План лекции: Понятие о природных стероидных соединениях. 2. Понятие о сердечных гликозидах. 3. Строение сердечных гликозидов. 4. Классификация сердечных гликозидов. 5. Биосинтез сердечных гликозидов. 6. Распространение сердечных гликозидов в растительном мире, локализация в растениях. Влияние условий обитания на накопление сердечных гликозидов в растениях. 7. Сырьевая база растений, содержащих сердечные гликозиды. 8. Физические, химические и биологические свойства сердечных гликозидов. 9. Методы анализа сырья, содержащего сердечные гликозиды. 10. Особенности сбора, сушки и хранения сырья, содержащего сердечные гликозиды. 11. Пути использования сырья, содержащего сердечные гликозиды. 12. Медицинское применение сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды. 13. Лекарственные растения, содержащие сердечные гликозиды.
1. Понятие о природных стероидных соединениях. Вeщества, в основе структуры которых лежит полностью или частично насыщенная конденсированная система циклопентанпергидрофенантрена, называют стероидными соединениями, или стероидами. Конденсированная система циклопентанпергидрофенантрена имеет определенную нумерацию атомов углерода от 1 до 17 и буквенное обозначение каждого из циклов – A, B, C, D и состоит из пятичленного кольца D (циклопентан-) и трех шестичленных колец А, В и С (пергидрофенантрен).
циклопентанпергидрофенантрен Природные стероидные соединения имеют определенную пространственную ориентацию колец стероидного ядра: кольца А и В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение; кольца С и D имеют транс-сочленение; кольца В и С имеют транс-положение. Стероиды широко распространены в природе. К этой группе веществ относятся стерины (природные спирты холестерин и β-ситостерин), желчные кислоты, стероидные гормоны, некоторые сапонины и алкалоиды.
Сердечные (кардиотонические) гликозиды. Сердечные (кардиотонические) гликозиды гетерозиды растительного происхождения, агликоны которых являются производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющие в 17 положении ненасыщенное лактонное кольцо, обладающие избирательным действием на сердечную мышцу. Ненасыщенное лактонное кольцо может быть: пятичленное бутенолидное (карденолиды) или шестичленное, так называемое кумалиновое кольцо (буфадиенолиды). Название карденолиды происходит от греческого cardia – сердце, енолид – лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь. Буфадиенолиды происходит от латинского bufo – жаба, диенолид – лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Сердечными эти вещества называются благодаря специфическому действию на сердце. В малых (терапевтических) дозах сердечные гликозиды (СГ) усиливают систолу, удлиняют диастолу, улучшают питание сердечной мышцы (миокарда), понижают возбудимость проводящей системы сердца, замедляют ритм сердечных сокращений, т.е. оказывают кардиотоническое действие. В больших дозах они являются сердечными ядами.
Растения, содержащие сердечные гликозиды, известны давно. У народов разных стран они в течение многих веков применялись для лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались желтушником, африканские племена использовали эти растения для изготовления ядов для стрел и копий. В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанпергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная. Кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение. Относительно кольца кольца В кольцо С всегда занимает транс-положение. А кольца С/D в отличие от других природных стероидов имеют всегда цис-сочленение. Молекулы сердечных гликозидов (СГ) состоит из агликона и углеводной части. Специфическим действием на миокард обладает только агликон. Сахара на сердце не действуют, но, в сочетании с агликоном, обусловливают растворимость гликозидов в воде и их всасываемость. В основе агликона СГ лежит стероидное ядро циклопентанпергидрофенантрена, в котором; - кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение; - кольца В/С имеют транс-положение (присуще всем природным стероидам); - кольца С/D имеют цис-сочленение (в отличие от других природных стероидных соединений). В стероидном ядре имеются постоянные заместители:
Специфическим действием на миокард обладает только агликон. Сахара на сердце не действуют, но, в сочетании с агликоном, обусловливают растворимость гликозидов в воде и их всасываемость. В основе агликона СГ лежит стероидное ядро циклопентанпергидрофенантрена, в котором; - кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение; - кольца В/С имеют транс-положение (присуще всем природным стероидам); - кольца С/D имеют цис-сочленение (в отличие от других природных стероидных соединений). В стероидном ядре имеются постоянные заместители:в 17-м положении стероидного ядра у СГ всегда присоединяется 5 - членное или 6-членное ненасыщенное лактонное кольцо. Присутствие лактонного кольца отличает СГ от всех других природных стероидов. Именно наличие ненасыщенного лактонного кольца в молекуле обусловливает специфическое действие данных веществ на миокард. Отсутствие, разрыв или изомеризация лактонного кольца приводит к полной потере активности СГ;
в 3 и 14 положениях присутствуют гидроксильные (-ОН) группы; - в 13 положении находится метильная (-СНз) группа. Природные агликоны СГ могут иметь переменные заместители: - в 10 положении могут быть метильная (-СНз), оксиметильная (-СНзОН), альдегидная (-СНО) или карбоксильная (-СООН) группа. Наличие у С 10 альдегидной группы приводит к возрастанию гидрофильности и увеличению активности СГ при одновременном повышении токсичности; в 1, 2, 5, 11, 12, 15 и 16 положениях могут присутствовать гидроксильные (-ОН) группы. Наличие -ОН у С 16 приводит к снижению активности СГ. Гидроксилы у С 16 могут быть ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами, что увеличивает токсичность СГ. Важное значение имеет ориентация функциональных групп относительно плоскости молекулы. Наибольшей активностью обладают СГ, у которых имеется β-ориентация лактонного кольца и других заместителей.
Свободные агликоны СГ плохо удерживаются миокардом. Поэтому действие проявляется очень короткое время и они более токсичны по сравнению с гликозидами. Углеводная (гликозильная) часть молекулы содержит от 1 до 5 моносахаридов, всегда присоединяющихся через кислород у С 3. Все СГ являются О-гликозидами. Образование гликозидной связи происходит за счет атома кислорода полиацетального гидроксила сахара и атома водорода от гидроксила у Сз агликона СГ. Олигосахаридна часть, состоящая более чем из двух сахаров, построена линейно, в других случаях может быть разветвленной. Наиболее часто встречаются распространенные в растениях сахара (глюкоза, галактоза, ксилоза, арабиноза). Кроме того, в составе СГ присутствуют специфические обедненные кислородом - 6-дезоксисахара (рамноза) или 2,6-дезоксисахара (дигитоксоза) и их метиловые эфиры (цимароза) и другие.
L-рамноза D-дигитоксоза D-цимароза Дезоксисахара всегда присоединяются непосредственно к агликону. Если в состав углеводной части молекулы входит глюкоза, то она всегда находится в конце цепи. Количество моносахаридных остатков имеет важное значение для силы, быстроты и продолжительности действия СГ. Монозиды, биоциды действуют сильно, но кратковременно. С возрастанием количества сахаров в углеводной части молекулы действие СГ становится более мягким и продолжительным. СГ состоят из трех основных частей: 1. Стероидный цикл; 2. Лактонное кольцо; 3. Углеводная цепь.
R1 = -CH 3 ; -CH 2 OH; -CHO; -COOH R2 = -H; -OH Классификация сердечных гликозидов. В зависимости от строения лактонного кольца, все СГ делят на две группы: 1. Буфадиенолиды (bufo (лат.) - жаба) - СГ, содержащие у С 17 шестичленное лактонное кольцо (диенолид). Эта группа СГ встречается редко. Обнаружены в яде кожных выделений некоторых жаб, а также в растениях родов Scilla и Helleborus. В настоящее время известно всего около 20 соединений. Лекарственные растения, содержащие буфадиенолиды, в медицинской практике в настоящее время не используются. 2. Карденолиды (сагdia (греч.) - сердце) - СГ, содержащие у С 17 пятичленное лактонное кольцо (енолид). Эта основная, наиболее важная группа СГ. В настоящее время известно более 380 соединений этой группы.
Буфадиенолид Карденолид Специфическое действие веществ этой группы на сердечную мышцу обусловлено наличием в их молекуле ненасыщенного лактонного кольца. Любые изменения в структуре лактонного кольца ведут к потере этими веществами характерного сердечного действия. Такими изменениями могут быть: - расщепление лактонного кольца под действием щелочи; - образование при гидрировании гидролактона. В зависимости от характера заместителей у С 10, все карденолиды делят на несколько подгрупп. С терапевтической точки зрения, наиболее важное значение имеют 2 подгруппы: Подгруппа наперстянки. В 10 положении агликона находится метильная (- СНз) группа. В основе карденолидов этой подгруппы лежит агликон дигитоксигенин и его окси производные - гитоксигении (16- оксидигитоксигенин) и дигоксигенин (12-оксидигитоксигенин).
Дигитоксигенин Гитоксигенин Дигоксигенин
Для всех карденолидов подгруппы наперстянки характерно наличие углеводной цепи, состоящей из 3 молекул дигитоксозы и 1 молекулы глюкозы. Наибольшее значение имеют первичные гликозиды наперстянки пурпурной - пурпуреагликозиды А и В и продукты их гидролиза - вторичные гликозиды (дигитоксин и гитоксин). Особенностью углеводной цепи карденолидов наперстянки шерстистой является наличие ацетильного остатка в одной из молекул дигитоксозы. Первичные гликозиды - ланатозиды или дигиланиды А, В и С, а также продукты их гидролиза - вторичные гликозиды (ацетилдигитоксин, ацетил дигоксин и дигоксин) и третичные (дигитоксин, гитоксин и дигоксин соответственно), агликон – дигоксигенин. Подгруппа строфанта. В 10 положении агликона находится альдегидная (-СНО) группа. Большое значение имеют карденолиды, в основе которых лежат агликоны строфантидин и адонитоксигенин. Cтрофантидин Адонитоксигенин
Углеводная цепь составлена различными сахарами, образующими тетразиды, триозиды - строфантозид, биоциды - к-строфантин-β, монозиды – цимарин, конваллатоксин (рамнозид строфантидина), адонитоксин (рамнозид адонитоксигенина). Карденолиды этой группы обнаружены в различных органах Strophanthus kombe (строфантозид, к-строфантин-β, цимарин), Егуsimum diffusum (к- строфантин-β, цимарин, эризимин), Сonvallaria majalis (конваллатоксин), Adonis vernalis (адонитоксин, к-строфантин-β, цимарин). Биосинтез сердечных гликозидов. Образование СГ происходит, преимущественно, в листьях. Затем транспортируются в различные органы растений. По своему происхождению СГ биогенетически связаны с тритерпенами (С 5 Н 8 ) 6 и образование СГ идет по общей схеме биосинтеза терпенов через стадии: СзН 8 мевалоновая геранил фарнезил сквален изопрен кислота пирофосфат пирофосфат Сквален является биогенетическим предшественником стероидных и терпеновых соединений. В дальнейшем, через стадии циклизации, деметилирования, окисления, гидрирования, ацетилирования и ряд промежуточных продуктов сквален, теряя атомы углерода, превращается в агликон дигитоксигенин.
сквален холестерол β-ситостерин