ОСНОВЫ УЧЕНИЯ О ФАРМАКОКИНЕТИКЕ И ФАРМАКОДИНАМИКЕ МОДУЛЬ 1 ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ Из множества определений понятия «фармакокинетика» наиболее точным, вероятно, является самое краткое: фармакокинетика это знание о перемещениях и превращениях ЛС в организме. Фармакокинетика тесно связана с фармакодинамикой, изучающей специфическое действие ЛВ и представляющей набор сведений о том, каков ответ организма на действие препарата. В современной фармакокинетике исследуют перемещения и превращения ЛС в крови, лимфе, жидкости анатомических полостей (ликворе, плевральной, перикардиальной и т. д.) и межтканевой (интерстициальной) жидкости. Попадая в какую-либо из них, ЛВ имеет ограниченную возможность проникновения в другую. Молекулы ЛВ проникают в различные отделы организма с разной скоростью. В кровь и межтканевую жидкость большинство препаратов попадает быстро, медленнее в ткани и органы, имеющие хорошее кровоснабжение (печень, легкие, почки, мышцы, мозг), и гораздо медленнее в кости, стекловидное тело, ногти, волосы.

ЭТАПЫ (ФАЗЫ) ФАРМАКОКИНЕТИКИ. Основным интегральным показателем для суждения о судьбе лекарственных веществ в организме является определение концентрации этих веществ и их метаболитов в жидкостях, тканях, клетках и клеточных органеллах. Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств. Период полувыведения время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50%. Движение лекарственного вещества и изменение его молекулы в организме представляет собой ряд последовательных процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции (выведения) лекарственных средств. Для всех этих процессов необходимым условием служит их проникновение через клеточные оболочки.

ПРОХОЖДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ КЛЕТОЧНЫЕ ОБОЛОЧКИ. Проникновение лекарственных веществ через оболочки клеток регулируется естественными процессами диффузии, фильтрации и активного транспорта. Диффузия основана на естественном стремлении любого вещества двигаться из области высокой концентрации в направлении к области более низкой концентрации. Фильтрация. Водные каналы в местах тесного соединения прилегающих эпителиальных клеток пропускают через поры только некоторые водорастворимые вещества. Нейтральные или незаряженные (т. е. неполярные) молекулы проникают быстрее, так как поры обладают электрическим зарядом. Активный транспорт - этот механизм регулирует движение некоторых лекарственных веществ в клетки или из них против концентрационного градиента. Для реализации этого процесса требуется энергия, и он происходит быстрее, чем перенос веществ путем диффузии. Молекулы со сходным строением конкурируют за молекулы-переносчики. Механизм активного транспорта высокоспецифичен для определенных веществ.

НЕКОТОРЫЕ ОРГАННЫЕ ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН. Мозг и спинномозговая жидкость. Капилляры в мозге отличаются от большинства капилляров других участков организма тем, что их эндотелиальные клетки не имеют пространств, через которые вещества проникают во внеклеточную жидкость. Тесно примыкающие друг к другу эндотелиальные клетки капилляров, соединенные с базальной мембраной, а также тонкий слой отростков астроцитов препятствуют контакту крови с мозговой тканью. Этот гематоэнцефалический барьер предотвращает проникновение некоторых веществ из крови в мозг и спинномозговую жидкость (СМЖ). Жиронерастворимые вещества через этот барьер не проникают. Напротив, жирорастворимые вещества легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Плацента. Хорионические ворсины, состоящие из слоя трофобластов, т.е. клеток, окружающих капилляры плода, погружены в материнскую кровь. Кровоток беременной и плода разделены барьером, особенности которого те же, что у всех липидных мембран организма, т.е. он проницаем только для жирорастворимых веществ и непроницаем для веществ, растворимых в воде (особенно если их относительная молекулярная масса (ОММ) превышает 600). Кроме того, плацента содержит моноаминоксидазу, холинэстеразу и систему микросомальных ферментов (сходную с таковой в печени) способную метаболизировать лекарственные вещества и реагирующую на препараты, которые принимает беременная.

Всасывание процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло. Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а) лекарственной формой (таблетки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) кровотоком в месте введения. Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические барьеры: 1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо растворимые в липоидах лекарственные вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и внутренней стороны мембраны; 2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ через мембраны происходит с помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах; 3)Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах (вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы лекарственных веществ). Интенсивность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления; 4)Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества. Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое содержимое.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по всем тканям организма. Распределение лекарственного вещества определяется его растворимостью в липидах, качеством связи с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки). Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в связанном состоянии с белками плазмы. Лекарственные средства также циркулируют как в связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически неактивное соединение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят как правило быстро.

Метаболизм (биотрансформация) это комплекс физико-химических и биохимических превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из организма. В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма. Это происходит по двум основным направлениям: а) снижение растворимости препаратов в жирах и б) снижение их биологической активности. Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме: Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (не микросомальные). Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, глицин, сульфаты, вода и др.). Биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и в других тканях. Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника. На биотрансформацию влияют заболевания печени, кормление, пол, возраст и ряд других факторов. При поражении печени усиливается токсическое действие многих лекарственных веществ на центральную нервную систему и резко возрастает частота развития энцефалопатии. В зависимости от тяжести заболевания печени, некоторые лекарственные препараты применяются с осторожностью или они вовсе противопоказаны (барбитураты, наркотические анальгетики, фенотиазины, андрогенные стероиды и др.).

Клинические наблюдения показали, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных веществ у различных животных неодинакова. Эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и др.

ЭЛИМИНАЦИЯ. Различают несколько путей выведения (экскреции) лекарственных веществ и их метаболитов из организма: с калом, мочой, выдыхаемым воздухом, слюнными, потовыми, слезными и молочными железами. Элиминация почками. Экскреция лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием нескольких физиологических процессов: Клубочковая фильтрация. Скорость, с которой вещество переходит в клубочковый фильтрат, зависит от его концентрации в плазме, ОММ и заряда. Вещества с ОММ более не попадают в клубочковый фильтрат, а с ОММ менее (т. е. практически большинство лекарственных веществ) фильтруются в почечных клубочках. Экскреция в почечных канальцах. К важным механизмам экскреторной функции почек относится способность клеток проксимальных почечных канальцев активно переносить заряженные (катионы и анионы) молекулы из плазмы в канальцевую жидкость. Почечная канальцевая реабсорбция. В клубочковом фильтрате концентрация лекарственных веществ та же, что и в плазме, но по мере продвижения по нефрону он концентрируется с увеличением концентрационного градиента, поэтому концентрация препарата в фильтрате превышает его концентрацию в крови, проходящей через нефрон.

ЭЛИМИНАЦИЯ ЧЕРЕЗ КИШЕЧНИК. После приема препарата внутрь для системного действия часть его, не абсорбируясь, может экскретироваться с каловыми массами. Иногда внутрь назначают лекарственные средства, специально не предназначенные для абсорбции в кишечнике (например, неомицин). Под влиянием ферментов и бактериальной микрофлоры желудочно- кишечного тракта лекарственные препараты могут превращаться в другие соединения, которые вновь могут доставляться в печень, где и проходит новый цикл. К важнейшим механизмам, способствующим активному транспорту препарата в кишечник, относится билиарная экскреция (печенью). Из печени с помощью активных транспортных систем лекарственные вещества в виде метаболитов или, не изменяясь, поступают в желчь, затем в кишечник, где и выводятся с калом. Степень выведения лекарственных веществ печенью следует учитывать при лечении больных животных, страдающих болезнями печени и воспалительными заболеваниями желчных путей.

ЭЛИМИНАЦИЯ ЧЕРЕЗ ЛЕГКИЕ. Легкие служат основным путем введения и элиминации летучих анестезирующих средств. В других случаях медикаментозной терапии их роль в элиминации невелика. Элиминация лекарственных веществ молоком. Лекарственные вещества, содержащиеся в плазме кормящих животных, экскретируются с молоком; их количества в нем слишком малы для того, чтобы существенным образом влиять на их элиминацию. Однако иногда лекарственные средства, попадающие в организм новорожденного животного, могут оказывать на него существенное воздействие. Клиренс позволяет определить выведение лекарственного вещества из организма. Термином «почечный клиренс креатинина» определяют выведение эндогенного креатинина из плазмы. Большинство лекарственных веществ элиминируется либо через почки, либо через печень. В связи с этим общий клиренс в организме представляет собой сумму печеночного и почечного клиренса, причем печеночный клиренс рассчитывают путем вычитания значения почечного клиренса из общего клиренса организма (снотворные, анальгетики и др.).

ФАРМАКОДИНАМИКА

Действие лекарственных веществ на организм может быть различным в зависимости от путей их попадания, длительности применения, дозы, возраста, состояния организма, других факторов. Местное действие оказывают лекарства, действие которых проявляется на месте приложения без всасывания в кровь и разнесения по всему организму (анестезирующее, вяжущее, прижигающее, раздражающее действие и т.д.). Действие ни одного лекарственного вещества не может быть абсолютно местным: всегда возникают некоторые рефлекторные реакции организма, а потому это понятие является относительным. Резорбтивным (общим) называется такое действие, при котором происходит всасывание (резорбция) веществ в кровь. Резорбтивное действие может быть возбуждающим или угнетающим и др. Главное действие лекарственного препарата это действие, на проявление которого в первую очередь и рассчитывали при его применении.

Побочное действие. Оно может быть как нейтральным, так и отрицательным. Действия, рассматриваемые как побочные при одном заболевании, могут становиться главными в лечении другой болезни. Например, угнетающее влияние димедрола на центральную нервную систему является побочным действием при лечении аллергических заболеваний. В то же время с учетом этого эффекта димедрол применяют в качестве снотворного средства при бессоннице. Прямым (первичным) называется действие, лечебный эффект которого связан с непосредственным влиянием лекарственного вещества на больной орган или ткань. Например, сердечные гликозиды за счет прямого действия на сердечную мышцу улучшают деятельность сердца. Косвенное (опосредованное) действие являются ответом организма на первичные изменения, вызванные лекарственным веществом. Так, сердечные гликозиды, не являясь мочегонными средствами, за счет улучшения кровообращения и уменьшения отеков у сердечных больных приводят к усилению диуреза. Диуретический (мочегонный) эффект сердечных гликозидов в данном случае является косвенным, или вторичным. Рефлекторное действие это эффект, который реализуется в результате рефлекса, возникшего при воздействии лекарственного вещества на чувствительные нервные окончания кожи, слизистых оболочек, стенок сосудов, например расширение сосудов сердца при раздражении холодовых рецепторов полости рта, вызываемом ментолом.

Обратимое действие - если изменения в организме, вызванные действием лекарственного вещества, через некоторое время проходят бесследно (например, наркотическое, снотворное, анестезирующее и др.). В противном случае действие является необратимым (например, прижигающее действие). Избирательное действие - если действие препарата ограничивается влиянием только на какой- либо орган, тканевые элементы, функцию (например, влияние апоморфина на рвотный центр, морфина на болевые центры, кокаина на чувствительные рецепторы и т.д.). Этиотропным называется действие, которое избирательно направлено на устранение причины заболевания. Например, сульфаниламиды останавливают развитие возбудителей кокковых инфекций (рожа, ангина, пневмония и др.); мышьяк действует на возбудителя сифилиса, акрихин на возбудителя малярии и т.д.; препараты йода при зобе, возникшем в очаге, где вода содержит мало данного элемента, восполняют его дефицит; противоядия применяют при отравлениях и т.д. Симптоматическое действие в противоположность этиотропному не устраняет причины заболевания, а только снимает или ослабляет сопровождающие его симптомы, например, снотворные средства употребляют при бессоннице, слабительные при запоре, жаропонижающие при высокой температуре.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦНС МОДУЛЬ 2

СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ЦНС Средства для наркоза Средства для ингаляционного наркоза Средства для неингаляционного наркоза Снотворные средства Седативные средства Нейролептики Транквилизаторы Анальгезирующие средства Наркотические анальгетики Ненаркотические анальгетики Противосудорожные средства

Основой действия большинства нейротропных средств на ЦНС является их способность видоизменять процесс межнейронной (синаптической) передачи импульсов. В зависимости от направленности возникающих при этом эффектов различают угнетающий и возбуждающий типы воздействия средства. В свою очередь, каждую из этих групп подразделяют на средства общего и избирательного действия. Если средства "общего действия" вмешиваются в деятельность ЦНС на всех ее уровнях (средства для наркоза), то средства с избирательным действием влияют преимущественно на определенные центры или функциональные системы, не нарушая деятельности ЦНС в целом (транквилизаторы, наркотические анальгетики).

Наиболее сильно угнетают ЦНС группа препаратов -- общие анестетики (средства для наркоза). Далее идут снотворные. Эта группа уступает общим анестетикам по силе действия. Далее по мере убывания силы действия идут алкоголь, противосудорожные. Существует также группа препаратов, оказывающих угнетающее влияние на психоэмоциональную сферу -- это центральные психотропные средства: из них наиболее сильная группа --нейролептики антипсихотические), вторая группа, уступающая по силе нейролептикам -- транквилизаторы, и третья группа - - общеседативного средства.

РАССМОТРИМ УГНЕТАЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС НА ПРИМЕРЕ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА Наркоз (греч. nárkosis – онемение, оцепенение) – общее обезболивание, своеобразное состояние искусственного сна, с полной или частичной миорелаксацией и утратой болевой чувствительности. Понятие об «идеальном» средстве для наркоза В науке существует номинальное понятие – так называемый «идеальный анестетик». Долгие годы врачи и учёные всего мира работают над его созданием. Идеальный анестетик должен соответствовать следующим параметрам: Должен обеспечивать быструю и комфортную для животного индукцию в наркоз. Должен иметь мощный гипнотический эффект с выраженной анальгезией и миорелаксацией. Должен быть нетоксичным. Должен позволять легко управлять глубиной наркоза. Должен иметь минимальные побочные воздействия на все жизненно важные системы организма. Должен обеспечивать быструю и комфортную реверсию. Должен быть экологически безопасным и иметь невысокую стоимость. До сих пор, препарата, который отвечал бы всем этим требованиям, не существует в природе. Но можно сказать, что максимально к этому понятию приближаются ингаляционные анестетики последнего поколения.

КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СРЕДСТВ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО НАРКОЗА Азота закись (динитрогена оксид)[Nitrogenium oxydulatum] бесцветный газ, без запаха, невзрывоопасен, но в сочетании с эфиром и кислородом поддерживает горение. Газ хранится в серых металлических баллонах в жидком состоянии под давлением 50 атм. Закись азота инертный газ, в организме не вступает во взаимодействие ни с какими органами и системами, выделяется легкими в неизмененном виде. Для наркоза закись азота применяется только в сочетании с кислородом, в чистом виде она токсична. Используются следующие соотношения закиси азота и кислорода: 1:1, 2:1, 3:1, 4:1. Последнее соотношение представляет собой 80% закиси азота и 20% кислорода. Уменьшение концентрации кислорода во вдыхаемой смеси ниже 20% недопустимо, так как это приводит к тяжелой гипоксии организма. Под воздействием закиси азота животное быстро и спокойно засыпает, минуя стадию возбуждения. Пробуждение наступает сразу, как только прекращается подача анестетика. Недостатком закиси азота является его слабый наркотический эффект, даже в наивысшей концентрации (80%) она дает поверхностный наркоз (первый – второй уровни хирургической стадии). Мышечная релаксация отсутствует. На фоне наркоза закисью азота можно проводить небольшие оперативные вмешательства. Циклопропан (Cyclopropanum) – бесцветный газ с легким запахом нефти. Выпускается в баллонах красного цвета в жидком состоянии под давлением 5 атм. Используется только в смеси с кислородом. Недостатком циклопропана является его большая взрывоопасность. Циклопропан – сильный анестетик, вдыхание 10-15% смеси циклопропана с кислородом вызывает хирургическую стадию наркоза. Засыпание, как и пробуждение, происходят быстро. Он не раздражает дыхательные пути, но, действуя на блуждающий нерв, может привести к сердечной аритмии. Циклопропан повышает восприимчивость сердечной мышцы к адреналину и норадреналину, поддерживает и стабилизирует артериальное давление, поэтому его рекомендуют применять у животных с обширной кровопотерей и шоком. Нетоксичен для печени и почек.

Хлороформ(трихлорметан) [Chloroformium pro narcosi] – бесцветная жидкость со сладковатым запахом. Температура кипения 61-62° С. Анестетик разлагается под действием света и воздуха с образованием токсических веществ (фосгена). Невзрывоопасен. Как наркотическое вещество хлороформ во много раз сильнее эфира. Препарат очень токсичен: оказывает угнетающее влияние на сердечнососудистую систему, дыхание, токсичен для печени. В связи с этим в настоящее время для наркоза хлороформ практически не используется. Эфир этиловый для наркоза(Aether aethylicus pro narcosi) – бесцветная, прозрачная, весьма подвижная, летучая, легко воспламеняющаяся жидкость своеобразного запаха, жгучего вкуса. Температура кипения ºС. Плотность 0,713-0,715. Растворим в воде (1:12), смешивается во всех соотношениях со спиртом, бензолом, петролейным эфиром, эфирными и жирными маслами. Пары эфира легко воспламеняются: с кислородом, воздухом, закисью азота образуют в определенных концентрациях взрывоопасные смеси. Применяют эфир в хирургической практике для ингаляционного наркоза по открытой (капельно), полуоткрытой, полузакрытой и закрытой системам. При полуоткрытой системе 2-4 об.% эфира во вдыхаемой смеси поддерживают анальгезию и выключение сознания, 5-8 об. % – поверхностный наркоз, об. % – глубокий наркоз. Для наркотизации животных могут потребоваться концентрации до об.%. Скелетная мускулатура при применении эфирного наркоза хорошо расслабляется. В отличие от фторотана, хлороформа и циклопропана эфир не повышает чувствительности миокарда к адреналину и норадреналину. Пары эфира вызывают, однако, раздражение слизистых оболочек дыхательных путей и значительное усиление слюноотделения и секреции бронхиальных желез. Раздражение дыхательных путей может сопровождаться в начале наркоза рефлекторными изменениями дыхания и ларингоспазмом. Могут наблюдаться резкое повышение артериального давления (АД), тахикардия (в связи с увеличением содержания норадреналина и адреналина в крови), особенно в период возбуждения. Начало эфирного наркоза продолжительное (12-20 мин). Пробуждение наступает лишь, через мин после прекращения подачи эфира, а полностью наркозная депрессия проходит через несколько часов. В послеоперационном периоде часто наблюдаются рвота, угнетение дыхания. В связи с раздражающим действием на слизистые оболочки дыхательных путей в последующем возможны бронхопневмонии. Для уменьшения рефлекторных реакций и ограничения секреции животным перед наркозом необходимо вводить атропин или другие холинолитические средства (метацин). С целью уменьшения возбуждения эфирный наркоз часто применяют после вводного наркоза барбитуратами. Иногда начинают наркоз с помощью закиси азота, а эфир используют для поддержания наркоза. Применение миорелаксантов позволяет не только усилить расслабление мускулатуры, но и значительно уменьшить количество необходимого для наркоза эфира – до 2-4 об. % (для поддержания наркоза при полуоткрытой системе). Противопоказаниями к применению эфирного наркоза являются острые заболевания дыхательных путей, повышенное внутричерепное давление, сердечнососудистые заболевания со значительным повышением АД и декомпенсацией сердечной деятельности, тяжелые заболевания печени и почек, общее истощение, сахарный диабет, ацидоз. Не следует назначать эфирный наркоз в случаях, когда возбуждение очень опасно.

Фторотан (Phthorotanum) [галотан, флуотан, наркотан, анестан, флуктан, галан, родиалотан, сомнотан] – прозрачная, бесцветная, тяжелая, легколетучая, но не воспламеняющаяся жидкость с нерезким запахом, напоминающим запах хлороформа или трихлорэтилена. Удельный вес 1,869-1,874. Температура кипения °С. Мало растворим в воде (0,345 %), хорошо смешивается с эфиром, хлороформом, трихлорэтиленом, летучими и нелетучими маслами, безводным спиртом. Пары фторотана в смеси с кислородом и закисью азота в соотношениях, применяемых для наркоза, не взрывоопасны и не воспламеняются. Форма выпуска. Выпускают во флаконах из темного стекла по 50 и 250 мл. Хранят по списку Б, в стандартной упаковке, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Через каждые шесть месяцев хранения препарат проверяют на пригодность. По силе действия на центральную нервную систему занимает промежуточное положение между хлороформом и эфиром и является одним из наиболее активных средств для ингаляционного наркоза. В механизме центрального действия фторотана существенным является его блокирующее влияние на кору больших полушарий и гипокамп. Хорошо диффундирует через легкие, что позволяет быстро создать в крови наркотическую концентрацию. В отличие от эфира фторотан быстро вызывает наркоз, который наступает без фазы двигательного возбуждения, выход из наркоза также быстрый и без побочных эффектов. Из организма выводится в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Ингаляция фторотана в больших концентрациях может вызвать остановку дыхания с последующей остановкой сердца. В период хирургического наркоза отмечается снижение артериального давления и замедление ритма сердечных сокращений. Все эти эффекты обусловлены угнетающим влиянием фторотана на симпатические ганглии, расширением периферических сосудов и повышением тонуса блуждающего нерва. Фторотан сенсибилизирует мышцу сердца к адреналину и норадреналину, что в период наркоза может вызвать фибрилляцию желудочков, которую можно устранить введением мезатона. В связи с тем, что фторотан является галоидированным углеводородом, он токсически действует на печень, повышение концентрации углекислоты в крови усиливает токсическое действие фторотана на печень, поэтому во время наркоза необходимо обеспечить насыщение крови кислородом и предотвратить накопление углекислоты.

Для получения наркоза фторотан применяют в концентрации 3-5 об. % во вдыхаемой смеси. С наступлением наркоза концентрацию препарата во вдыхаемом воздухе уменьшают в 2 раза. Фторотановый наркоз осуществляется через обычную наркозную маску или с помощью специальных аппаратов с испарителем вне системы циркуляции воздуха (Приложение 1). С целью предупреждения брадикардии и аритмии желательно перед ингаляцией фторотана ввести животному атропин. Фторотан можно применять в смеси с кислородом или закисью азота, а также в смеси с эфиром. Фторотановый наркоз хорошо переносят свиньи, овцы, козы, с этой целью препарат используют ингаляционно в общей дозе не более 2-2,5 мл на 1 кг веса, которая обеспечивает длительность наркоза до минут. Для лошадей и крупного рогатого скота фторотан применяют для поддержания тиопенталового наркоза. Для введения в наркоз начинают с подачи фторотана в концентрации 0,5 об. % (с кислородом), затем в течение 1,5-3 мин увеличивают ее до 3-4 об. %. При использовании фторотана сознание выключается обычно через 1-2 мин после начала вдыхания его паров. Через 3-5 мин наступает хирургическая стадия наркоза. Спустя 3-5 мин после прекращения подачи фторотана животные начинают пробуждаться. При наркозе фторотаном следует точно и плавно регулировать подачу его паров. Надо учитывать быструю смену стадий наркоза. Концентрация кислорода во вдыхаемой смеси должна быть не ниже 50%. Для кратковременных операций фторотан иногда применяют также при помощи обычной маски для наркоза. Во избежание побочных явлений, связанных с возбуждением блуждающего нерва (брадикардия, аритмия), животному до наркоза вводят атропин или метацин. Концентрация фторотана при использовании миорелаксантов (при управляемом дыхании) не должна превышать 1-1, 5 об.%.

Изофлуран (Isofluranum) [форан] – прозрачная, бесцветная, стабильная, невоспламеняющаяся жидкость, не содержащая добавок или химических стабилизаторов с умеренно острым, затхлым эфирным запахом, разрушается при длительном стоянии на свету. Не разрушается под воздействием углекислоты, алюминия, железа, меди, олова и бронзы. Противопоказаниями назначения изофлурана в качестве средства для наркозя является гиперчувствительность, а также генетическая подверженность злокачественной гипертермии. Побочным действием изофлурана являются: кашель, затруднение дыхания, ларингоспазм – в фазе индукции; угнетение дыхания, гипотензия, нарушения ритма – в фазе наркоза; легкий озноб, тошнота, рвота, кишечная непроходимость, нарушения функции печени, лейкоцитоз, транзиторное повышение уровня глюкозы, креатинина, азота мочевины, холестерина и щелочной фосфатазы, синдром злокачественной гипертермии, связанный с гиперкатаболическими процессами в скелетной мускулатуре и резким повышением потребления кислорода, проявляющийся мышечной ригидностью, тахикардией, учащением дыхательных движений, цианозом, нарушениями ритма, нестабильностью АД, снижение парциального давления кислорода и pH, гиперкалиемия, дефицит оснований, почечная недостаточность – в послеоперационный период. Севофлуран (Sevofluranum) [севоран] – ингаляционное применение изофлурана и севофлурана для вводного наркоза вызывает быструю потерю сознания, которое быстро восстанавливается после прекращения анестезии. Вводный наркоз при применении этих средств сопровождается минимальным возбуждением и признаками раздражения верхних отделов дыхательных путей и не вызывает избыточную секрецию в трахеобронхиальном дереве и стимуляцию ЦНС. Севофлуран (как и другие мощные средства для ингаляционного наркоза) вызывает дозозависимое подавление дыхательной функции и снижение АД. У животных пороговый уровень севофлурана, обусловливающий развитие аритмий под действием эпинефрина (адреналина), был сопоставим с таковым изофлурана и превышал пороговый уровень галотана.

СТАДИИ НАРКОЗА При наркотизации животных с применением как ингаляционных так и неингаляционных средств для наркоза угнетение центральной нервной системы происходит неравномерно, вследствие чего различают 4 стадии: I СТАДИЯ – стадия анальгезии.После всасывания ингаляционного средства для наркоза в кровь развивается угнетение ретикулярной формации ствола го­ловного мозга и коры головного мозга, сопровождающе­еся снижением болевой чувствительности. У животного постепенно угнетается сознание (животное в этот период еще контак­тно, может реагировать на внешние раздражители), безусловные рефлексы в этот период сохранены, а условные рефлексы могут быть заторможенными. Дыхание, пульс и артериальное давление почти не изменены. К концу стадии анальгезии у животных болевая чувствительность полностью утрачивается, в связи, с чем на этой стадии наркоза можно проводить некоторые хирургические манипу­ляции (например, вскрытие абсцессов, флегмон). II СТАДИЯ – стадия возбуждения. Развивается при дальнейшем углублении действия препарата на кору головного мозга. У животных в эту стадию наркоза резко повышается тонус мышц, развивается бесконтрольное двигательное возбуждение, при этом они могут выть. Кроме того, в этот период наркоза у животных усиливаются кашлевой и рвотный рефлексы, в связи, с чем нередко возникает рвота. Дыхание и пульс учащены, артериальное давление повышено. По И.П. Павлову, причиной возбуждения в этой стадии является выключение тормозных влияний коры головного мозга на подкорковые центры. При этом, по образ­ному выражению И. П. Павлова, возникает «бунт подкорки».

III СТАДИЯ – стадия хирургического наркоза.Угнетающее действие эфира на го­ловной мозг еще более углубляется и распространяется на спинной мозг. Явления возбуждения проходят. Угнетаются безусловные рефлексы, снижается мышечный тонус. В этой стадии различают 4 периода (рисунок 1): 1 период III стадии наркоза– наркоз становится глубоким, дыха­ние равномерное, рефлексы хотя еще сохранены, но значительно ос­лаблены, секреция желез и мышечный тонус начинают уменьшаться. 2 период III стадии наркоза– мышечный тонус резко ослабевает, рефлексы на­чинают исчезать, кроме глазных, зрачок сужен до предела, глазное яблоко повернуто вниз. 3 период III стадии наркоза– наступает полный, лишен­ный рефлексов наркоз (кроме роговицы) с ровным, но неглубоким дыханием, которое становится все более поверхностным и может быть отрегулировано только ингаляцией углекислоты. Зрачок не­сколько расширен, роговичный рефлекс начинает ослабевать, резко ограничивается секреция желез, она еще несколько остается только у жвачных. Мышечный тонус исчезает, язык западает. 4 период III стадии наркоза– наиболее опасный период наркотизации – дыхание становится поверхностным и толчкообразным, наступает цианоз слизистых оболочек, кровяное давление падает. Ротация глазного яблока исчезает, и оно занимает обычное положение, роговица сухая, зрачок расширен. Наступают явления, опасные для жизни.

IV СТАДИЯ – стадия восстановлениянаступает при прекращении введения препарата. Функции центральной нервной системы восстанавливаются. Восстановление происходит в порядке, обратном последовательности их угнетения. В случае передозировки наркотических веществ IV стадию наркоза обозначают как стадию паралича.Она развивается в результате действия препарата на все отделы центральной нервной системы, в том числе дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга, в связи с чем наступает резкое угнетение дыхания и кровообращения. Дыхание становится редким и поверхностным. Пульс частый, слабого наполнения. Артериальное давле­ние резко снижено. Наблюдается цианоз кожи и слизистых оболочек. Зрачки максимально расширены. Смерть при отравлении наркотическими веществами наступает при явлениях остановки дыхания и сердечной недостаточности.