Анемия в онкологии: пути коррекции, эритропоэтины и препараты железа - эффективность и безопасность. И.А Зайцева, врач-клинический фармаколог БУЗ ВО ВОКОД, 2014

Анемия – снижение количества эритроцитов или гемоглобина в результате кровопотери, нарушенного образования эритроцитов, их усиленной деструкции или какого-либо сочетания этих причин. Согласно критериям ВОЗ анемии соответствуют значения Hb у взрослых: Менее 120 г\л для женщин Менее 130 г\л у мужчин

Причины развития анемии у онкологических пациентов АНЕМИЯ Нарушение метаболизма железа Инфильтрация костного мозга Гемолиз Нарушения питания (железо/ витамин B 12 /фолиевая кислота) Почечная недостаточность Только опухоль Beguin. Leuk Lymphoma 1995; 18: 413–21 Ludwig & Fritz. Semin Oncol 1998; 25 (Suppl 7): 2–6 Ludwig et al. Hematol J 2002; 3: 121–30 Wood & Hrushesky. J Clin Invest 1995; 95: 1650–9 Mercadente et al. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303–11 Миелосупрессия на фоне лучевой- и/или химиотерапии Кровопотери

Развитие анемии у онкобольных может иметь несколько механизмов: 1. Кровотечение (острое и хроническое). 2. Хронические воспалительные процессы. 3. Снижение продукции эритроцитов вследствие низкого уровня эритропоэтина (патология или опухолевое поражение печени и почек, а также продукция опухоль- некротизирующего фактора или интерлейкина-1). 4. Нарушение метаболизма железа вследствие продукции опухолью ряда цитокинов (опухоль- некротизирующий фактор, интерферон- гамма,интерлейкин-1 и -6, трансформирующий фактор роста-бета). 5. Следствие ранее проведенного лечения (операция, лучевая терапия, химиотерапия, биотерапия). 6. Инфильтрация опухолью костного мозга.

Патофизиологические механизмы в развитии анемии при злокачественных новообразованиях Укорочение периода жизни эритроцитов. Нарушение утилизации железа костным мозгом. Ингибирование эритроидных предшественников. Неадекватная степени анемии продукция эритропоэтина.

Частота анемии, развивающейся в процессе химиотерапии Курсы химиотерапии % больных с Hb <110 г/л Яичко Яичники Легкое Все Молочная жел. Barrett-Lee PJ et al. Br J Cancer 2000; 82: 93–7

Признаки и симптомы анемии Слабость и снижение работоспособности, хроническая усталость, одышка Слабость и снижение работоспособности, хроническая усталость, одышка Нарушение концентрации внимания, депрессия Нарушение концентрации внимания, депрессия Повышенная предрасположенность к инфекциям Повышенная предрасположенность к инфекциям Снижение эффективности противоопухолевого лечения Снижение эффективности противоопухолевого лечения Повышение агрессивности опухоли Повышение агрессивности опухоли Осложнения коррекции гемоглобина Осложнения коррекции гемоглобина

Анемия снижает выживаемость онкологических больных Медиана увеличения риска смерти (%) Лёгкие Простата ЛимфомаГолова & Шея Всего 19% 47% 67% 75% 65% Системный обзор 60 исследований Caro et al. Cancer 2001; 91: 2214–21

Методы коррекции анемии Трансфузии эритроцитарной массы. Витамины и препараты железа. Стимуляция эритропоэза.

В трансфузиях нуждаются в процессе химиотерапии: % больных получивших эр массу Месяцы Coiffier et al. Eur J Cancer 2001; 37: 1617–23 НХЛ ЛХ Рак яичников РМЖ Колоректальный Рак легкого

Побочные эффекты при проведении гемотрансфузий. Переливание некорректных компонентов крови Острые трансфузионные реакции Остроченные трансфузионные реакции Реакция трансплантат ант- против-хозяина Острая лёгочная недостаточность Посттрансфузионная пурпура Инфекции, передаваемые при гемотрансфузии 52% 15% 14% 2% 8% 6% 3% Williamson et al. BMJ 1999; 319: 16–19

Кровь для безопасных трансфузий становится все дороже. Снижается число доноров; взятие крови требует все больших усилий Нужда в диагностических тестах; новые методы дороже и выше отсев доноров Тесты –Скрининг больных: риск носительства инфекции, губчатый энцефалит (БК) –Тестирование крови Группы крови малые антигены Скрининг: новые варианты гепатита и ВИЧ Возможно вскоре тестирование на варианты БК станут обязательны

Еще свежая информация CHICAGO | Mon Sep 5, :02pm ED Национальные запасы крови США, возможно, заражены смертельной инфекцией Инфекция, переносимая клещами, под названием бабезиоз способна вызвать смерть. По словам американских экспертов, она может поставить крест на национальных запасах крови. На данный момент не существует диагностических тестов, утвержденных Управлением по продовольствию и медикаментам, которые могли бы выявлять болезнь у людей до того, как они сдадут кровь, отмечает Reuters.Reuters

Скрытая форма болезни Крейтцфельдта-Якоба распространяется в Британии Global Look Press 17 октября 2013 Это данные анализа более образцов человеческих тканей, удаленных в ходе операций на аппендиците, проводившихся в годах в 41-м госпитале. На сегодняшний день в Британии зафиксированы 177 смертей от болезни Крейтцфельдта-Якоба. Заболевание разрушает мозг, но лишь у малой доли инфицированных развиваются опасные симптомы. Люди могут носить в себе вирус десятилетиями, не подозревая об этом. Специалисты до сих пор не знают, сколько именно времени должно пройти, чтобы проявились симптомы. Помимо распространения болезни через еду, есть высокий риск передачи с кровью. Пока нет скринингового теста, который позволял бы проверять донорскую кровь на заболевание. В арсенале врачей нет и лекарства.

Приказ Министерства здравоохранения РФ N 183 н от 2 апреля 2013 г. "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов" «Показанием к переливанию переносчиков газов крови при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25-30% объема циркулирующей крови, сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70 г/л, гематокрита ниже 25% и возникновением циркуляторных нарушений». Правовые документы, регулирующие показания к гемотрансфузиям эритроцитарной массы

Использование в клинической практике только показателя уровня Hb в качестве порогового значения для принятия решения о проведении гемотрансфузии недопустимо. Выработка показаний для проведения гемотрансфузии должна индивидуально основываться на показателях полемического статуса больного, наличии признаков шока, длительности и степени выраженности анемии, а также состоянии параметров сердечно-сосудистой и дыхательных систем. ** Приказ Министерства здравоохранения РФ N 183 н от 2 апреля 2013 г. "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов"

важнейшим является ликвидация причины, вызвавшей анемию, а не восстановление уровня гемоглобина с помощью трансфузий эритроцит содержащих гемотрансфузионных сред! Трансфузии переносчиков газов крови назначаются только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных анемией, и не поддающихся основной патогенетической терапии. Кроме того, доказано, что введение донорских эритроцитов может подавлять собственный эритропоэз реципиента. переливание переносчиков газов крови при хронической анемии должно расцениваться как "последний рубеж" терапии *** Приказ Министерства здравоохранения РФ N 183 н от 2 апреля 2013 г. "Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов" показания к назначению переливания переносчиков газов крови при хронической анемии:

переливание некорректных компонентов крови - до 50% от всех осложнений трансфузионные реакции (лихорадка, кожный зуд, посттрансфузионная пурпура) реакции несовместимости типа «трансплантат против хозяина» вирусные инфекции (ВИЧ, гепатит В и С, цитомегаловирус и др.) нестабильность уровня Нв, требующая повторных гемотрансфузий; угнетение выработки эндогенного эритропоэтина; увеличение риска развития коронарной недостаточности у пожилых больных иммуносупрессия. Осложнения после трансфузий эритроцитарной массы

Гемотрансфузии не обеспечивают длительного подъёма уровня гемоглобина Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9 Hb (г/дл) Дни лечения Гемотранфузии = проведение гемотрансфузии

ЭРИТРОПОЭТИН Это гормон, который эндогенно продуцируется в почках (90%) и печени (10%) в ответ на анемию и снижение парциального давления кислорода в крови. Эритропоэтин селективно стимулирует ранние предшественники эритроцитов в костном мозге и повышает его пролиферативную активность. В ответ на это восстанавливается доставка кислорода к тканям и исчезают характерные для анемии симптомы. Повышение уровня гемоглобина при лечении эритропоэтином отмечается у 50–60% больных.

В сравнении с гемотрансфузиями эпоэтин обеспечивает плавный и пролонгированный подъём Hb Österborg. Med Oncol 1998; 15 (Suppl 1): S47–9 Ludwig et al. N Engl J Med 1990; 322: 1693–9 Hb (г/дл) Дни лечения Эпоэтин Гемотранфузии = проведение гемотрансфузии

ЭПО МЕ х 1 в нед 241 больной с с-ЭПО <100 мЕ/мл ЭПО МЕ х 3 в нед ЭПО 1 раз в неделю равно эффективен его 3-х кратному назначению при большем удобстве. Hb поддержка 120–130 г/л ЭПО прерывается при Hb >130 г/л *Трансфузии по стандарту (Hb <80 г/лl)

ЭПО 1 раз в неделю хорошо переносится. ЭПО 30,000 МЕ 1 раз в нед ЭПО 10,000 МЕ 3 раза в нед Patients (%) Частота побочных действий. ЭПО и 1 раз и 3 раза в неделю переносится хорошо ЭПО 1 раз в неделю сопровождается меньшим числом побочных действий, связанных с лекарством Cazzola et al. Br J Haematol 2003;122:386–93

Побочные эффекты ЭПО Артериальная гипертензия Венозные тромбозы/тромбоэмболии Гриппоподобная симптоматика (в начале лечения) Аллергические реакции Дозозависимое повышение АД, ухудшение течения артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с ХПН), в отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и генерализованными тонико-клоническими судорогами. Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении). Иммунные реакции (индукция образования антител), обострение порфирии

Возможные причины негативного влияния ЭСП на ОВ Тромбозы/тромбоэмболии Стимуляция ЭПО рецепторов опухоли (прогрессия) и эндотелия (неоангиогенез, прогрессия) Другие причины (нарушение микроциркуляции при высоких целевых значениях гемоглобина, иммуномодуляторные эффекты)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: увеличение летальности, серьезные сердечнососудистые и тромботические осложнения, прогрессия рака РАК ЭПО укорачивают общую/и беспрогрессивную выживаемость у больных с распространенным раком головы и шеи, молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и лимфомами при поддержании уровня Hb более 120 г/л Риск этого действия не исключен при дозировании ЭПО для поддержания Hb менее 120 г/л Для минимизирования этого риска, а также риска сердечнососудистых осложнений, целесообразно использовать минимальные дозы для снижения потребности в заместительных трансфузиях Использовать только для лечения анемии вследствие проведения Х/Т Прекращать ЭПО после окончания Х/Т FDA предупреждение рекомбинантным ЭПО, 3/07

30-50 % больных анемией,вызванной онкологическими заболеваниями, не отвечают на монотерапию препаратами ЭПО, поскольку анемия у этих пациентов имеет многофакторную природу. Наиболее весомым фактором является дефицит железа. Одной из причин развития данного состояния может быть нарушение метаболизма и транспорта железа в организме пациента.

Высокая частота дефицита железа у онкологических больных Из 1053 больных с солидными новообразованиями (48% с метастазами): 46% больных имели дефицит железа (НТЖ <20%) и 33% имели анемию (Hb 12 г/дЛ) Adapted from Ludwig H et al. Haematologica 2011;96:abstract 982

Ферропортин Единственный клеточный экспортер железа у позвоночных животных. Обнаружен в 12-перстной кишке, гепатоцитах, макрофагах, плаценте. Liu X, Blood Cell Mol Dis 2005

Гепсидин – регулятор эритропоэза Полипептид содержащий 25 аминокислотных остатков и 4 дисульфидные связи, богат цистеином (30%). Полипептид содержащий 25 аминокислотных остатков и 4 дисульфидные связи, богат цистеином (30%). Снижает содержание железа в плазме 2 путями: 1. Снижает всасывание железа энтероцитами кишечника. 2. Блокирует железо в макрофагах, снижая реутилизацию.

Hematology 2006;2006: Эффект взаимодействия гепсидин-ферропортин на клеточный экспорт железа Низкий гепсидин Высокий гепсидин Железо- экспортирующие клетки – энтероциты кишки, макрофаги Высвобождение железа в плазму

Распределение железа в организме

Типы дефицита железа Абсолютный дефицит: снижение/отсутствие запасов Fe в печени (низкий уровень ферритина) Функциональный дефицит: недостаточная мобилизация Fe из депо (низкая степень насыщения трансферрина) ЭПО увеличивают потребность в железе.

Классификация ЖДА (ВОЗ) Hb от 110 до 90 г/л - анемия легкой степени тяжести Hb от 89 до 70 г/л – анемия умеренной степени Hb менее 69 г/л – тяжелая анемия

Характеристика ЖДА : снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л снижение цветного показателя - 0,7-0,4 снижение сывороточного железа менее 9 мкмоль/л снижение сывороточного ферритина: при латентном (функциональном) дефиците железа - менее 30 мкг/л (при норм уровне Hb) при анемии – менее 15 мкг/л уменьшение уровня насыщения трансферрина менее 10%

Признаки функционального дефицита железа Недостаточно быстрый прирост гемоглобина при терапии ЭПО. Уровень ферритина сыворотки <100 нг/мл указывает на недостаточные запасы железа для успешной терапии препаратами ЭПО Низкая степень насыщения трансферрина железом менее %. Является индикатором функционального дефицита железа. Содержание гипохромных эритроцитов более 5-10%. Концентрация ферритина сыворотки может быть нормальной и даже высокой. Хороший ответ на внутривенное введение железа.

Внутривенное железо. Гематологический ответ % больных, достигших концентрации Нв более 120 г/л или увеличивших Нв более чем на 20 г/л. Ответившие Не ответившие Ничего Железо в.в болюсно Железо п.о. Железо в.в капельно Р< 0,01

Показания необходимости быстрого увеличения уровна Hb в крови, быстрого восстановления уровня железа в сыворотке крови и запасов железа Наличие противопоказаний для гемотрансфузии хроническая кровопотеря, не компенсируемая приемом пероральных препаратов железа; непереносимость препаратов железа для приема внутрь (тошнота, рвота, запоры, поносы); синдром нарушения всасывания железа в кишечнике (острые и хронические энтериты, обширные резекции тонкой кишки); эрозивные процессы в желудке и 12-перстной кишке; При лечении препаратами, стимулирующими эритропоэз анемии хронического (онкологического) заболевания (блокада всасывания железа в тощей кишке и нарушение выхода железа из клеток ретикуло-эндотелиальной системы). Лечение ЖДА препаратами железа для парентерального введения.

Препараты железосодержащих комплексов (Fe+++) (структура препарата близка к молекуле ферритина) Железо-гидроксид декстран комплекс (Космофер) Железо-гидроксид сахарозный комплекс (Венофер) Железо-карбоксимальтозный комплекс (Феринжект) Основные представители в/в препаратов железа

Анафилактоидные реакции. Патогенез Предварительно сформированные антитела реагируют с внутривенным комплексом железа. Зарегистрирована выработка антител и не наблюдается на глюконат и сахарат железа Предварительно сформированные антитела реагируют с внутривенным комплексом железа. Зарегистрирована выработка антител только против декстрана и не наблюдается на глюконат и сахарат железа Прямое взаимодействие комплекса железа с тучными клетками Выделение большого количества гистамина Дыхательная недостаточность. Остановка сердца

Режим дозирования

Максимальная разовая доза Не назначать 20 мл (1000 мг) железа в вида инфузии более 1 раза в неделю

Нежелательные лекарственны реакции при лечении Феринжектом схожи с НЛР при лечении другими парентеральными препаратами железа, но их частота и степень выраженности значительно меньше; общая частота НЛР от 5% до 10 %; артериальная гипотония встречается очень редко: от 0,8% до 4,2%; нет реакций гиперчувствительности; нет гепатотоксического действия.

Феринжект® противопоказания Повышенная чувствительность к компонентам препарата Анемии, не связанные с дефицитом железа Симптомы перегрузки железом Дети до 14 лет I триместр беременности

Применение в/в препаратов железа в виде монотерапии или в сочетании с препаратами эритропоэтина рассматривается как реальная альтернатива гемотрансфузиям. Серов В.Н. «Алгоритм диагностики и лечения гинекологических заболеваний» 2008 г Современные тенденции

Добавление железа в/в к ЭПО снижает потребность в трансфузиях эрмассы Reprinted with permission. © (2012) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Bastit L et al. J ClinOncol 2008;26: p= % % б-х с трансфузиями Нет железа* (n=196) Железо в/в (n=200) 9% Трансфузии между неделей 5 и окончанием исследования

Добавление железа в/в к терапии ЭПО позволяет снизить его дозу Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Hedenus M et al. Leukemia 2007;21:627, copyright IU IU *p<0.03 Без железа (n=30) Железо в/в (n=27) * Недель лечения Средняя доза ЭПО в неделю (IU) % ниже доза ЭПО к неделе % снижение кумулятивной дозы ЭПО

Энергичность и качество жизни (QoL) онкологических больных с анемией значительно улучшаются после лечения внутривенным препаратом железа * 100 мг в/в болюсно при каждом визите в расчёте на общий дефицит железа LASA линейная аналоговая шкала оценки качества жизни по 5 показателям QoL общее качество жизни Только ЭПО ЭПО + Жел п/о ЭПО + Жел в/в* Изменения в показаниях шкалы LASA от исхода Энергичность АктивностьОбщее QoL Reprinted with permission. © (2012) American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Auerbach M et al. Intravenous Iron Optimizes the Response to Recombinant Human Erythropoietin in Cancer Patients With Chemotherapy-Related Anemia: A Multicenter, Open-Label, Randomized Trial J Clin Oncol 2004;22:1301;

Железо в/в снижает потребность больных получающих х/т в заместительных трансфузиях 1. Kim YT et al. Gynecol Oncol 2007;105:199; 2. Dangsuwan P et al. Gynecol Oncol 2010;116:522 Проспективное рандомизированное исследование у больных с гинекологическими опухолями и анемией получающих х/т с препаратами платины (N=44) 2 p<0.01 Рандомизированное исследование у больных с раком шейки матки получающих химио/радиотерапию (N=75) 1 p=0.04

Руководства по лечению анемии у онкологических больных 1. National Comprehensive Cancer Network; Practice guidelines in oncology V ; 2. Rizzo, Blood 2010; 116(20):4045; 3. Bokemeyer, EJC 2007;43:258 NCCN –... Использовать минимальную дозу ЭПО для снижения потребности переливания эрмассы Только железо в/в при абсолютном ДЖ и добавление к ЭПО железо в/в при функциональном ДЖ ASCO/ASH –… минимальное увеличение Нв для исключения трансфузий Не ответившие на ЭПО исследуются на предмет ДЖ (дефицита железа) EORTC –Основной целью назначения ЭПО является исключение или снижение потребности в трансфузиях эрмассы и увеличение QoL Перед терапией ЭПО необходима коррекция ДЖ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: увеличение летальности, серьезные сердечнососудистые и тромботические осложнения, прогрессия рака РАК ЭПО укорачивают общую/и беспрогрессивную выживаемость у больных с распространенным раком головы и шеи, молочной железы, немелкоклеточным раком легкого и лимфомами при поддержании уровня Hb более 120 г/л Риск этого действия не исключен при дозировании ЭПО для поддержания Hb менее 120 г/л Для минимизирования этого риска, а также риска сердечнососудистых осложнений, целесообразно использовать минимальные дозы для снижения потребности в заместительных трансфузиях Использовать только для лечения анемии вследствие проведения Х/Т Прекращать ЭПО после окончания Х/Т FDA предупреждение рекомбинантным ЭПО, 3/07

Симптоматическая терапия анемии при отсутствии специфического лечения трансфузии гемокомпонентов введение эритропоэтина-альфа терапию препаратами железа, витамином В12, фолиевой кислотой лечение очагов хронической инфекции (антибактериальная терапия).

гемотрансфузия показана при снижении уровня гемоглобина ниже 80 г/л. в случае отсутствия характерных клинических признаков (слабость, одышка и тахикардия при незначительной физической нагрузке), от гемотрансфузии можно воздержаться При развернутой клинической картине, Hb выше 80 г/л целесообразность гемотрансфузии возможна. Решение вопроса о трансфузии индивидуально для каждого пациента. Гемотрансфузии и применение ЭПО не являются альтернативными методами лечения анемии у больных диссеминированным раком. целесообразность комбинированного использования гемотрансфузий (быстрый лечебный эффект Hb менее 80 г/л), продолжительность не более 10–14 дней, + введение ЭПО закрепление эффекта, предупреждение рецидива.

ЭПО у данной категории больных в целом хорошо переносится. побочные эффекты: гипертензия, дефицит железа в сыворотке, аллергические реакции, диарея. Эритропоэтин-альфа (эритростим) 50–100 МЕ/кг в/в инфузии или п/к 3 раза в неделю или эпоэтин-альфа (эпрекс) в 150–300 ед/кг п/к или в/в 3 раза в неделю. Лечение проводится до повышения уровня гемоглобина Не более 100–120 г/л. Поддерживающая терапия в 50% дозе или повторными циклами с интервалом в 4–5 нед. Указанную терапию эритропоэтином целесообразно дополнять препаратами железа, витамином В12 и фолиевой кислотой, которые необходимы для полноценного эритропоэза.

Анемия частое осложнение течения опухоли и проводимого лечения.Анемия частое осложнение течения опухоли и проводимого лечения. Анемия существенно ухудшает качество жизни онкологических больных и переносимость физической нагрузки Анемия существенно ухудшает качество жизни онкологических больных и переносимость физической нагрузки Анемия способствует повышению агрессивности опухоли Анемия способствует повышению агрессивности опухоли Современные методы коррекции анемии не идеальны: трансфузии могут сокращать выживаемость, а эритропоэтины повышают риск тромбозов и не безопасны у больных не получающих химиотерапию Современные методы коррекции анемии не идеальны: трансфузии могут сокращать выживаемость, а эритропоэтины повышают риск тромбозов и не безопасны у больных не получающих химиотерапию Препараты железа для перорального приема мало эффективны в онкологии из за «блокады железа»Препараты железа для перорального приема мало эффективны в онкологии из за «блокады железа» Внутривенные препараты железа повышают эффективность ЭПО и могут быть эффективны в монотерапии Внутривенные препараты железа повышают эффективность ЭПО и могут быть эффективны в монотерапии Необходимо сопутствующее лечение очагов хронической инфекции (антибактериальная терапия) у инкурабельных больных Необходимо сопутствующее лечение очагов хронической инфекции (антибактериальная терапия) у инкурабельных больных Выводы:

Благодарю за внимание! 64