Раздел: ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Тема: ФАРМАКОДИНАМИКА Лекция 1 Для студентов специальности МБХ

ФАРМАКОЛОГИЯ (от греч. pharmacon – лекарство, яд; logos – учение) – наука о взаимодействии лекарственных веществ с биологическими системами

1. Общая фармакология изучает ОБЩИЕ вопросы взаимодействия ЛВ с «мишенями». 2. Частная фармакология Изучает ЧАСТНЫЕ вопросы взаимодействия КОНКРЕТНЫХ ЛВ с КОНКРЕТНЫМИ системами (нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой, и т.д. – до «химиотерапии»). 2 раздела ФАРМАКОЛОГИИ

(судьба ЛС после попадания его в организм). 3. Хронофармакология (биоритмология и ЛС) Лекарственное средство 1. Фармакодинамика 2. Фармакокинетика Разделы ОБЩЕЙ ФАРМАКОЛОГИИ: (судьба организма после попадания в него ЛС

ФАРМАКОДИНАМИКА раздел фармакологии, изучающий совокупность эффектов ЛС (желаемых и побочных), локализацию и механизмы их развития - т.е., изменения, происходящие в организме под действием ЛС

Основные вопросы ФАРМАКОДИНАМИКИ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ («первичная фармакологическая реакция») - это молекулярные взаимодействия ЛС с цито рецепторами – компоненты клеток или организма, которые специфично узнают ЛС и опосредуют развитие фармакологических эффектов. Вещество, взаимодействующее с цито рецептором называется лигандом. Взаимодействие ЛС с рецептором является причиной возникающих фармакологических эффектов СПЕКТР ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ («вторичная фармакологическая реакция») Под влиянием ЛС в организме изменяется скорость и/или выраженность протекания различных естественных процессов (торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей, органов, систем организма).

Возбуждение Успокоение Норма Угнетение Тонизирование Паралич Функциональные изменения, вызываемые ЛС в организме (по Н.В. Вершинину)

1. БЕЗ УЧАСТИЯ РЕЦЕПТОРОВ Физичешские Химичешские Физико-химичешские Другие: Изменение активности ферментов Взаимодействие ЛВ со структурами микробной клетки 2. С УЧАСТИЕМ РЕЦЕПТОРОВ организма - действуют НА КЛЕТОЧНЫЕ СТРУКТУРЫ, что приводит к изменению функционального состояния клеток на уровне клеточной мембраны, внутри клетки, вне клетки МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛС Виды взаимодействия ЛС с био субстратом

БЕЗ УЧАСТИЯ РЕЦЕПТОРОВ Физичешские взаимодействия: Лежат и в основе механизма действия адсорбирующих средств (уголь активированный); осмотических диуретиков (маннитол) и слабительных; обволакивающих; вяжущих. Химичешские взаимодействия: Нейтрализация HCl в желудке содой и т.д. Связывание ионов металлов комплексами (цитрат натрия, связывающий кальций, протамин сульфат, инактивирующий действие гепарина, др. антидотная терапия) Связывание [O*] антиоксидантами (мексидол, дигидрокверцитин, вит Е и др.) Физико-химичешские взаимодействия: ЛС изменяют транспорт ионов и электрический потенциал в клеточных мембранах (антиаритмичешские, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза).

ЛС или активность специфических ферментов: Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин и неостигмин) - активность фермента, разрушающего АХ, активность парасимпатической нервной системы. Ингибиторы МАО (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина активность симпатической нервной системы. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ: неовастат, приномастат, маримастат метастазирование Фенобарбитал активность глюкуронилтрансферазы печени уровень билирубина в крови. Влияние на активность ферментов вне клетки

Непосредственно сопряженные с 1.1. ионными каналами (связываются с определенными субъединицами и открывает ионный канал; 1.2. гетеротримерными G-белками 1.3. ферментами (каталитическими): тирозинкиназой ( ингибиторы: гефитиниб (иресса) лапатиниб (тайверб) иматиниб (гливек) );, гуанилатциклазной и др Мембранные рецепторы

рецепторы мембранные протеинкиназы Ионными каналами с G-белками Фосфорилирование регуляторных, структурных белков инсулин, Цетуксимаб (Эрбитукс) Tрастузумаб (Герцептин) АЦ-аза G q -белок ФЛ-С АТФцАМФ G s -белок β-АР, D 1,5; 5-НТ 4,6,8 Н 2 ; А 2 G i -белок D 2, 5-НТ 1 ; α 2 -АР; А 1 ; М 2,4 -ХР; ОР ФИФ 2 ИФ 3 +ДАГ α 1 -АР; Н 1 ; 5-НТ 2 ; Н 1 ; Р-ры ЛГ, ФСГ, ТТГ окситоцина; холецистокинина

2.1. Цитоплазматичешские транспортные (взаимодействуют в т.ч. с геномом клетки) 2.2. Ядерные (в хроматине) рецепторы, регулирующие транскрипцию, амплификацию ДНК, экспрессию генов (рецепторы ретиноевой к-ты: третиноин (весаноид), цис-ретиноевая кислота (роаккутан), хлорохин, п/вирусные,) 2. Внутриклеточные рецепторы

ЛС образует с рецептором комплекс По отношению к рецепторам Избирательно (элективное) Неизбирательно Обратимо Необратимо

Сила связывания с цито рецептором (длительность и обратимость фармакологического эффекта) Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей необратимое Физико- химичешские связи Ван-дер-ваальсовы, Ионные Водородные Дипольные по принципу комплементарности ковалентные Примеры Обратимые ИАХЭ: неостигмин, физостигмин и др. ИАХЭ (фосфокол, армен, экотиопат); ингибиторы К + /Н + - АТФазы; Ингибиторы ЦОГ- 1 (АСК) Тяжелые металлы;

Избирательность ( селективность механизма действия ЛС, распределения и накопления в тканях;) С низкой избирательностью: взаимодействующее с неравнозначными рецепторами различной локализации, вызывая разнообразные фармакологичешские эффекты. Наркотичешские анальгетики; Противоопухолевые средства Бл М-ХР (атропин) С относительно высокой избирательностью: взаимодействующее только с функционально равнозначными рецепторами по принципу комплементарности с определенной локализацией Блокаторы Н 1 3-го поколения: Бл М 1 -ХР: пирензепин; Бл. Na + /K + -АТФазы; Противовирусные средства; Бл β 1 -АР

По характеру взаимодействия ЛС с цито рецепторами Свойства Агонисты миметики Антагонисты блокаторы Аффинитет - сродство рецептора и ЛС Способность лиганда связываться со специфическими рецепторами умеренный Высокий Внутренняя активность (способность изменять конформацию рецептора - создание активной стерео конформации, приводящей к появлению клеточного ответа) высокая отсутствует Константа диссоциации комплекса «лекарство- цито рецептор» высокая низкая

Виды действия ЛС По месту приложения Местное ( местные анестетики, обволакивающие, раздражающие и др) Резорбтивное (от лат. resorbсeo поглощаю) Прямое (первичное) на месте непосредственного контакта Косвенное (вторичное) - изменение функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды).сердечные гликозиды Рефлекторное Развивается в результате влияния веществ на экстеро- и интерорецепторы, что приводит к изменениям возбудимости соответствующих нервных центров и функций каких-либо внутренних органов. (периферическое действие) или (центральное действие)

Фармакологичешские эффекты ЛС В дозах, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний В токсических дозах Токсическое действие нежелательное действие ЛС, проявляющееся при их применении в дозах, превышающих терапевтичешские главное (желаемое) побочное (нежелательное) ради которого препарат применяют в практической медицине (анальгетики - с целью обезболивания, гипотензивные средства - с целью снижения АД). это сумма функциональных и органических проявлений действия ЛС, не отвечающих задачам лечения при их применении в терапевтическом диапазоне доз

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ разделяют: По характеру возникновения: прямые, опосредованные. По локализации проявлений: местные, системные. По течению : острые формы, латентные формы (хроничешские). По степени тяжести клинического течения: легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы (если они не имеют аллергической основы) - например, кожный зуд; средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии (экзематозный дерматит); тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия и др.); фатальные или смертельные (агранулоцитоз при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола [анальгина, баралгина], сульфаниламидов);

Побочное реакции (классификация ВОЗ) Тип А прогнозируемые Тип В непрогнозируемые Тип С длительное применение Тип D отсроченные (отдаленные) эффекты Второстепенные Вторичные Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями Токсичность, связанная с малой широтой терапевтического действия ЛС Фармакогенети- чешские: (лекарственная непереносимость, идиосинкразия) Иммуноаллерги- чешские Псевдоаллер- гичешские реакции Лекарственная зависимость ПЭ, вызванные внезапным прекращением приема ЛС (синдромы отмены, абстиненции) Лекарственная устойчивость Канцероген- ные Мутагенные Тератогеные

Типы и виды ПД Зависимость от Дозы Длительности применения Легко предсказуемы У любого индивидуума Тип А (структурно-/ токсико- метаболичешские) ++++ Тип В: Иммуноаллергическ ие -+-- Фармакогенетически е ---- Тип С: Внезапное прекращение приема ++++ Лекарственная устойчивость ++-+ Тип D+/- - Клинико-фармакологичешские особенности побочного действия ЛС

Истинно аллергичешские ПЭ В основе лежит гиперактивный иммунный ответ на повторное назначение лекарства-аллергена. Их развитие связывают со следующими тремя механизмами: препарат вызывает продукцию специфических антител или клеток, которые перекрестно реагируют с белками тканей. препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывает аутоиммунную реакцию; препарат является химическим гаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител; Иммуноаллергичешские ПЭ

Клинически неотличимы от истинных аллергических реакций. Лекарства-литераторы гистамина: полимиксины, морфин, этилморфин, хинидин, атропин, миорелаксанты, наркозные, ацетилсалициловая кислота, рентгеноконтрастные вещества. Волчаночный синдром - новокаинамид, дифенин, изониазид, гидралазин. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ПЭ - в основе лежит способность некоторых ЛС самостоятельно разрушать тучную клетку

Лекарственная зависимость: реакции при длительном применении лекарственных средств (например, возникновение лекарственной зависимости при длительном приеме транквилизаторов). ПЭ, вызванные внезапным прекращением приема ЛС: (синдромы отмены-миметики из-за обратной отрицательной связи атрофия коры надпочечников, абстиненции=отдачи- блокаторы-растормаживание регуляторных процессов–суперкомпенсация функции с обострением болезни) Лекарственная устойчивость (толерантность) – снижение эффективности ЛС: относительная (при изменении фармакокинетики связана с изменением концентрации) и абсолютная (изменение действия ЛС на уровне клетки) ПД типа С

Механизмы неблагоприятного влияния на плод ЛС, полученных от матери во время беременности : ЛС могут оказывать воздействие на процессы формирования и функционирования половых клеток; непосредственное на эмбрион, вызывающее летальный, токсический или тератогенный эффекты; изменение функциональной активности плаценты (сужение сосудов) с нарушением газообмена и обмена питательными веществами между матерью и плодом; нарушение динамики биохимических процессов гормонального, витаминного, углеводного и минерального балансов в организме беременной женщины, влияющее косвенно на физиологическое состояние плода.

Тератогенность Лекарственное средство способно вызвать нарушения развития ребенка на любой из 3 стадий: Оплодотворения и имплантации (первые 17 дней беременности) – в эту стадию может произойти нарушение беременности, которое закончится выкидышем. Органогенеза (18-55 дни гестации) – наиболее уязвимый период, его нарушение вызывает одни из самых тяжелых уродств. Роста и развития (после 56 дня беременности) – в этот период редко возникают системные аномалии. Чаще всего нарушения проявляются в виде поражений части органа (пороки сердца) или различные функциональные нарушения.

Категория Экспериментал ьные данные Клинический контроль Необходимость применения ЛС А Не выявлено отсутствует у людей Безопасные (пенициллины, цефалоспорины, макролиды, линкомицин, парацетамол) Б Не выявлено / либо тератогенность у животных установлена, Нет данных риск тератогенного эффекта минимален С выявлено Нет данных / либо тератогенность доказана преимущества, связанные с назначением ЛС, превышают риск D выявлено оправданно лишь в экстремальных, опасных для жизни пациентки ситуациях Х выявлено Абсолютно противопоказанные беременным Тератогенность

ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКА предупреждение заболеваний с помощью лекарственных средств С профилактической целью применяют антисептичешские и дезинфицирующие лекарственные средства (для предупреждения распространения инфекционных заболеваний), витаминные препараты (для профилактики гиповитаминозов), препараты йода (для профилактики эндемического зоба) и др. ФАРМАКОТЕРАПИЯ (лекарственная терапия) лечение заболеваний с помощью лекарственных средств. Различают следующие виды лекарственной терапии. Этиотропная (каузальная) терапия (от греч. aethia причина, tropos направление и от лат. causa причина) направлена на устранение или ограничение причины заболевания: химйотерапевтичешские средства, подавляющие жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, которые являются причиной инфекционных заболеваний, антидоты, связывающие токсичешские вещества, которые являются причиной отравлений. Патогенетическая терапия (от греч. pathos болезнь, genesis происхождение) направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. Так, противогистаминные средства устраняют действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции, но они не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности, но не устраняют причин, вызвавших ее.