Первичная фармакологическая реакция Выполнила: студентка 3 курса 1 группы педиатрического факультета Петрова У. Л. Руководитель: к.м.н., доцент Жидоморов Николай Юрьевич

Первичная фармакологическая реакция это физико- химическое взаимодействие биологически активных веществ, в том числе лекарственных средств, с циторецепторами, ведущее к развитию фармакологического эффекта Первичная фармакологическая реакция

Возможные мишени для лекарственных средств В качестве «мишеней» для лекарственных средств служат рецепторы ионные каналы ферменты транспортные системы гены

Рецептор – белковая структура, которой присуща способность специфически распознавать природный агонист, активироваться под его воздействием и вызывать передачу сигнала в клетку или между внутриклеточными структурами Рецептор

плазматическая мембрана мембрана органелл цитоплазма ядро Локализация рецепторов

Классификация основных типов рецепторов Выделяют: 1) рецепторы, сопряжённые с ионными каналами; 2) G-протеин-сопряженные рецепторы (GPSR); 3) фермент-ассоциированные рецепторы 4) рецепторы, регулирующие транскрипцию

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами Это участки ионных каналов, которые при присоединении к ним некоторых веществ способны открывать или закрывать канал. При этом передача сигнала происходит посредством изменения ионной проводимости мембраны.

Схема строения субъединиц ионных каналов

Работа сенсора напряжения потенциал-зависимого канала

Свойства ионных каналов Избирательность (селективность) Управляемость Инактивация

Классификация ионных каналов в зависимости от условий, определяющих их открытие (закрытие) Активируемые натяжением каналы Управляемые напряжением каналы Лиганд-управляемые каналы Na + - каналы K + - каналы Классификация ионных каналов по селективности Ca 2+ - каналы Сl – - каналы

Na + -каналы Классификация натриевых каналов (по управлению): потенциал-зависимые (управляемые напряжением) потенциал-независимые (лиганд-управляемые) Na + -каналы – это трансмембранные белки, образующие пору, избирательно проницаемую для ионов натрия

Объемная модель молекулярной организации потенциал управляемого Na + -канала А - структура всех четырех доменов Б - поперечный срез ионного канала В - модель объемного изображения четырех доменов с порой в середине Г - физиологическая модель потенциал управляемого Na + -канала

K + - каналы Классификация K + -каналов по количеству трансмембранных сегментов в α- субъединице: 1) Каналы, содержащие 6 трансмембранных сегментов (S1–S6). 2) Каналы, содержащие 2 трансмембранных сегмента с Р-сегментом между ними. 3) Каналы, содержащие 4 трансмембранных сегмента K + - каналы - это трансмембранные белки, образующие пору, избирательно проницаемую для ионов калия

Са 2+ -каналы Классификация Са 2+ -каналов (по управлению): потенциал- управляемые лиганд-управляемые Классификация Са 2+ -каналов по величины сдвига мембранного потенциала, активирующий канал: низко-пороговые высоко-пороговые Са 2+ -каналы - это трансмембранные белки, образующие пору, избирательно проницаемую для ионов кальция

Сl - -каналы Сl - -каналы – это трансмембранные белки, образующие пору, избирательно проницаемую для ионов хлора

Рецепторы к глицину

Рецепторы к глутамату и аспартату Классификация по активации лигандами: NMDA-рецепторы (активируются N-метил-D- аспартамом) AМPA-рецепторы (активируются α-амино-3- гидрокси-5-изоксазолпропионовой кислотой) Каинатные рецепторы (активируются каиновой кислотой)

Строение NMDA-рецептора

AМPA-рецепторы и каинатные рецепторы

Н-холинорецепторы Н-холинорецепторы- это лиганд- управляемый неспецифический катионный канал, чувствительный к ацетилхолину и никотину

Субъединичное строение Н-холинорецептора

Классификация Н-холинорецепторов от места нахождения в организме и чувствительности к Н-холиноблокаторам Н м -холинорецепторы Н н -холинорецепторы

Механизм работы Н-холинорецепторов Активация н-холинорецепторов Увеличение проницаемости мембраны для положительно заряженных ионов (Na +, K + ) Деполяризация мембраны постсинаптической клетки Запуск спектров реакций

Рецепторы, сопряженные с G-белком

Функция рецепторов, сопряженных с G-белком

Виды рецепторов, сопряженных с G-белками рецепторы для катехоламинов мускариновые холинорецепторы Серотониновые гистаминовые рецепторы; рецепторы для эндотелинов

Строение рецептора Внеклеточный домен - это участок рецептора, который находится вне клетки или органоида, состоит из нескольких петель. Представлен гидрофильными аминокислотами. Трансмембранный домен состоит из α-спиралей. После активации внеклеточного домена (связывания с гормоном) канал может пропускать ионы Внутриклеточный(цитоплазматический) домен представлен гидрофильными аминокислотами

G-белки G-белки – это ГТФ-связывающие белки, передающие сигнал с мембранных рецепторов к ферментам клеточной мембраны Альфред Гилман Мартин Родбелл G-белки были обнаружены и исследованы Альфредом Гилманом и Мартином Родбеллом, которые получили за это открытие Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1994 года

Виды G-белков, их функция и локализация Вид G-белка ФункцияЛокализация Gs1 (две изо-формы альфа субъединицы образующиеся из одного гена Gs1) Активация аденилатциклазы, Ca2+ -каналов одного L-типа Ингибирование Na+-каналов Во всех тканях Gs1Активация аденилатциклазы Обонятельные нейроны Gi 1-3 (три подтипа)Активация K+каналов, фосфолипазы C (в отдельных тканях), ингибирование аденилатциклазы мРНК Gi1 экспрессируется преимущественно в нервной ткани мРНК Gi2-3 экспрессируется во всех тканях Gt(несколько подтипов) Активация фосфодиэстеразы цГМФ Колбочки и палочки сетчатки G0Активация К+каналов, фосфолипазы С, ингибирование потенциал управляемых Ca2+каналов Нервной ткани. Gx или Gz Активация фосфолипазы CНервная ткань. тромбоцитах Gq,G11,G14Активация фосфолипазы C-бета Gh Взаимодействие с альфа-1- адренорецепторами В мембранах клеток печени

α-субъединица определяет специфичность связывания G-белка с рецептором и эффектором β- и γ- субъединицы образуют комплекс друг с другом и регулируют сродство рецепторов к их активирующим лигандам Строение G-белков

Фермент-ассоциированные рецепторы на примере рецепторов с тирозинкиназной активностью

Факторы роста Пространственная организация эпидермального фактора роста Факторы роста – это полипептиды, выполняющие функцию трофических регуляторных субстанций

Строение рецептора с тирозинкиназной активностью Экстраклеточный домен Трансмембранный домен Цитоплазматический домен

Механизм функционирования рецептора с тирозинкиназной активностью

Строение и функция инсулинового рецептора Рецептор к инсулину представляет собой тетрамерную белковую структуру, включает 2 α -субъединицы и 2 β-субъединицы, ковалентно связанные дисульфидным мостиком

Структура инсулинового рецептора β αα

Механизм активации инсулинового рецептора До связывания с инсулином α-субъединица ингибирует тирозинкиназную активность. Взаимодействие инсулина с α-субъединицей приводит к активации тирозинкиназы β-субъединицы Активирование тирозинкиназы ведет к аутофосфорилированию 6 тирозиновых остатков внутриклеточного домена b-субъединицы

Инсулин + рецептор Фосфорилирование СИР-1 Стимулирование фосфолипазыС Распад фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата Образование медиаторов: инозитол-1,4,5-трифосфата (ИФ3) и диацилглицерина. Высвобождение Са из эндоплазматического ретикулума Действие на кальмодулин и протеинкиназу С Пострецепторные реакции при возбуждении инсулинового рецептора

Рецепторы, регулирующие транскрипцию (на примере рецепторов к стероидным гормонам)

Строение рецептора к стероидным гормонам

Механизм пост рецепторных реакций передачи сигнала стероидных гормонов

Регуляция активности рецептора стероидных гормонов 1 - в отсутствие гормона рецептор через гормон связывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 - в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперона, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции

Спасибо за внимание!