Контроль качества лекарственных средств, производных ароматических ацетаминов Преподаватель В.Т.Аксёнова

Общая характеристика К ароматическим ацетаминопроизводным относятся лекарственные вещества фармакологических групп: - ненаркотические анальгетики (парацетамол) - ингибируют синтез простагландинов и снижают возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса; - местные анестетики с антиаритмической активностью (тримекаин, лидокаин) - понижают или полностью подавляют возбудимость чувствительных нервных окончаний в слизистых оболочках, коже и других тканях при непосредственном контакте; применяются при некоторых видах аритмий.

Простейший ароматический амин - анилин обладает жаропонижающим свойством, но очень токсичен. Ацетилированное производное анилина - ацетанилид менее токсичен и некоторое время использовался в качестве аналгезирующего средства

В организме ацетанилид метаболизируется до я-аминофенола. На основе n-аминофенола был осуществлен синтез парацетамола. Парацетамол (я-ацетамидофенол) является активным метаболитом анальгетика фенацетина в реакции дезэтилирования:

Фенацетин длительное время использовали в медицине, в настоящее время исключен из номенклатуры ЛС. Принцип создания новых ЛС на основе изучения свойств их метаболитов известен как «принцип фенацетина». Различают две группы ацетаминопроизводных. Ацетилированные производные я-аминофенола. К ним относятся анальгетики-антипиретики парацетамол и фенацетин.

где R = -H (парацетамол) или - CH 3 (фенацетин).

Производные диалкиламиноацетанилида. К ним относятся местные анестетики тримекаин, лидокаин: где R = -H (лидокаин) или -CH3 (тримекаин).

Получение Парацетамол получают действием на п-аминофенол эквимолярного количества уксусного ангидрида:

Подлинность Подлинность парацетамола устанавливают физическими, физико-химическими и химическими способами. Температура плавления фармацевтической субстанции - от 168 до 172 °С. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске калия бромида, в области от 4000 до 400 см-1 должен соответствовать спектру стандартного образца парацетамола

Гидролитическое разложение При кипячении солянокислого раствора субстанции в течение 3 мин парацетамол подвергается гидролизу с образованием уксусной кислоты, которую идентифицируют по запаху:

Окисление продукта гидролиза Если раствор после кипячения охладить, после добавления нескольких капель раствора калия дихромата (0,0167 моль/л) появляется фиолетовое окрашивание. Реакция заключается в окислении продукта гидролиза п- аминофенола калия дихроматом в хинонимин. Последний вступает во взаимодействие с непрореагировавшим п- аминофенолом с образованием индофенолового красителя:

Раствор парацетамола после кислотного гидролиза, содержащий ароматический амин п- аминофенол, используют для реакций диазотирования и азосочетания в щелочной среде с образованием азокрасителя красного цвета

Количественное определение Количественное определение проводят нитритометрическим методом (см. реакцию выше) после кислотного гидролиза

Лидокаина гидрохлорид Тримекаина гидрохлорид тримекаина гидрохлорид

Тримекаина и лидокаина гидрохлориды - производные диэтиламиноацетанилида, которые отличаются друг от друга числом метильных групп в бензольном кольце и количеством кристаллизационной воды. Являются амфолитами: имеют в боковой цепи третичный атом азота, основные свойства которого усилены вследствие +/-эффекта этильной группы. Кислотные свойства обусловлены присутствием -NH кислотного центра в замещенной амидной группе под влиянием карбонильного кислорода (-I-эффект).

Подлинность Подлинность диэтиламиноацетанилидов устанавливают физическими, физико-химическими и химическими методами. Температура плавления субстанции лидокаина °С. Гидролитическое разложение лидокаина приводит к образованию 2,6-диметиланилина и диэтил аминоуксусной кислоты, которую обнаруживают по запаху:

2,6-диметиланилин вступает в реакцию диазотирования и последующую реакцию азосочетания в щелочной среде с образованием азокрасителя. Спиртовой раствор лидокаина образует сине-зеленый осадок с раствором кобальта хлорида:

Тримекаин отличают от других препаратов этой группы реакцией с раствором K2Cr2O7 в кислой среде. Через несколько минут после добавления калия дихромата образуются кристаллы в виде игл, собранные в пучки. Как соли слабых оснований и хлороводородной кислоты лидокаин и тримекаин осаждаются из растворов в виде нерастворимых оснований. В растворе после фильтрования можно обнаружить хлорид-ионы.

Количественное определение Количественное определение лидокаина и тетракаина проводят методами кислотно-основного титрования в водной и неводной средах, а также аргентометрически.

Хранение, применение Препараты этой группы хранят в сухом, защищённом от света месте по списку В Парацетамол- ненаркотический анальгетик, жаропонижающее, болеутоляющее средство; Лидокаина гидрохлорид, тримекаина гидрохлорид- местные анестетики с антиаритмической активностью, применяются при некоторых видах аритмий.