Иммунопрофилактика пневмококковой инфекции СумГУ Доцент Бында Т. П. СумГУ Доцент Бында Т. П.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ Пневмококковая инфекция признается ВОЗ ведущей причиной заболеваемости и смертности во всех регионах мира. Пик заболеваемости приходится на детей младше 2 лет и пожилых людей. По данным ВО З на 2005 г. ежегодно от пневмококковой инфекции умирает 1,6 млн. человек, из них от 700 тыс. до 1 млн. детей в возрасте до 5 лет, живущих, главным образом, в развивающихся странах. В Европе и США Str. pneumoniae является наиболее частой причиной пневмонии у взрослых. В данных регионах ежегодная частота встречаемости инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ) варьирует от 10 до 100 случаев на 100 тыс. населения.

Пневмококковая инфекция Этот термин объединяет группу заболеваний, вызываемых Streptococ­cus pneumoniae, и включает следующие клинические формы: менингит; септицемия или бактериемия; пневмония, острый бронхит и инфекции дыхательных путей; инфекции среднего уха (средний отит); синусит. Инвазивные формы инфекции включают не только пневмонию, но и менингит и бактериемию. Пневмококки – наиболее частые возбудители отита и синусита.

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ИНФЕКЦИИ В результате того, что в большинстве стран Str. pneumoniae как возбудитель не всегда диагностируется, данные по распространенности пневмококковой инфекцией занижаются: определение пневмококковой этиологии заболевания легко проводится при менингите, однако далеко не всегда в случаях пневмококковой бактериемии или пневмонии, а тем более при остром отите; детей часто наблюдают и лечат амбулаторно, не документируя фебрильные эпизоды; посев крови в амбулаторных условиях также делается нечасто. Даже в стационарных условиях посев на гемокультуру проводят менее чем у 50% детей с фебрилитетом. существует легкий доступ к антибиотикам, что может приводить к недооценке частоты встречаемости инвазивных заболеваний, вызываемых пневмококками.

Группы риска Новорожденные дети получают от матери антитела ко многим типам пневмококка. Однако по мере снижения уровней антител пневмококковая заболеваемость повышается, взрывоподобно – со 2–го полугодия жизни. В дальнейшем до 3–летнего возраста уровень антител к Str. pneumoniae остается низким, достигая уровня взрослых только в школьном возрасте. Это делает группу детей раннего возраста особо восприимчивой к пневмококковой инфекции. Пожилые люди, у которых происходит угасание противопневмококкового иммунитета, а также больные хроническими заболеваниями, сопровождающимися иммунодефицитным состоянием.

НОСИТЕЛЬСТВО Пневмококк считается обычным обитателем слизистой оболочки верхних дыхательных путей человека, его колонизация сдерживается механизмами местной иммунной защиты. Именно носители пневмококка являются резервуаром инфекции и способствуют распространению пневмококковых заболеваний в окружающем коллективе и обществе в целом. Частота носительства пневмококка нарастает в течение 1–го года жизни. Особенно высока частота носительства в детских дошкольных учреждениях, которая может достигать 50%. В начальной школе частота носительства снижается до 35%, а в старших классах – до 25%. Взрослые, проживающие совместно с детьми, имеют более высокий уровень носительства, чем проживающие без детей.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ НОСИТЕЛЬСТВА Носительство одного типа пневмококка может продлиться от 1-го до нескольких месяцев, затем микроорганизм элиминируется, что, однако, не препятствует колонизации другим типом пневмококка. Причем при колонизации новым штаммом Str. pneumoniae у 15% детей в течение 1 месяца развивается заболевание, чаще всего острый средний отит.

ЭТИОЛОГИЯ Возбудитель Streptococcus pneumoniae – это инкапсулированный грамположительный диплококк, окруженный полисахаридной капсулой. Именно полисахаридная капсула признана главным фактором вирулентности микроорганизма, основанной на возможности ослаблять фагоцитоз бактериальной клетки нейтрофилами и макрофагами. Например, некоторые серотипы пневмококков, утратившие способность к образованию капсулы, становятся авирулентными.

ЭТИОЛОГИЯ Исходя из химического строения и антигенных свойств полисахаридной капсулы бактерий выделяют их серотипы. Существует 46 серогрупп пневмококков, среди них определяется 91 серотип. Спектр превалирующих типов капсулы варьирует в зависимости от возраста, временного и географического региона, хотя наиболее общие серотипы идентифицированы во всем мире. Доказано, что лишь около 20 серотипов Str. pneumoniae ассоциированы с более чем 80% инвазивных пневмококковых заболеваний.

ЭТИОЛОГИЯ Самыми опасными серотипами пневмококка, характеризующимися высоким уровнем носительства, смертности, инвазивности и значительно распространенными в популяции считаются 19F и 23F, входящие в состав конъюгированных вакцин. Серотипами, вызывающими преимущественно острый средний отит, признаны все штаммы пневмококка, входящие в состав вакцины «Превенар», с добавлением 19А и 3. Причинами осложненной пневмонии чаще всего становятся 1, 3 и 5 серотипы. Пневмония в 60% случаев вызвана серотипами вакцины «Превенар», а в остальных «ответственность» лежит на 1 и 5 штаммах пневмококков. Кроме этого, эксперты ВОЗ отмечают значительный вклад 1 и 5 серотипов в заболеваемость пневмококковой инфекцией в развивающихся странах.

Взаимосвязь серотипов и важнейших характеристик пневмококковых заболеваний М.В. Федосеенко, Л.С. Намазоваа Баранова МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ПНЕВМОКОККОВЫХ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ВАКЦИН: ПРОБЛЕМЫ, ДОСТИЖЕНИЯ, ПЕРСПЕКТИВЫ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ / 2009/ ТОМ 8/ 1

Формы заболевания и осложнения Самой частой клинической формой пневмококковой инфекции у детей являются острый средний отит, пневмония и менингит (около 5-20% всех гнойных бактериальных менингитов), у взрослых - пневмония (до 65% от числа всех пневмоний), сепсис (заражение крови, самая тяжелая форма с летальностью до 50%), менингит.

Формы заболевания и осложнения Инкубационный период длится от 1 до 3 дней. Повышенная заболеваемость регистрируется у детей в возрасте до 5 лет и пожилых (старше 65 лет). Именно в этих возрастных группах, грипп и пневмонии занимают первое место как причина смерти среди всех инфекций и 5-е место среди всех причин смерти. Пневмококк служит причиной 20% обострений хронического бронхита. Острый средний отит (ОСО) является первой причиной назначения антибиотиков у детей в возрасте до 4 лет. Практически каждый ребенок до возраста 5 лет один или больше раз переносит ОСО. Согласно американской статистике, пневмококковый отит является самой частой причиной снижения слуха у детей.

Вакцинопрофилактика Несмотря на имеющиеся в арсенале для борьбы с пневмококковой инфекцией эффективные антибактериальные препараты, согласно позиции ВОЗ «... вакцинация – единственный способ существенно повлиять на заболеваемость пневмококковой инфекцией. Повы­шение уровня антибиотикорезистентности особенно подчеркивает важность иммунопрофилактики». При этом обращается внимание, что максимальный защитный эффект достигается при вакцинации всех детей до 2 лет, а не только групп риска.

ВАКЦИНАЦИЯ В УКРАИНЕ Вакцинацию используют для профилактики инвазивных, фульминантных форм пневмококковой инфекции. В Украине вакцинация против пневмококковой инфекции относится к рекомендованным (Приказ 595) МОЗМОЗ УКРАЇНИУКРАЇНИ

ПОКАЗАНИЯ К ВАКЦИНАЦИИ В Украине вакцинацию с целью защиты рекомендуют лицам из групп риска: Детям и взрослым с аспленией, дисфункцией селезенки или серповидноклеточной анемией; Детям и взрослым с нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями сердечной и дыхательной систем, сахарным диабетом, циррозом печени, алкоголизмом, ВИЛ-инфекцией и состояниями, ассоциированными с иммуносупрессией (болезнь Годжкина, лимфома, миелома, иммуносупрессия вследствие трансплантации органов) При возможности вакцина должна быть введена не меньше чем за дней до спленэктомии и начала иммуносупрессивной терапии. Всем лицам пожилого возраста, особенно тем, которые находятся в домах для людей пожилого возраста.

ВАКЦИНЫ В настоящее время для предупреждения заболеваний, вызванных пневмококком, в мире существуют вакцины двух типов: полисахаридные неконъ­югированные; полисахаридные конъ­югированные.

ВАКЦИНЫ, ЗАРЕГИСТРИРОВАННЫЕ В УКРАИНЕ PNEUMO 23/ПНЕВМО 23 Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции поливалентная полисахаридная жидкая ( 167/ ); СИНФЛОРИКС/SYNFLORIX Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции (полисахаридный антиген) и нетипированной гемофильной инфекции, конъюгированная, адсорбированная ( 850/ ); ПРЕВЕНАР/PREVENAR Вакцина пневмококковая полисахаридная конъюгированная адсорбированная ( 835/ ).

ПОЛИСАХАРИДНЫЕ НЕКОНЪЮГИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ Полисахаридная вакцина применяется с 90-х годов ХХ столетия и главным образом предназначена для детей старшего возраста и взрослых, имеющих высокий риск заболевания пневмококковой инфекцией. Однако основным недостатком полисахаридной вакцины является ее низкая эффективность среди младенцев до 2–х лет, так как Т–неза­висимые полисахаридные антигены трудно распознаваемы незрелой иммунной системой новорожденных и грудных детей.

Содержит очищенные капсульные полисахариды Streptococcus pneumoniae 23 серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F Наиболее известная - поливалентная вакцина «Пневмо-23» (Пастер Мерье Коннот, Франция).

По данным зарубежных исследований, вакцина Пневмо-23 эффективна против 90% нечувствительных к пенициллину пневмококков и 96% пневмококков, вызывающих заболевания. Вакцина Пневмо 23 зарегистрирована в большинстве европейских стран. Во Франции прививка Пневмо-23 бесплатна (дотируется из бюджета) для пожилых в возрасте 65 лет, имеющих хронические заболевания. При регистрационных испытаниях в России была продемонстрирована высокая профилактическая эффективность вакцины Пневмо-23 в группах риска: снижение заболеваемости ОРЗ в 2 раза, частоты бронхитов - в 12 раз и пневмоний - в 6 раз по сравнению с непривитыми.

Пневмо-23 Можно применять, начиная с 2-летнего возраста. Для вакцинации необходима всего одна доза вакцины. Длительность иммунитета составляет 3-5 лет в зависимости от возраста и других условий. Вакцина поставляется только в одноразовых индивидуальных шприцах уже заполненных одной дозой вакцины. Прививочная доза составляет 0,5 мл независимо от возраста.

ПНЕВМО-23:ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Повышенная температура тела. Острые инфекционные и неинфекционные заболевания. Хронические заболевания в стадии обострения. Первые два триместра беременности (за исключением тех случаев, когда врач считает, что вакцинация показана). Использование данной вакцины не рекомендуется у лиц, проходивших противопневмококковую вакцинацию в течение предыдущих 3 лет (за исключением случаев особых показаний). Перенесенная пневмококковая инфекция (независимо от достоверности диагноза) не является противопоказанием к вакцинации, которая назначается при риске инфицирования.

ПНЕВМО-23: НППВ Местные реакции (уплотнение, покраснение в месте введения) отмечаются у 5% привитых. Все побочные реакции проходили без лечения в течение часов от момента их появления. В редких случаях возможно развитие тяжелых местных реакций (типа феномена Артюса), имеющих обратимый характер и проходящих без каких-либо последствий. Как правило, данные реакции развиваются у лиц с высоким уровнем противопневмококковых антител. Общие реакции (повышение температуры тела, недомогание и др.) в целом не характерны для этой вакцины и встречаются не более чем у 2% привитых.В очень редких случаях возможно развитие других общих реакций – аденопатии, сыпи, артралгии и аллергических реакций (крапивница, отек Квинке, анафилактическая реакция).

ПОЛИСАХАРИДНЫЕ КОНЪЮГИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ Значительным «прорывом» в вопросах разработки и усовершенствования вакцин стало изобретение процесса конъюгации в середине 80–х гг. прошлого столетия, благодаря которому полисахаридный антиген связывается с носителем. Для пневмококковой вакцины это было сделать очень сложно, потому что необходимо было конъюгировать индивидуально каждый серотип микроорганизма, контролировать каждый серотип, а потом - их смесь. Конъюгированный антиген хорошо распознается иммунной системой младенца и стимулирует высокий антигенный ответ. Кроме того, развивающийся в результате вакцинации механизм Т–зависимого иммунного ответа способствует выработке долговременной иммунологической памяти.

Пневмококковые конъюгированные вакцины 7-валентная 4 6В 9V 14 18C 19F 23F 10-валентная 4 6В 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 13-валентная 4 6В 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A

ПРЕВЕНАР Первая, созданная в 2000 году, пневмококковая 7-валентная конъюгированная вакцина «Превенар» (PCV7, Вайет) лицензирована более чем в 90 странах мира, а в 28 из них - включена в календари профилактических прививок.

В состав PCV7 входят капсулярные полисахариды 7 наиболее часто встречающихся серотипов пневмококков, конъюгированных с дифтерийным CRM197 белком. Производитель: Пфайзер Инк, США Возраст: Дети с возраста 2-х месяцев до 5 лет.Пфайзер Инк, США

ПРЕВЕНАР И в том же (2000) году Превенар был включен в Национальную программу иммунизации детей США. По результатам проведенных пилотных исследований эффективности Превенара, проведенных в США и Финляндии, ее влияние на частоту различных форм пневмококковой инфекции оказалось огромным, проявилось немедленно и носит устойчивый характер.

ПРЕВЕНАР 13 Вакцина, содержащая 13 серотипов пневмококков, инактивированная полисахаридная конъюгированная Производитель: Пфайзер Инк, США Возраст: Дети с возраста 2-х месяцев до 5 лет. Взрослые с 50 лет Пфайзер Инк, США

СХЕМЫ ВАКЦИНАЦИИ : возраст детей от 2 до 6 мес. Серия 3-кратной первичной вакцинации. Вводят 3 дозы вакцины Превенар 13 с интервалами между введениями не менее 1 мес. Первую дозу можно вводить детям с возраста 2 мес. Ревакцинацию проводят однократно в 11–15 мес. Схема используется при осуществлении индивидуальной иммунизации детей против пневмококковой инфекции. Серия 2-кратной первичной вакцинации. Вводят 2 дозы вакцины Превенар 13 с интервалом между введениями не менее 2 мес. Первую дозу можно вводить детям с возраста 2 мес. Ревакцинацию проводят однократно в 11–15 мес. Схема используется при осуществлении массовой иммунизации детей против пневмококковой инфекции.

СХЕМЫ ВАКЦИНАЦИИ для детей, которым вакцинация не была начата в первые 6 мес. жизни, введение препарата Превенар 13 проводят по следующим схемам Возраст от 7 до 11 мес. 2 дозы с интервалом между введениями не менее 1 мес. Ревакцинацию проводят однократно на 2-м году жизни. Возраст от 12 до 23 мес. 2 дозы с интервалом между введениями не менее 2 мес. Возраст от 2 до 5 лет (включительно). Однократно. Если вакцинация начата препаратом Превенар 13, рекомендуется завершить ее также этой вакциной.

Влияние вакцинации на носительство пневмококка Опыт применения вакцины «Превенар» наглядно продемонстрировал основополагающую роль вакцинации в снижении носительства пневмококка и распространении его в популяции, результатом чего является формирование «коллективного» иммунитета среди невакцинированных лиц посредством универсальной вакцинации детей. Однако для предотвращения носительства необходима выработка более высокой концентрации специфических пневмококковых антител, чем для предупреждения инвазивных пневмококковых инфекций. Поэтому наметившаяся тенденция в некоторых странах к выбору вакцинации PCV7 по сокращенной схеме (2 дозы вместо 3 на первом году жизни) может привести к выработке низкого уровня специфических иммуноглобулинов, что уменьшит темпы снижения носительства и, в результате, ограничит формирование «общественного» иммунитета.

Замещение вакцинных серотипов Снижение распространения и передачи вакцинных серотипов пневмококка при проведении массовой вакцинации PCV7 сопровождается ростом пневмококковых заболеваний, вызванных серотипами, не входящими в вакцину – феномен «замещения» вакцинных штаммов. Однако при обсуждении этого вопроса было подчеркнуто, что умеренный рост инвазивных пневмококковых инфекций, вызванный невакцинными штаммами пневмококков, не может «затмить» все преимущества программы универсальной пневмококковой иммунизации. В условиях же постепенного перехода с PCV7 на дополненную PCV13 проблема замещения серотипов, возможно, станет менее значимой.

ВАКЦИНА СИНФЛОРИКС В 2008 году ГСК представила вакцину Синфлорикс. Это 10-валентная конъюгированная пневмококковая вакцина (PHiDDCV), рекомендуемая для активной иммунизации младенцев и детей от 6 недель до 5 лет против сепсиса, менингита, пневмонии, бактериемии и острого среднего отита, а также против острого среднего отита, вызванного нетипичной гемофильной палочкой (Haemophilus influenzae (NTHi)).

Синфлорикс Вакцина, в которой полисахаридные антигены Streptococcus pneumoniae конъюгированы D-протеином (который является поверхностным антигеном нетипируемых Haemophilus influenzae), а также со столбнячным и дифтерийным анатоксинами. Вакцина содержит 10 серотипов Streptococcus pneumoniae (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F). Производитель: Глаксо Смит Кляйн Глаксо Смит Кляйн Возраст: Дети с возраста 6 нед. до 5 лет

ВАКЦИНА СИНФЛОРИКС Важным является тот факт, что кроме данных клинических исследований, в вакцине Синфлорикс накоплен достаточный опыт эффективности и безопасности в реальной клинической практике - наиболее важный аргумент для практикующих врачей. Так, по данным исследования FinIP, вакцинация Синфлорикс приводила к снижению всех случаев пневмококковых инвазивных заболеваний на 93%, в исследовании COMPAS вакцинация на 26% уменьшала все случаи негоспитальной пневмонии среди детей до 5 лет.

ВАКЦИНА СИНФЛОРИКС На данный момент вакцина Синфлорикс зарегистрирована в 125 странах мира и прошла преквалификацию ВОЗ. Более 40 стран используют вакцину в Календарях вакцинации. Среди ближайших соседей Украины - это Польша, Чехия, Латвия, Словакия и Словения.

ВАКЦИНА СИНФЛОРИКС Результаты применения вакцины в программах национальной иммунизации в разных странах мира позволили четко определить безопасность, иммуногенность и эффективность вакцины. В странах, которые применяли Синфлорикс для вакцинации детей, значительно снизились показатели заболевания инвазивными пневмококковыми заболеваниями, негоспитальной пневмонией, острым средним отитом, количество визитов к врачу по поводу острого среднего отита и потребление антибиотиков.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ: дети от 6 недель до 6 мес. Трехдозная первичная вакцинация Для достижения оптимальной защиты рекомендуется назначение 4-х доз вакцины Синфлорикс, по 0.5 мл каждая. Курс первичной вакцинации состоит из трех доз, назначаемых с минимальным интервалом в 1 месяц между дозами. Обычно вакцина вводится в возрасте 2-х месяцев, но возможно введение вакцины в более раннем возрасте, начиная с 6 нед. жизни ребенка. Ведение бустерной дозы рекомендуется как минимум через 6 месяцев после введения последней дозы первичной вакцинации, предпочтительно в возрасте между 12 и 15 месяцами жизни ребенка.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ: дети от 6 недель до 6 мес. Двудозная первичная вакцинация Как альтернативный график, может использоваться следующая схема вакцинации: первая доза (0.5 мл) вводится в возрасте 2-х месяцев, вторая доза (0.5 мл) назначается через 2 месяца после введения первой дозы. Ведение бустерной дозы рекомендуется как минимум через 6 месяцев после введения последней дозы первичной вакцинации.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ: дети, рожденные на неделе беременности У недоношенных детей со сроком гестации от 27 недель и более рекомендуется назначение 4-х доз вакцины Синфлорикс, по 0.5 мл каждая. Курс первичной вакцинации состоит из трех доз, назначаемых с минимальным интервалом в 1 месяц между дозами, начиная с 2-х месячного возраста ребенка. Ведение бустерной дозы рекомендуется как минимум через 6 месяцев после введения последней дозы первичной вакцинации.

СХЕМА ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ, НЕ ВАКЦИНИРОВАННЫХ ПНЕВМОКОККОВОЙ ВАКЦИНОЙ РАНЕЕ От 7 до 11 месяцев Курс вакцинации состоит из двух доз по 0.5 мл с минимальным интервалом в 1 месяц между дозами. Введение третьей дозы рекомендуется на втором году жизни с интервалом между введением как минимум в 2 месяца после введения 2-й дозы. От 12 до 23 месяцев Курс вакцинации состоит из двух доз по 0.5 мл с минимальным интервалом в 2 месяца между дозами. Необходимость ревакцинации после данного графика вакцинации не установлена. Настоятельно рекомендуется, чтобы дети, получившие первую дозу, завершили полный курс, предписанный для вакцинации Синфлорикс.

СИНФЛОРИКС: ВВЕДЕНИЕ ВАКЦИНЫ Вакцина вводится путем в/м инъекции. Предпочтительно вводить вакцину в переднелатеральную часть бедра у детей до 12 месяцев и дельтовидную мышцу предплечья у детей старшего возраста. Ревакцинацию обычно не проводят

СИНФЛОРИКС: ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ известная повышенная чувствительность к любому компоненту вакцины и реакции на предшествующее введение вакцины Синфлорикс; детский возраст до 6 недель жизни; острые инфекционные заболевания средней и тяжелой степени тяжести.

Пневмококковая вакцина может быть введена одновременно (в разные участки тела) с вакцинами, предусмотренными календарем прививок, кроме БЦЖ.

РЕВАКЦИНАЦИЯ ПНЕВМОКОККОВЫМИ ВАКЦИНАМИ Ревакцинацию обычно не проводят. Ревакцинацию проводят только детям и взрослым с групп риска через 5 лет и больше после первичного введения вакцины.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ ВАКЦИН При температуре 2–8 °C (не замораживать).

НЕПРЯМЫЕ ЭФФЕКТЫ ВАКЦИНАЦИИ угнетение назофарингеального носительства; образование популяционного иммунитета – польза для невакцинированных людей от вакцинированных: снижение бактериальной трансмиссии (передачи) в обществе и, таким образом, защита невакцинированных граждан.

НЕОЖИДАННЫЕ ЭФФЕКТЫ замещение штаммов: увеличение частоты колонизации и заболеваний штаммами, не входящими в вакцину, и/или другими МО; отсутствие перекрестного иммунитета между родственными серотипами.

Влияние на антимикробную резистентность: снижение частоты инфекций и колонизаций, вызванных включенными в вакцину резистентными штаммами; увеличение частоты встречаемости резистентных, не входящих в вакцину штаммов.

ПЕРСПЕКТИВЫ Сегодня ведутся попытки разработать эффективные и безопасные вакцины к некапсульным антигенам, общим для всех штаммов S. pneumoniae. Такими антигенами являются пневмококковые поверхностные протеины А и С, адгезин А, пневмолизин, нейроминидаза и др.