АО « Медицинский университет Астана» Кафедра общей фармакологии СРС Тема: «Средства блокирующие дофаминовые рецепторы (анти психотропные средства)» Выполнила: Калиева Малика, студент 248 ОМ Проверила: Жантуреева А.А. Астана, 2017
План Дофамин: общая характеристика. Классификация дофаминовых рецепторов: виды, локализация. Классификация дофаминергических средств. Описание механизмов действия и побочных эффектов различных дофаминергических средств.
Дофамин нейромедиатор, вырабатываемый в мозгу людей и животных. Также гормон, вырабатываемый мозговым веществом надпочечников и другими тканями (например, почками), но в подкорку мозга из крови этот гормон почти не проникает. По химической структуре дофамин относят к катехоламинам. Дофамин является биохимическим предшественником норадреналина (и адреналина).
Дофамин является одним из химических факторов внутреннего подкрепления (ФВП) и служит важной частью «системы поощрения» мозга, поскольку вызывает чувство удовольствия (или удовлетворения), чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин естественным образом вырабатывается в больших количествах во время позитивного, по субъективному представлению человека, опыта к примеру приёма вкусной пищи, приятных телесных ощущений, а также стимуляторов, ассоциированных с ними. Нейробиологические эксперименты показали, что даже воспоминания о позитивном поощрении могут увеличить уровень дофамина, поэтому данный нейромедиатор используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия.факторов внутреннего подкрепления Нейробиологическиенейромедиатор
Дофамин играет немаловажную роль в обеспечении когнитивной деятельности. Активация дофаминэргатической передачи необходима при процессах переключения внимания человека с одного этапа когнитивной деятельности на другой. Таким образом, недостаточность дофаминэргатической передачи приводит к повышенной инертности больного, которая клинически проявляется замедленностью когнитивных процессов (брадифрения) и персеверациями. Данные нарушения являются наиболее типичными когнитивными симптомами болезней с дофаминэргатической недостаточностью например, болезни Паркинсона.персеверация ми болезни Паркинсона
Для лечения болезни Паркинсона часто используют агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, бромокриптин, перголид и др.): на сегодняшний день это самая многочисленная группа противопаркинсонических средств. Некоторые из антидепрессантов также обладают дофаминэргатической активностью.болезни Паркинсонапрамипексолбромокриптинперголидантидепрессантов Существуют и лекарственные препараты, блокирующие дофаминергическую передачу, например такие антипсихотические средства, как аминазин, галоперидол, рисперидон, клозап ин и др. Резерпин блокирует накачку дофамина в пресинаптические везикулы.антипсихотические средствааминазингалоперидолрисперидонклозап ин Резерпинвезикулы
При таких психических заболеваниях,как шизофрения и обсессивно -компульсивное расстройство, отмечается повышенная дофаминергическая активность в некоторых структурах мозга (при шизофрении отмечается вдобавок пониженная активность дофамина вмезокортикальном дофаминовом пути и префронтальной коре), а паркинсонизм связан с пониженным содержанием дофамина в нигростриарном пути. Со снижением уровня дофамина в подкорковых образованиях и передних отделах головного мозга связывают также процесс нормального старения.шизофрения обсессивно -компульсивное расстройствомезокортикальном дофаминовом путипрефронтальной корепаркинсонизмнигростриарном пути старения
Болезнь Паркинсона характеризуется повышением мышечного тонуса, нарастающим дрожанием конечностей, скованностью движений. Механизм возникновения болезни Паркинсона: дисбаланс ацетилхолиновой, дофаминовой и ГАМК-эргатической систем. При этом в больших ядрах и черной субстанции снижается содержание дофамина, усиливается стимулирующее влияние ацетилхолина на подкорковые ядра, а также ослабляются тормозные ГАМК-ергические влияния. Классификация противопаркинсонических средств: предшественники дофамина: леводопа и комбинированные препараты (на ком (синемет), мадопар) дофаминомиметики: мидантан, глудантан, бромокриптин, перголид, селегилин (депринил), толкапон; центральные холинолитики: циклодол, тропацин, мидантан и др.; агонисты ГАМК-эргатической системы: пирацетам, фенибут, пантогам. вещества, угнетающие глутаматэргические влияния: мидантан
Дофамин, вводимый в организм, плохо проникает через гематологический барьер, поэтому в организм вводится леводопа, из которого образуется в нейронах ЦНС дофамин и норадреналин. Побочные эффекты: тошнота, рвота; ортостатическая гипотония, тахикардия, аритмия; дискинезии; бессонница, беспокойство, депрессии, галлюцинации. Редко – мидриаз, обострение подагры. Многие побочные эффекты связаны с образованием дофамина из леводопы в периферических тканях. Для уменьшения побочных периферических явлений леводопу комбинируют с ингибиторами периферической ДОФА- декарбоксилазы. Выпускают препараты, содержащие леводопу с карбидопой (синемет, на ком) и леводопу с бенсеразидом (мадопар). Карбидопа и бенсеразид – блокаторы периферической ДОФА- декарбоксилазы (фермента, инактивирующего леводопу в периферических тканях), повышающие поступление леводопы в мозг.
Бромокриптин и перголид – агонисты дофамина, стимулируют Д2-рецепторы, (перголид – и Д1). Побочные эффекты: тошнота, рвота, обстипация: ортостатическая гипотония, аритмии; реже, чем при приеме леводопы – дискинезии, чаще – психические расстройства. Редко – головная боль, гепатотоксичность, кровотечения. Селегилин – селективный ингибитор МАО-В – фермента, инактивирующего дофамин. Самостоятельно применяется редко, сочетается с леводопой. Побочные эффекты: усиление дискинезии, возбуждение, галлюцинации, повышение АД, отеки. Толкапон обратимо угнетает КОМТ, участвующую в инактивации дофамина и леводопы. Побочные эффекты: диарея, повышение активности трансаминаз печени, редко - бессонница, дискинезии. Мидантан – блокатор рецепторов возбуждающих аминокислот в области полосатого тела (неостиатума). Центральный М-холинолитик. Побочные эффекты: депрессия, бессонница, галлюцинации. Головная боль, сердечная недостаточность. Редко – судороги. Циклодол – центральный М-холиноблокатор. Побочные эффекты – как у периферических М-холиноблокаторов.
Классификация дофаминовых рецепторов: виды, локализация. Дофаминовые рецепторы - класс метаботропных G- белок сопряженных рецепторов, играющих важную роль в ЦНС позвоночных. Основной эндогенный лиганд рецепторов - дофамин. Рецепторы участвуют в процессах мотивации, обучения, тонкой моторной координации, модулирования нейроэндокринных сигналов. Изменение дофаминэргатической функции отмечается в ряде нейропсихиатрических расстройств, а сами рецепторы являются мишенями для множества препаратов. Подавляющее большинство антипсихотиков - антагонисты рецепторов дофамина, а психостимуляторы зачастую косвенно их активируют.
Классификация дофаминергических средств. Средства, стимулирующие дофаминергическую передачу. (применяют для лечения болезни Паркинсона). Предшественник дофамина: леводопа. Ингибиторы МАО – В: селегилин (элдеприл, юмекс). Средства, повышающие выделение дофамина: амантадин (мидантан). Агонисты дофаминовых рецепторов: бромокриптин (парлодел), перголид (пермакс), прамипексол (мирапекс)
Леводопа. Механизм действия: в неповреждённых дофаминергических нейронах леводопа под влиянием ДОФА – декарбоксилазы превращается в дофамин, который выделяется из окончаний дофаминергических волокон и стимулирует Д2- рецепторы на холинергических нейронах неостриатума. В результате снижение активности этих нейронов приводит к купированию симптомов паркинсонизма. Побочные эффекты: 1. ортостатическая гипотензия, тахикардия, сердечная аритмия – связаны с образованием дофамина в периферических тканях и действием дофамина на сосуды и сердце; 2. тошнота и рвота – из-за стимуляции Д2-рецепторов рвотного центра дофамином; 3. психозы, галлюцинации, бессонница, тревожность, депрессия, нарушение координации движений – действие дофамина на ЦНС.
Селегилин. Механизм действия: селективный ингибитор МАО – В (фермента, преимущественно инактивирующего дофамин). Потенциирует действие леводопы. Обладает нейропротекторным действием: угнетая окислительный метаболизм дофамина, уменьшает образование свободных кислородных радикалов, вызывающих гибель дофаминергических нейронов. Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, нарушение концентрации внимания и спутанность сознания. Амантадин. Механизм действия: усиливает высвобождение дофамина из неповреждённых нейронов в синаптическую щель и нарушает обратный нейрональный захват дофамина. Нейропротекторный эффект связан с блокадой NMDA-рецепторов дофаминергических нейронов чёрной субстанции головного мозга и уменьшением поступления ионов кальция в них, что препятствует их разрушению. Побочные эффекты: возбуждение, раздражительность, бессонница, головокружение, ортостатическая гипотензия, судороги, привыкание.
Бромокриптин, перголид и прамипексол. Механизм действия: неселективные агонисты Д1- и Д2-рецепторов, прамипексол – Д2- и Д3-рецепторов. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, тошнота, рвота; при длительном применении – галлюцинации, психозы, дискинезии.
Средства, блокирующие дофаминергическую передачу (применяют в качестве антипсихотических средств). Средства, блокирующие дофаминергическую передачу называют нейролептиками.По способности вызывать лекарственный паркинсонизм нейролептики делятся на «типичные» – блокаторы Д2-рецепторов, и «нетипичные», чей механизм действия в меньшей степени связан с блокадой Д2- рецепторов, лекарственный паркинсонизм для них не характерен.
Типичные антипсихотические средства. Являются производными фенотиазина. Алифатические производные: хлорпромазин, левомепромазин. Пиперазиновые производные: перфеназин, трифлуоперазин, флуфенозин, флуфенозин- деканоат. Пиперидиновые производные: тиоридазин, пипотиазин. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол. Производные тиоксантена: хлорпротиксен.
Механизм действия всех типичных антипсихотических средств связан с блокадой Д2-рецепторов
Побочные эффекты типичных антипсихотических средств Алифатические производные: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), аллергические реакции, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Наиболее частый и тяжёлый побочный эффект – экстрапирамидные расстройства – симптомы паркинсонизма, острая дистония, акатизия. Опасное осложнение терапии – злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.).
Атипичные антипсихотические средства Производные дибензодиазепина: клозапин, оланзапин. Производные бензизоксазола: рисперидон. Производные бензамида: амисульприд.
Клозапин. Механизм действия: блокада преимущественно Д4- рецепоров (в сравнении с Д2-рецепторами) и 5- НТ2А-рецепторов, а также М-холинорецепторов и α1-адренорецепторов головного мозга. Побочные эффекты: мышечная слабость, сонливость, гипотензия, атропиноподобные эффекты, повышение аппетита и массы тела, гиперсаливация. гранулоцитопения. Оланзапин. Механизм действия: блокада Д1-, Д2-, Д3-, Д4- рецепоров, α1-адренорецепторов, М- холинорецепторов, гистаминовых Н1-рецепоров. Побочные эффекты: слабые экстрапирамидные расстройства, увеличивающиеся при повышении дозы; меньшее влияние на систему крови.
Рисперидон. Механизм действия: блокада Д2-рецепторов, центральных 5-НТ2А-рецепторов, α- адренорецепторов, гистаминовых Н1- рецепоров.Побочные эффекты: экстрапирамидные расстройства. Амисульприд. Механизм действия: избирательная блокада Д2- и Д3-рецепторов, не обладают сродством к каким-либо другим типам рецепторов. Блокирует пре- и постсинаптические дофаминовые рецепторы. Побочные эффекты: слабо выражены.
Список используемой литературы: «Фармакология» под ред. Проф. Р.Н. Аляутдина, М Д.А. Харкевич «Фармакология», М sredstva.htmlhttp://pharmacop.ru/dofaminergicheskie- sredstva.html html gruppy/dofamin-i-dofaminergicheskie-sredstvahttp://1medical.ru/drugs/farm- gruppy/dofamin-i-dofaminergicheskie-sredstva