1. Сульфаниламиды и ко - тримоксазол 2. Хинолоны и фторхинолоны 3. Нитрофураны Рогава Т. А. 391 гр.

Сульфаниламиды являются первым классом АМП для широкого применения. За последние годы использование сульфаниламидов в клинической практике значительно снизилось, поскольку по активности они значительно уступают современным антибиотикам и обладают высокой токсичностью. Существенным является и то, что в связи с многолетним использованием сульфаниламидов большинство микроорганизмов выработало к ним резистентность. АМП

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом. Являясь по химической структуре аналогами ПАБК, они конкурентно ингибируют бактериальный фермент, ответственный за синтез дигидрофолевой кислоты - предшественника фолиевой кислоты, которая является важнейшим фактором жизнедеятельности микроорганизмов. В средах, содержащих большое количество ПАБК, таких как гной или продукты распада тканей, антимикробное действие сульфаниламидов значительно ослабляется.

Изначально сульфаниламиды были активны в отношении широкого спектра грамположительных ( S.aureus, S.pneumoniae и др.) и грамотрицательных ( гонококки, менингококки, H.influenzae, E.coli, Proteus spp., сальмонеллы, шигеллы и др.) бактерий. Кроме того, они действуют на хламидии, нокардии, пневмоцисты, актиномицеты, малярийные плазмодии, токсоплазмы. В настоящее время многие штаммы стафилококков, стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, энтеробактерий характеризуются высоким уровнем приобретенной резистентности.

Сульфаниламиды хорошо всасываются в ЖКТ ( %). Более высокие концентрации в крови отмечаются при использовании препаратов короткого ( сульфадимидин и др.) и средней продолжительности ( сульфадиазин, сульфаметоксазол ) действия. С белками плазмы крови в большей степени связываются сульфаниламиды длительного ( сульфадиметоксин и др.) и сверхдлительного ( сульфален, сульфадоксин ) действия.

Широко распределяются в тканях и жидкостях организма, включая плевральный выпот, перитонеальную и синовиальную жидкости, экссудат среднего уха, камерную влагу, ткани урогенитального тракта. Сульфадиазин и сульфадиметоксин проходят через ГЭБ, достигая в СМЖ 32-65% и 14-30% сывороточных концентраций соответственно. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко.

Метаболизируются в печени, в основном путем ацетилирования, с образованием микробиологически неактивных, но токсичных метаболитов. Экскретируются почками примерно наполовину в неизмененном виде, при щелочной реакции мочи выведение усиливается ; небольшие количества выводятся с желчью. При почечной недостаточности возможна кумуляция сульфаниламидов и их метаболитов в организме, приводящая к развитию токсического действия.

При местном применении сульфаниламидов, содержащих серебро, создаются высокие локальные концентрации активных компонентов. Системная абсорбция через поврежденную ( раневую, ожоговую ) поверхность кожи сульфаниламидов может достигать 10%, серебра - 1%.

Аллергические реакции : лихорадка, кожная сыпь, зуд, синдромы Стивенса - Джонсона и Лайелла ( чаще при применении сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия ). Гематологические реакции : лейкопения, агранулоцитоз, гипопластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения. Печень : гепатит, токсическая дистрофия. ЦНС : головная боль, головокружение, вялость, спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия. ЖКТ : боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. Почки : кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев. Кристаллурию чаще вызывают плохо растворимые сульфаниламиды ( сульфадиазин, сульфадиметоксин, сульфален ). Щитовидная железа : нарушение функции, зоб.

Местные реакции : жжение, зуд, боль в месте применения ( обычно кратковременные ). Системные реакции : аллергические реакции, сыпь, гиперемия кожи, ринит, бронхоспазм ; лейкопения ( при длительном применении на больших поверхностях ).

Нокардиоз. Токсоплазмоз ( чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином ). Токсоплазмоз Малярия, вызываемая устойчивым к хлорохину P.falciparum ( в сочетании с пириметамином ). Малярия Профилактика чумы. чумы

Ожоги. Трофические язвы. Пролежни.

Аллергические реакции на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы и производные сульфонилмочевины. Не следует применять у детей до 2 мес. Исключение составляет врожденный токсоплазмоз, при котором сульфаниламиды применяются по жизненным показаниям. токсоплазмоз Почечная недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени.

Комбинированный антимикробный препарат, состоящий из 5 частей сульфаметоксазола ( являющегося сульфаниламидом средней продолжительности действия ) и 1 части триметоприма. По современным представлениям, активность ко - тримоксазола определяется главным образом наличием триметоприма.

Сульфаметоксазол конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолевой кислоты. Триметоприм, в свою очередь, блокирует следующий этап метаболизма фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидрофолевой кислоты. Ко - тримоксазол оказывает бактерицидное действие.

Ко - тримоксазол активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов. Чувствительны стафилококки ( включая некоторые метициллинорезистентныйе штаммы ), пневмококки, некоторые штаммы стрептококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis. Ко - тримоксазол действует на целый ряд энтеробактерий, таких как E.coli, многие виды Klebsiella, Citrobacter, Е nterobacter, Salmonella, Shigella и др. Активен в отношении H.influenzae ( включая некоторые ампициллиноустойчивые штаммы ), H.ducreyi, B.cepacia, S.maltophilia, нокардий и пневмоцист. По данным исследования, проведенного в гг., в России к ко - тримоксазолу резистентный более 60% штаммов S.pneumoniae, около 30% E.coli и H.influenzae, около 100% шигелл.

После приема внутрь хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность %. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 ч. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Компоненты ко - тримоксазола ( триметоприм и сульфаметоксазол ) связываются с белками плазмы крови на 45% и 60% соответственно. Частично метаболизируются печенью, экскретируются преимущественно почками в неизмененном виде, в небольшом количестве - с желчью. Период полувыведения обоих компонентов в среднем составляет около 10 ч. При почечной недостаточности возможна их кумуляция в организме. Биодоступность Период полувыведения

ЖКТ : боль в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. Аллергические реакции : сыпь, синдром Стивенса - Джонсона, сидром Лайелла. Гематологические реакции : нейтропения, тромбоцитопения, анемия, метгемоглобинемия. Печень : холестатический гепатит. ЦНС : головная боль, психические нарушения, асептический менингит ( последнее особенно у пациентов с коллагенозами ). Почки : кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз почечных канальцев. Метаболические нарушения : зоб, нарушение функции щитовидной железы, гипогликемия, гиперкалиемия. Местные реакции : тромбофлебит ( при в / в введении ). Другие : фотосенсибилизация.

Кишечные инфекции : шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников ( в регионах с низким уровнем резистентности ). Кишечные инфекции Внебольничные инфекции МВП : острый цистит, хронический рецидивирующий цистит, пиелонефрит ( в регионах с низким уровнем резистентности ). инфекции МВП Стафиллококковые инфекции. Инфекции, вызванные S.maltophilia и B.cepacia. Нокардиоз. Токсоплазмоз. Токсоплазмоз Бруцеллез. Бруцеллез Пневмоцистная пневмония ( лечение и профилактика ). пневмония

Аллергические реакции на сульфаниламидные препараты, фуросемид, тиазидные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, препараты сульфонилмочевины. Не следует применять у детей до 2 мес, кроме детей, родившихся у ВИЧ - инфицированных матерей. Беременность. Тяжелая почечная недостаточность. Тяжелые нарушения функции печени. Мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты.

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60- х годов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению : нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения :

I поколение : Налидиксовая кислота Оксолиновая кислота Пипемидовая ( пипемидиновая ) кислота II поколение : Ломефлоксацин Норфлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ципрофлоксацин III поколение : Левофлоксацин Спарфлоксацин IV поколение : Моксифлоксацин

Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК - гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.

Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae ( Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.

Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий ( Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli ( включая энтеротоксигенные штаммы ), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.

Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей ( Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий ( M.avium и др.), анаэробных бактерий ( моксифлоксацин ). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют респираторными фторхинолонами. инфекций ВДП НДП

Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью. биодоступность

Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты ч, оксолиновой кислоты ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч. Период полувыведения

Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций. Степень метаболизма зависит от физико - химических свойств препарата : наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.

Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч ( норфлоксацин ) до ч ( пефлоксацин, моксифлоксацин ) и даже до ч ( спарфлоксацин ). Период полувыведения При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах ( офлоксацин %, остальные препараты - менее 10%).

ЖКТ : изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС : ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции : сыпь, зуд, ангионевротический отек ; фотосенсибилизация ( наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина ).

Гематологические реакции : тромбоцитопения, лейкопения ; при дефиците глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия. Печень : холестатическая желтуха, гепатит.

Инфекции МВП : острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите. Инфекции МВП пиелонефрите Кишечные инфекции : шигеллез, бактериальные энтероколиты ( налидиксовая кислота ). Кишечные инфекции

Инфекции ВДП : синусит, особенно вызванный полирезистентныйми штаммами, злокачественный наружный отит. Инфекции ВДП Инфекции НДП : обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез. Инфекции НДП Кишечные инфекции : шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера. Кишечные инфекции Сибирская язва. Сибирская язва Интраабдоминальные инфекции. Интраабдоминальные инфекции Инфекции органов малого таза. Инфекции органов малого таза Инфекции МВП ( цистит, пиелонефрит ). Инфекции МВП

Простатит. Гонорея. Гонорея Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов Инфекции глаз. Инфекции глаз Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой ( ципрофлоксацин ). Менингит Сепсис. Сепсис Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом. Нейтропеническая лихорадка. Нейтропеническая лихорадка Туберкулез ( ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе ). Туберкулез Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите. кишечных инфекциях МВП

Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов. Дефицит глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы. Беременность.

Тяжелые нарушения функции печени и почек. Тяжелый церебральный атеросклероз.

Детский возраст. Кормление грудью.

Нитрофураны являются вторым после сульфаниламидов классом синтетических антибактериальных препаратов, предложенным для широкого медицинского применения. Они уступают по клинической эффективности большинству антибиотиков и имеют значение главным образом при лечении острых неосложненных форм инфекции МВП ( нитрофурантоин, фуразидин ), кишечных инфекций ( нифуроксазид ) и некоторых протозойных инфекций - трихомониаза и лямблиоза ( фуразолидон, нифурател ). инфекции МВП кишечных инфекций протозойных инфекций трихомониаза лямблиоза

Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов.

Нитрофураны характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих грамотрицательных ( E.coli, K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. Малочувствительны энтерококки. Устойчивы P.aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера. Кроме того, фуразолидон и нифурател активны в отношении некоторых простейших ( лямблии, трихомонады ).

Среди нитрофуранов лучше изучена фармакокинетика нитрофурантоина. При приеме внутрь нитрофураны хорошо и быстро всасываются. Не создают высоких концентраций в крови и тканях ( включая почки ), так как быстро выводятся из организма ( период полувыведения в пределах 1 ч ). Нитрофурантоин и фуразидин накапливаются в моче в высоких концентрациях, фуразолидон - только в количестве 5% принятой дозы ( поскольку в значительной степени метаболизируется ). Частично экскретируются с желчью и создают высокие концентрации в просвете кишечника. При почечной недостаточности выведение нитрофуранов значительно замедляется.

ЖКТ : тошнота, рвота, диарея. Печень : транзиторное повышение активности трансаминаз, холестаз, гепатит. Аллергические реакции : сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко - анафилактический шок. Легкие : пневмонит ( при приеме нитрофурантоина ), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке. Нервная система : головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии. Гематологические реакции : лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия.

Инфекции нижних отделов МВП : острый цистит, супрессивная терапия хронических инфекций ( нитрофурантоин, фуразидин ). Инфекции нижних отделов МВП Профилактика инфекционных осложнений при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации мочевого пузыря ( нитрофурантоин, фуразидин ). Кишечные инфекции : острая инфекционная диарея, энтероколит ( нифуроксазид, нифурател ). Кишечные инфекции Лямблиоз ( фуразолидон, нифурател ). Лямблиоз Трихомониаз ( нифурател, фуразолидон ). Трихомониаз Местно - промывание ран и полостей ( фуразидин ).

Аллергические реакции на нитрофураны. Почечная недостаточность ( нитрофурантоин, фуразидин ). Тяжелая патология печени ( фуразолидон ). Дефицит глюкозо -6- фосфатдегидрогеназы. Беременность - III триместр ( нитрофурантоин ). Новорожденным.

Нитроимидазолы - синтетические АМП с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и возбудителей протозойных инфекций. Первый препарат группы - метронидазол - был разрешен для медицинского применения в 1960 г. В последующем были созданы тинидазол, орнидазол, секнидазол и др., в том числе препарат для местного применения тернидазол. АМП протозойных инфекций

Нитроимидазолы оказывают избирательный бактерицидный эффект в отношении тех микроорганизмов, ферментные системы которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют тканевое дыхание.

Нитроимидазолы активны в отношении большинства анаэробов - как грамотрицательных, так и грамположительных : бактероидов ( включая B.fragilis ), клостридий ( включая C.difficile ), Fusobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp., P.niger, G.vaginalis. Устойчивым является P.acnes. К нитроимидазолам чувствительны простейшие ( T.vaginalis, E.histolytica, G.lamblia, L.intestinalis, E.coli, Leishmania spp.), а также H.pylori.

При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. биодоступность Нитроимидазолы распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ ( создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга ) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Нитроимидазолы метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой % принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом - до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от препарата составляет от 6 ч ( метронидазол ) до 20 ч ( секнидазол ); у новорожденных может возрастать. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимидазолов не изменяется. Период полувыведения

ЖКТ : неприятный вкус во рту, боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС : головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки. Аллергические реакции : сыпь, зуд. Гематологические реакции : лейкопения, нейтропения. Местные реакции : флебит и тромбофлебит после в / в введения.

Мочеполовая система : зуд, жжение во влагалище или вульве, отек вульвы, появление или усиление выделений, учащенное мочеиспускание.

Кожа : фотодерматит.

Анаэробные или смешанные аэробно - анаэробные инфекции различной локализации : инфекции НДП ( аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого ); инфекции НДП инфекции ЦНС ( менингит, абсцесс мозга ); инфекции ЦНС интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза ; интраабдоминальные инфекции органов малого таза инфекции полости рта ; инфекции полости рта псевдомембранозный колит ; периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах. Протозойные инфекции : трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз ( амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга ). Протозойные инфекции Эрадикация H.pylori при язвенной болезни ( в сочетании с другими препаратами ).

Вагинит. Вагинит Бактериальный вагиноз. Бактериальный вагиноз Розовые угри. Себорейная экзема. Периоральный дерматит.

Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Беременность (I триместр ). Кормление грудью.