьем. В основном после выздоровления перенесенная ротавирусная инфекция не влечет никаких долговременных последствий и прогноз благоприятный.

Профилактика ротавирусной инфекции популяризация грудного вскармливания, обеспечении населения чистой питьевой водой, проведении санитарных и гигиенических мероприятий. Однако, учитывая высокий уровень заболеваемости ротавирусной инфекцией, даже в странах с высоким уровнем гигиены, высокую летальность, отсутствие специфического лечения, сложность в предупреждении распространения заболевания, приоритетным направлением профилактики инфекции является вакцинопрофи­лактика.

Вакцинация Вакцинация против ротавирусной инфекции не только снизит заболеваемость, но и существенно уменьшит затраты на терапию как в амбулаторных условиях, так и в условиях стационара.

Разработки по созданию первых вакцин против ротавирусной инфекции начались в 1970 г., с момента идентификации возбудителя. Сначала вакцины создавались на основе серотипов ротавирусов животных, так как было найдено много общего в антигенной структуре ротавируса человека и животного. В 1998 г. первая пероральная живая аттенуированная вакцина против ротавирусной инфекции была создана в США. Вакцина содержала 4 серотипа ротавирусов быка и была рекомендована к применению у детей в возрасте 2, 4 и 6 месяцев. Вакцина применялась в период с октября 1998 по май 1999 г. у детей. В октябре 1999 г. использование вакцины было остановлено вследствие увеличения риска возникновения инвагинаций кишечника. Desselberger U. Vaccination against rotavirus disease // European Rotavirus Journal Vol. 1 (Suppl. 2). P Glass R.I. et al. Rotavirus vaccines // J. Infect. Dis V. 92 (Suppl. 1). S

В результате этого опыта были определены новые стандарты для оценки безопасности вакцин против ротавирусной инфекции, и в дальнейшем уже две кандидат не вакцины в мире разрабатывались исходя из этих параметров. Offit P.A. The future of rotavirus vaccines // Semin. Pediatr. Infect. Dis V. 13(3)

Внедрение ротавирусных вакцин в государственном секторе здравоохранения ( 2007 г.) GSK Rotarix®: Бразилия, март 2006 г. Панама, март 2006 г. Венесуэла, апрель 2006 г. Мексика (учреждения социальной помощи, поэтапное внедрение) – март 2006 г. Сальвадор, сентябрь 2006 г. Аргентина, Ямайка – внедрение запланировано на 2007 г. Бельгия, Люксембург – запланировано на 2007 Merck RotaTeq®: США, июль 2006 Никарагуа, октябрь 2006 Австрия – запланировано на 2007 Исследование эффективности вакцины (случай-контроль) – начало в 2007: Сальвадор ( вакцина GSK) Никарагуа (вакцина Merck)

Внедрение ротавирусных вакцин Ротавирусные вакцины: Зарегистрированы в 32 странах Европейского региона ВОЗ Доступны в частном секторе практически во всех странах ЕС Cтраны ЕС : Австрия, Бельгия и Люксембург внедрили вакцину в календарь плановой иммунизации Страны, получающие поддержку ГАВИ: Узбекистан: принято решение о внедрении (предварительно 2010 г.) Армения рассматривает возможность внедрения

Ротавирусная вакцинация Курс вакцинации состоит из 2 доз, вводимых внутрь с интервалом в 4-8 нед. в течение первых 6 мес. жизни (одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита и Хиб-инфекции). Эффективность вакцинации достигает 70-80%, а в отношении форм, требующих госпитализации или внутривенной регидратации - 100%.

В настоящее время в мире существует две вакцины против ротавирусов, прошедшие клинические испытания. Обе принимаются орально и содержат ослабленный живой вирус: пента валентная живая ослабленная вакцина (RotaTeq, Merck); моновалентная живая ослабленная вакцина (Rotarix, GlaxoSmithKline). ВАКЦИНЫ

Сегодня в Украине зарегистрирована вакцина Ротарикс. Несмотря на то, что вакцина содержит 1 штамм ротавируса человека, в исследованиях были получены доказательства эффективности Ротарикс против различных серотипов ротавирусов, которые являются наиболее частой причиной ротавирусных гастроэнтеритов. Desselberger U. Vaccination against rotavirus disease // European Rotavirus Journal Vol. 1 (Suppl. 2). P

Ротарикс Зарегистрирована в 116 странах мира детей приняли участие в исследованиях 71 млн. доз распространено в мире 30

Моновалентная живая ослабленная вакцина, штамм G1P8 Суспензия для перорального применения Имитация природного инфицирования ротавирусом 1-3 Эффективна против штаммов не входящих в состав вакцины 4 1. Rotarix Summary of Product Characteristics, Velazquez FR, et al. N Engl J Med 1996; 335: 1022–8. 3. Grimwood K and Bines J. Lancet 2007; 370: 1739–40 4. De Vos B, et al. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 261–6. 31

РОТАРИКС / ROTARIX Вакцина для профилактики ротавирусной инфекции (Бельгия)

РОТАРИКС вакцина для профилактики ротавирусной инфекции (ROTARIX) GlaxoSmithKline J07B H01J07B H01 сусп. оральн. 1,5 мл/1 доза аппликатор, 1 1 доза (1,5 мл) содержит: живой ослабленный ротавирус человека (штамм RIX4414), не менее 10 6 ТЦД50. UA/13060/01/01 от до

Вакцинация против ротавирусов показана всем детям в возрасте от 6 до 24 недель жизни. Для завершения полного курса вакцинации необходимо ввести 2 дозы вакцины с минимальным интервалом в 4 недели. Вакцина ­Ротарикс обеспечивает защиту на 73–89 % против ротавирусных гастроэнтеритов и на 86–100 % против развития тяжелых форм заболевания. Desselberger U. Vaccination against rotavirus disease // European Rotavirus Journal Vol. 1 (Suppl. 2). P

Ротарикс легко дополняет Национальный Календарь вакцинации 4-ый визит 3-ий визит 2-ой визит 1-ый визит 1 месяц 2 месяц 3 месяц 4 месяц 5 месяц 6 месяц прививка 3-й месяц 1-ая доза (не ранее 6 недель) 2-ая доза (через 4 недели) информирован ие мамы завершение курса не позднее 24 недели прививка 4-й месяц прививка 5-й месяц Ротариксможно применять одновременно с введением педиатрических вакцин (включая ОПВ) возраст 35

Противопоказания установленная повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины Ротарикс после предыдущего применения; неустраненное врожденное недоразвитие ЖКТ (например дивертикул Меккеля), что может быть предпосылкой развития кишечной инвагинации.

Специальные предостережения по применению препарата Вакцина представляет собой прозрачную бесцветную жидкость без посторонних примесей в пероральном аппликаторе или пластиковой тубе, закрытых защитным колпачком. Препарат готов к применению, растворения не требуется. Перед применением содержимое перорального аппликатора визуально проверяют на наличие любых посторонних макрочастичек и/или внешних повреждений; при вышеперечисленных изменениях вакцину не используют.

Особые указания Введение вакцины Ротарикс следует отложить при остром заболевании, сопровождающемся лихорадкой, диарее или рвоте. Однако наличие незначительных проявлений инфекции не является противопоказанием к проведению иммунизации. Применение вакцины Ротарикс должно быть отложено у лиц с диарей или рвотой. Данные о безопасности и эффективности применения вакцины Ротарикс у детей грудного возраста с заболеваниями ЖКТ отсутствуют, поэтому вакцину применяют с осторожностью, сопоставляя необходимость вакцинации с риском проявлений побочных действий. Применение препарата Ротарикс для вакцинации при первичном и вторичном иммунодефиците, включая ВИЧ-инфицированных детей грудного возраста, специально не исследовалось. Лиц, контактирующих с недавно вакцинированными детьми, информируют о необходимости соблюдения правил личной гигиены (например мыть руки после смены подгузников у ребенка). Ограниченные данные, полученные при иммунизации 140 недоношенных детей, показали, что Ротарикс можно применять у этой группы детей, однако уровень клинической защиты остается неизвестным. Как и при применении других вакцин, защитный иммунный ответ может быть получен не у всех вакцинированных детей. Вакцина Ротарикс не защищает от гастроэнтерита неротавирусной этиологии.

Ротарикс: эффективность в мире против тяжелых случаев РВГ Эффективность вакцины против тяжелых РВГ (%) Asia 1 Europe 2 Latin America oral polio vaccine co-admin 3 Latin America* 4 Africa 5 N= 5263 vaccine 5256 placebo N= 2572 vaccine 1302 placebo N= 2974 vaccine 1443 placebo Наблюдение в течение 1 года N = 10,159 vaccine 10,010 placebo Тяжелые РВГ: Vesikari шкала 11; *Тяжелые РВГ: требующие госпитализации и\или парентеральной регидратационной терапии 1. Phua K, et al. Vaccine 2009; 27: 5936– Vesikari T, et al. Lancet 2007; 370: 1757– Tregnaghi M, et al. 13 th ICID Kuala Lumpur, Malaysia, 19–22 June Abstract Linhares A, et al. Lancet 2008: 371: 1181–9. 5. Madhi, S et al. N Engl J Med 2010; 362: 289–98 Азия 1 N= вакцина плацебо Европа 2 N= вакцина плацебо Латин Америка 3 Применение с ОПВ Латин Америка* 4 N= вакцина плацебо Африка 5 N= вакцина плацебо 39

Вакцинация против ротавирусной инфекции спасет жизни детей В следующие 20 лет, вакцинация 716 миллионов детей может: спасти 2.4 миллиона жизней 1 предупредить 93 миллиона госпитализаций и визитов к врачу 1 сэкономить $500 миллионов прямых медицинских расходов Вакцинированные дети (миллионы) Сохраненные жизни (тысячи) Вакцинированные дети Сохраненные жизни Source: Accelerating the Introduction of Rotavirus Vaccines into GAVI-Eligible Countries: Investment Case for GAVI Secretariat, Submitted by PATHs Rotavirus Vaccine Program in Collaboration with WHO and the US CDC, October

Период беременности и кормления грудью. Вакцина Ротарикс не предназначена для применения у взрослых. Таким образом, данных в отношении применения вакцины в период беременности и кормления грудью нет. Исследований по изучению влияния на репродуктивную функцию у животных не проводили.