Центр экспертизы безопасности лекарственных средств Казаков Александр Сергеевич, к.м.н., начальник научно-методического отдела ЦЭБЛС

Принципы управления рисками Основная цель - обеспечение применения ЛС при максимально возможном превышении пользы определенного ЛС (или совокупности ЛС) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто: путем увеличения пользы путем снижения рисков.

Процесс управления рисками Определение и анализ профиля безопасности ЛС, включая известные и неизвестные аспекты. Планирование деятельности по определению рисков (включая выявление новых рисков), а также повышения общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата ( включая оценку соотношения польза-риск с определением возможности его оптимизации) Планирование и осуществление деятельности по минимизации рисков, внедрение мероприятий по минимизации рисков а также оценки эффективности данной деятельности (принятых мер).

Ответственность за управление рисками Держатели регистрационных удостоверений Регуляторные органы, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов.

Держатели регистрационных удостоверений несут ответственность за: Обеспечение постоянного контроля/анализа рисков, связанных с применением ЛС, и представление получаемых результатов в соответствующие регуляторные органы; Принятие всех необходимых мер для: минимизации рисков, связанных с применением ЛС, достижения максимально возможной пользы, включая: обеспечение достоверности всей информации в отношении ЛС, представляемой держателем регистрационного удостоверения ее активное обновление и представление новой информации по мере ее получения.

Обязанности регуляторных органов в отношении процесса управления рисками Постоянный мониторинг «польза/риск» ЛС, включая оценку сообщений о выявленных НР, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации; Принятие соответствующих регуляторных мер по минимизации рисков, связанных с ЛС, и обеспечению получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в отношении лекарственных препаратов; Обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на национальном уровне; Обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков всеми держателями регистрационных удостоверений, как оригинальных, так и венерических ЛС; Эффективный обмен данними с заинтересованними сторонами при наличии новой доступной информации (предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентав, научним сообществам и т.д.); Обмен информацией с другим регуляторними органами (уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении ЛС, в том числе об изменениях в информации об оригинальном ЛС).

Цели плана управления рисками (ПУР) ПУР содержит информацию, которая должна выполнять следующие требования: Определять и характеризовать профиль безопасности ЛС; Указывать способы дальнейшего определения/анализа профиля безопасности ЛС; Подтверждать документально меры по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением ЛС, включая оценку эффективности данных мероприятий; Подтверждать документально выполнение пост регистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата. Для выполнения указанных требований ПУР должен: Описывать известную и неизвестную информацию о профиле безопасности ЛС; Указать степень уверенности в том, что эффективность ЛС, продемонстрированная при проведении КИ, будет достигаться в повседневной медицинской практике Документально подтвердить возможную необходимость исследований эффективности на пост регистрационном периоде; Планировать способ оценки эффективности мер по минимизации рисков.

Структура плана управления рисками Часть I Обзорная информация по лекарственному препарату Часть IIСпецификация по безопасности Модуль I: Эпидемиология показания(ий) по целевой(ых) популяции(ям) Модуль II: Доклиническая часть Модуль III: Воздействие ЛС в ходе клинических исследований ( на пациентав/популяции, включенных в исследования) Модуль IV: Популяции, не изученные в ходе клинических исследований Модуль V: Пострегистрационный опыт применения Модуль VI: Дополнительные требования к спецификации по безопасности Модуль VII: Идентифицированные и потенциальные риски Модуль VIII: Обобщенная информация по проблемам безопасности Часть III План по фармаконадзору Часть IV План пост регистрационных исследований эффективности Часть V Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков) Часть VI Резюме плана управления рисками Часть VII Приложения Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из лекарственных препаратов должна быть предусмотрена отдельная часть.

Часть I «Обзорная информация по лекарственному препарату» Информация об активном веществе: Активное(ые) вещество(а); Фармакотерапевтическая(ие) группа(ы) (код АТХ/АТС); Название держателя регистрационного удостоверения; Дата и страна первой регистрации в мире (если применимо); Дата и страна, в которой было начато медицинское применение (если применимо); Количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР. Административная информация о ПУР: Дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; Дата представления и номер версии; Перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялась и/или представлялась часть/модуль. Информация для каждого лекарственного препарата, включенного в ПУР: Торговое(ые) наименование(ия) в государствах-членах ЕАЭС; Краткое описание лекарственного препарата, включающее: химический класс; краткое описание механизма действия; важная информация о его составе (например, происхождение активного вещества); Показания: одобренные (если применимо); предлагаемые (если применимо); Режим дозирования: одобренный (если применимо); предлагаемый (если применимо); Лекарственные формы и дозировка: одобренная (если применимо); предлагаемая (если применимо); Общемировой регуляторный статус с разбивкой по странам (дата регистрации/отказа, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

Часть II «Спецификация по безопасности» Краткий обзор профиля безопасности ЛС, с указанием известной информации по безопасности, а также определением разделов профиля, по которим безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме: важных идентифицированных рисков ЛС, важных потенциальных рисков важной отсутствующей информации. Спецификация безопасности в ПУР включает: Восемь основных модулей Дополнительные элементы: Параметры качества ЛС и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата Риски, связанные с формой выпуска и т.д. Иные аспекты, модифицирующих профиль безопасности.

Модуль I «Эпидемиология показаний по целевой(им) популяции(ям)» Оценка уровня заболеваемости, распространенности заболевания, смертности в целевой популяции; должно быть представлено с распределением по возрасту, полу, расовому и/или этническому признаку. Оценка различия эпидемиологии в разных регионах. Информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии ЛС на сопутствующую патологию. Информация о предполагаемом назначении ЛС (предназначено для профилактики, для предотвращения серьезных исходов определенных заболеваний, замедление прогрессирования хронического заболевания). Краткий обзор места ЛС в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.

Модуль II «Доклиническая часть» Резюме данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности: Исследование токсичности (хроническая токсичность, репродуктивная токсичность, эмбриотоксичность, тератогенность, нефротоксичность, гепатотоксичность, генотоксичность, канцерогенность); Данные по общим фармакологическим свойствам (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT интервала, нервную систему и т.д.); Данные по реакциям взаимодействия ЛС; Иные данные по токсичности. Данные о качестве ЛС, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности ЛС(например, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях). Если ЛС предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования ЛС у данной группы пациентав. Остальные особые группы населения необходимо рассматривать в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

Модуль III «Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований» Данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования, в форме таблиц/графиков: Объем исследуемой популяции (количестве пациентав) Временной промежуток (пациента/лет, пациента/месяцев) Стратификация популяционных подгрупп по: возраст и пол; показания; дозировка; расовое происхождение. Воздействие на отдельные популяционные группы: беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с соответствующим генетическим полиморфизмом). Данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам.

Модуль IV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований» Подгруппы пациентав целевых популяций, которые не были изучены или были изучены в ограниченной степени. Ограничения клинических исследований (критерии «включения» и «не включения»). Информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления НР по причине: количества включенных в исследования пациентав; кумулятивного воздействия (например, специфическая органотоксичность); длительности применения (например, оценка канцерогенности). Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, это следует включить в качестве проблемы по безопасности в модуль VIII раздел II ПУР.

Модуль IV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований» Подгруппы пациентав, которые изучаются в ограниченной степени, включают: а) Педиатрическую популяцию/Дети (от рождения и до 18 лет). б) Пожилых пациентав (старше 65 лет). В оценке должны отдельно рассматриваться НР, которые могут представлять особую опасность для пожилых пациентав, например, головокружение или воздействие на центральную нервную систему. в) Беременных или кормящих женщин. г) Пациентов с нарушениями функции печени. д) Пациентов с нарушениями функции почек. е) Пациентов с прочими значимими сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитними состояниями). ж) Пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний з) Подгрупп пациентав, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. и) Пациенты различного расового и/или этнического происхождения

Модуль V «Пострегистрационный опыт применения» Информация о количестве пациентав, которим на пост регистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат; Особенности применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особим группам пациентав, указанним в модуле IV Количество пациентав, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные о безопасности ЛС и приняты регуляторные меры.

Подразделы модуля V ПУР Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью ЛС Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований Результаты пострегистрационного применения у групп пациентав, не изученных в ходе клинических исследований Утвержденные показания к применению и фактическое применение Применение в ходе эпидемиологических исследований

Модуль VI «Дополнительные требования к спецификации по безопасности» Потенциальный риск передозировки Потенциальный риск передачи инфекционных агентов Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении/приеме лекарственных препаратов Особые аспекты применения в педиатрии Проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований Потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению Прогнозируемое пострегистрационное использование Потенциал для использования вне одобренных показаний к применению

Модуль VII «Идентифицированные и потенциальные риски» Новые идентифицированные риски Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках: частота; воздействие на здоровье населения(тяжесть, серьезность, обратимость); воздействие на отдельного пациента (на качество жизни); факторы риска; предотвратимость; возможный механизм развития; источник данных и уровень доказательности. Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими ЛС и продуктами питания Фармакологические классовые эффекты (оценка рисков, свойственных для данного фармакологического класса)

Модуль VIII «Обобщенная информация по проблемам безопасности» В разделе указывается обобщенная информация по определяемим проблемам по безопасности: важный идентифицированный риск; важный потенциальный риск; или важная отсутствующая информация. Разделение обобщающей информации по проблемам по безопасности на подгруппы: проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом; проблемы по безопасности, связанные с определенним составом или способом введения; проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией; проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта.

Часть III «План по фармаконадзору» Целью плана фармаконадзора является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее: выявление новых проблем по безопасности; дальнейший анализ/исследования известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска; исследования потенциальных проблем по безопасности; определение методов получения важной отсутствующей информации. План фармаконадзора должен быть основан на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле VIII раздела II

Часть III «План по фармаконадзору» Деятельность по фармаконадзору: Рутинные мероприятия по фармаконадзору Комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства по фармаконадзору государств- членов ЕАЭС Специальные опросники по последующему наблюдению за НР Дополнительные мероприятия по фармаконадзору Невозможность достижения цели по надлежащей оценке/изучению риска при помощи рутинных методов фармаконадзора

Часть III «План по фармаконадзору» Планы действий по дополнительним требованиями по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой: проблема по безопасности; цель предлагаемых действий; предлагаемые действия; основные этапы оценки и отчетности. Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда будет являться «рутинный фармаконадзор». Сводная таблица по дополнительним мероприятиям по фармаконадзору

Часть IV «Планирование пост регистрационных исследований эффективности» Пострегистрационные исследования по эффективности относятся исключительно к одобренним показаниям, но не к изучению дополнительных, не одобренных показаний. Представление данных об эффективности: обобщающая информация по доказанной эффективности ЛС, а также указание на каких КИ и конечных точках основана данная оценка. В разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пост регистрационных исследований эффективности по следующим аспектам: применимость данных об эффективности для всех пациентав в целевой популяции; факторы, которые могут повлиять на эффективность ЛС в повседневной медицинской практике; вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях. Сводная таблица запланированных исследований/испытаний с указанием сроков и основных этапов выполнения.

Часть V «Меры по минимизации рисков» Мероприятия по минимизации рисков представляют собой действия, направленные на: предотвращение развития НР, снижение частоты развития или степени тяжести НР, минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии НР на ЛС.

Часть V «Меры по минимизации рисков» Рутинные меры минимизация рисков: инструкция по медицинскому применению; маркировка; листок-вкладыш/информация для пациента; размер упаковки; регуляторный статус лекарственного препарата Дополнительные мероприятия по минимизации рисков: Обучающие материалы План инимизации рисков Обновления плана минимизации рисков Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков

План минимизации рисков В данном разделе должна быть рассмотрена каждая проблема по безопасности, определенная в Части II. По каждой проблеме по безопасности должна быть представлена следующая информация: описание проблемы по безопасности; цель предложенных действий; рутинные меры минимизации рисков; дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости; способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей; цель минимизации рисков, т.е. каковы критерии оценки успешности принятых мер; основные этапы оценки и отчетности.

Часть VI «Резюме плана управления рисков» Резюме ПУР для каждого ЛС должно быть доступны общественности. Резюме должно включать ключевые элементы ПУР с особим выделением: мероприятий по минимизации рисков. важной информации об идентифицированных и потенциальных рисках, важной отсутствующей информации.

Часть VI «Резюме плана управления рисков» Данный раздел ПУР должен содержать обобщенную информацию, основанную частях II (модуль I, VIII), IV, V : обзор эпидемиологии показаний (заболеваемости, распространенность и т.д.); обобщенные данные по оценке эффективности (пользы); обобщенная информация по проблемам безопасности (на неспециализированном языке): кратко описать проблемы по безопасности на языке, понятном для широкой общественности. описать частоту и степень тяжести состояний, обусловленных проблемами безопасности. разъяснить причины возникновения важных потенциальных рисков (например, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в КИ у данного ЛС). в отношении важной отсутствующей информации указывается, как она может повлиять на целевую популяцию таблицы: обобщенная информация по мероприятиям по минимизации рисков в отношении каждой из проблем по безопасности; план пострегистрационного развития (в отношении оценки эффективности и фармаконадзора); изменения, внесенные в ПУР (краткое резюме изменений в хронологическом порядке )

Часть VII «Приложения к плану управления рисками» приложения Содержание приложений Приложение 1 ПУР Текущая версия (или предлагаемая, если ЛС не зарегистрирован) инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша Приложение 2 ПУРКраткий обзор выполняемых и завершенных программ КИ Приложение 3 ПУР Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований Приложение 4 ПУР Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР Приложение 5 ПУРСпециальные формы последующего наблюдения за НР Приложение 6 ПУР Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР Приложение 7 ПУРНовые доступные отчеты об исследованиях/испытаниях Приложение 8 ПУР Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо) Приложение 9 ПУРДругие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)

Требования к представлению Представление ПУР (или, в соответствующих случаях, его обновления) может быть необходимо в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата.

Ситуации, в которых должен быть представлен план управления рисками При первичной подаче заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата ПУР представляется в следующих случаях: при подаче на государственную регистрацию ЛС, содержащее ранее не зарегистрированное государством-членом ЕАЭС действующее вещество; при подаче на государственную регистрацию ЛС, содержащее ранее на зарегистрированную государством-членом ЕАЭС комбинацию действующих веществ. при заявлении на государственную регистрацию ЛС биологического происхождения;

Ситуации, в которых должен быть представлен план управления рисками Регуляторный орган может потребовать представление ПУР в следующих случаях: при внесении значительных изменений в существующее удостоверение о государственной регистрации, область применения, аспекты производственного процесса: новая лекарственная форма; новый способ введения; новый способ производства биотехнологических ЛС; введение педиатрических показаний; другие значительные изменения в показаниях; по требованию национального регуляторного органа, если существует проблема по безопасности, оказывающая влияние на соотношение пользы и риска; при продлении удостоверения о государственной регистрации, если в отношении ЛС имеется существующий план управления рисками.

Требования в особых ситуациях Как правило, необходимо представлять все части ПУР. В некоторых случаях некоторые части или модули могут быть опущены (если регуляторный орган не представляет иных требований). Любые проблемы по безопасности ЛС из раздела, исключенноого из общего представления ПУР, необходимо включить в часть II (модуль VIII) ПУР, за исключением случаев, когда они больше не являются актуальними.

Первичная подача на регистрацию венерических лекарственных препаратов В случае наличия у оригинального ЛС план управления рисками, модули II-V части II могут быть опущены. Модуль VI части II ПУР должен быть основан на представлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального ЛС (если только генерический лекарственный препарат не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это может повлиять на профиль безопасности). Части III, IV, VI(раздел о плане пострегистрационного развития) могут не представляться ( при условии, что в отношении оригинального ЛС не введено никаких дополнительных мероприятий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности) При представлении обновления ПУР необходимо включить модуль V части II ПУР

Подача на включение нового показания по медицинскому применению ЛС, зарегистрированного на территории государства- члена ЕАЭС на протяжении 10 лет Данные КИ, связанных с уже одобренними показаниями, могут быть исключены из модуля III части II ПУР Модуль IV части II ПУР должен включать информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию НО могут быть включены данные об опыте использования уже зарегистрированных ЛС у особых групп населения, являющихся предметом рассмотрения модуля IV части II ПУР.

Первоначальный ПУР для ЛС, находящихся в обращении на территории государства-члена ЕАЭС на протяжении 10 лет Можно опустить модули II и IV части II при соблюдении следующих условий: 1. ЛС существует на рынке 10 лет (и более) до момента установления требований к ПУР; 2. Требование предоставить ПУР не связано с подачей заявки на внесение значительного изменения в существующее регистрационное удостоверение, область применения, аспекты производственного процесса. Если условие 2 не применимо, то данные КИ, связанные с этими изменениями, должны быть представлены в модуле III части II ПУР, а модуль IV части II ПУР может быть исключен. Существующие пострегистрационные данные и их применимость к целевим группам пациентав должно быть подробно расписано в разделе V части II ПУР.