Каплун А.П., Степанов А.Е., Швец В.И. МИТХТ им. М.В.Ломоносова М И Т Х Т

М И Т Х ТМ И Т Х Т

Транспорт гидрофобных веществ через водное пространство: –кислород, жиры, холестерин, жирорастворимые витамины и гормоны Транспорт полярных веществ через мембрану: –аминокислоты, углеводы и т.п. Направленный транспорт полярных веществ внутри клетки: –между компартиментами клетки М И Т Х ТМ И Т Х Т

Природные переносчики: М И Т Х ТМ И Т Х Т Модели: эритроциты нагруженные эритроциты эритроциты липосомы

М И Т Х ТМ И Т Х Т Природные переносчики: Модели: липопротеины жировые эмульсии эмульсии твердые липидные липидные наночастицы наночастицы

М И Т Х ТМ И Т Х Т Природные переносчики: Модели: белки-переносчики, внутриклеточные рецепторы полимерные мицеллы мицеллы полимерные наночастицы наночастицы (BzlAsp) n PEG C 18 PEG PE-PEG поли(алкил- цианоакрилаты)

М И Т Х ТМ И Т Х Т Природные переносчики: Модели: транспортные везикулы липосомы липосомы

М И Т Х ТМ И Т Х Т Природные переносчики: Модели: вирусы конструкции на основе липосом конструкции на основе липосом

М И Т Х ТМ И Т Х Т Транспорт в ядро содержимого вирусов

М И Т Х ТМ И Т Х Т Виды наночастиц

М И Т Х ТМ И Т Х Т Преимущества липосом перед другими наночастицами Нетоксичны Биодеградабельны Возможна внутриклеточная доставка путем слияния мембран клетки и липосом

М И Т Х ТМ И Т Х Т Доставка внутрь клетки с помощью липосом 1. Слияние мембран 2. Эндоцитоз 3. Облегченная диффузия 4. Трансдукция 1234

Общие свойства наночастиц определяются их размерами и свойствами поверхности М И Т Х ТМ И Т Х Т 1. Опсонизация и поглощение макрофагами Внутриклеточные Внутриклеточные инфекции инфекции Вакцины Вакцины Депонирование Депонирование

Общие свойства наночастиц определяются их размерами и свойствами поверхности М И Т Х ТМ И Т Х Т 2. Прививка на поверхность полярных гибких полимеров препятствует опсонизации, что увеличивает время циркуляции Долго циркулирующие Лс Стерически стабилизированные Лс Stealth-liposomes

УВЕЛИЧЕНИЕ ВРЕМЕНИ ЦИРКУЛЯЦИИ ЛИПОСОМ, МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПЭГ М И Т Х ТМ И Т Х Т

Общие свойства наночастиц М И Т Х ТМ И Т Х Т 3. Иммобилизация на полимерных цепях «молекулярного адреса» обеспечивает активное нацеливание определяются их размерами и свойствами поверхности

Общие свойства наночастиц М И Т Х ТМ И Т Х Т 4. Пассивное нацеливание В области воспаления В нормальных тканях определяются их размерами и свойствами поверхности

Общие свойства наночастиц М И Т Х ТМ И Т Х Т 5. Защита вещества от преждевременной биотрансформации 6. Увеличение времени действия 7. Солюбизизация гидрофобных веществ 8. Возможность направленного транспорта 9. Возможность внутриклеточной доставки

Наночастицы изменяют фармакокинетику (ADME-Tox) М И Т Х ТМ И Т Х Т Объем распределения Концентрация в плазме Скорость биотрансформации Клиренс Токсичность

М И Т Х ТМ И Т Х Т Эффект Липосомный препарат/р-р Накопление в сердце (доксорубицин)1/2.3 LD 50 (доксорубицин)2.3 Накопление в опухоли (доксорубицин)8.5 Концентрация в плазме (рифампицин - дауномицин) Время выживания животных (доксорубицин)2 Равноэффективная доза (дауномицин, ДОФА)1/10 Увеличение растворимости (бетулиновая кислота)1000 Преимущества липосомных препаратов

Основные причины использования липосомных препаратов Депонирование при местном введении Офтальмология Обработка раневых и ожоговых поверхностей Легочные инфекции Нацеливание в клетки РЭС Грибковые и бактериальные внутриклеточные инфекции Вакцины Нацеливание в области воспаления: долго- циркулирующие липосомы Противоопухолевые препараты Инфекции М И Т Х ТМ И Т Х Т

Сферы использования липосомных препаратов Противоопухолевые М И Т Х ТМ И Т Х Т Субстанция НазваниеЗаболевание Фирма ДоксорубицинD99Рак молочной железы The Liposome Co. Доксорубицин (Stealth liposomes) Doxil Саркома Капоши, рак молочной железы, простаты, первичный рак печени SEQUUS Pharmaceuticals ДауномицинDaunoXome Саркома Капоши, рак молочной железы и др. солидные опухоли NeXstar Pharmaceuticals

Сферы использования липосомных препаратов Грибковые и бактериальные внутриклеточные инфекции М И Т Х ТМ И Т Х Т Субстанция НазваниеЗаболевание Фирма Амфотерицин ВAmBiosome Системные грибковые инфекции, лейшманиозы NeXstar Pharmaceuticals Амфотерицин ВABCL Системные грибковые инфекции The Liposome Co Амфотерицин ВAmphocil Системные грибковые инфекции SEQUUS АмикацинMiKasome Серьезные бактериальные инфекции NeXstar

Сферы использования липосомных препаратов Вакцины М И Т Х ТМ И Т Х Т Субстанция НазваниеЗаболевание Фирма Инактивиров. вирионы гепатита А Epaxal-Berna vaccine Гепатит А Swiss Serum and Vaccine Inst. Белки из вирионов трех штаммов Trivalent influenza vaccine Грипп Swiss Serum and Vaccine Inst E.coli 0157:H7 (killed) E.coli 0157:H7 vaccine (oral) E.coli 0157 инфекция Novavax S. flexnery 2A (killed) Shigella flexnery 2A vaccine (oral) Shigella flexnery 2A инфекция Novavax

Липосомные лекарственные препараты, разрабатываемые кафедрой биотехнологии Препарат, акт. в-во Тип препарата Стадия исследов. Липодокс*, доксорубицин ПротивоопухолевыйПрепарат производится Липин*, ФХАнтигипоксический и др.Препарат производится Лиолив*, антраль ГепатопротекторныйПрепарат производится Аминофосфатид*, ЦСГБНЗакончены биол. иссл. ДОФАСОМ * 3, Леводопа Болезнь Паркинсона Закончены биол. иссл. Баларпан-Л * 2, баларпан Ранозаживляющий Фаза III Нейропептиды * 4 Нейродегенер. процессы Лабораторные иссл. Бетусом, бетулиновая к-та МеланомаБиологич. испытания Цисплатин*Противоопухолевый Биологич. испытания Фторурацил*Противоопухолевый Биологич. испытания Рифампицин, изониазид ПротивотуберкулезныйЛабораторные иссл. *В сотрудничестве с «Биолек», Харьков * 2 В сотрудничестве с МНТК Микрохирургия глаза * 3 В сотрудничестве с Институтом патофизиологии РАМН * 4 В сотрудничестве с ИМГ РАН М И Т Х ТМ И Т Х Т

Эпителизация роговицы кроликов после фото рефракционной кератэктомии М И Т Х ТМ И Т Х Т Первыесутки Вторыесутки Контроль Баларпан Липосомный баларпан

ВЫЖИВАЕМОСТЬ МЫШЕЙ С КАРЦИНОМОЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ПРЕПАРАТОВ ДОКСОРУБИЦИНА М И Т Х ТМ И Т Х Т Контроль Доксорубицин в липосомах Доксорубицин, раствор Выживаемость, % Время, сутки

Влияние липосом с дофамином на его содержание в стриатуме мышей с синдромом Паркинсона М И Т Х ТМ И Т Х Т 1. Здоровые животные Животные c синдромом Паркинсона 2. + физраствор 3. + дофамин 4. + липосомы с дофамином

КОНСТРУКЦИЯ ЛИПОСОМЫ ДЛЯ НАПРАВЛЕННОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В КЛЕТКУ Полимер для стерической защиты от РЭС Молекулярный адрес на полимерной ножке Белки слияния Лекарственное вещество (например, ДНК) Липидные положительно заряженные частицы для компактизации ДНК М И Т Х ТМ И Т Х Т

М И Т Х ТМ И Т Х Т