ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ РЕФРАКТЕРНОГО НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА Кафедра терапии, пульмонологии и гастроэнтерологии Саратовского ГМУ имени В.И. Разумовского

Неспецифический язвенный колит (НЯК) Хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, характеризующееся язвенно- некротическими изменениями слизистой оболочки, которое локализуется преимущественно в ее дистальных отделах. Изменения первоначально возникают в прямой кишке, в дальнейшем распространяются последовательно в проксимальном направлении и примерно в 10% случаев захватывает всю толстую кишку.

Диагностика Жалобы и анамнез : кровотечение из прямой кишки, учащенное опорожнение кишечника, постоянные позывы на дефекацию, стул преимущественно в ночное время, боли в животе преимущественно в левой подвздошной области, тенезмы. Физикальное обследование: дефицит массы тела, симптомы интоксикации, полигиповитаминоза; болезненность при пальпации живота преимущественно в правой и левой подвздошных областях. Лабораторные исследования: ускоренная СОЭ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, СРБ, увеличение альфа-2-глобулинов, ретикулоцитоз. Инструментальные исследования: колоноскопия, ректороманоскопия - грануляции (зернистость) слизистой, эрозии и язвы, зубчатость контуров, сморщивание.

Индекс эндоскопической активности ЯК Количество баллов ИЭАЯК от 0 до 1 соответствует ремиссии, 2-4 балла – минимальная активность, 5-6 баллов – умеренная активность и 7-8 баллов – выраженная активность Критерий Описание Количество баллов Сосудистый рисунок Норма Обеднение сосудистого рисунка Отсутствие сосудистого рисунка Кровотечение Нет Поверхностное/слизистое Просветное умеренное Выраженное Эрозии и язвы Нет Эрозии Поверхностные язвы Глубокие язвы

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Пациент К., 59 лет, находился на стационарном лечении в центре ВЗК ГУЗ «Саратовская ГКБ 5» С ДИАГНОЗОМ: Неспецифический язвенный колит, хроническая рецидивирующая форма, тяжелое течение. Псевдополипоз толстой кишки. Осн. с по

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Жалоб не предъявлял Госпитализирован для планового введения ремикейда.

Кашицеобразный стул до 4-6 раз в сутки с примесью крови Боли в нижних отделах живота, проходящие после акта дефекации Колоноскопия: в просвете кишки гной и кровь, контактная ранимость слизистой оболочки, эрозии и язвы слизистой селезёночного угла ободочной кишки. Результаты биопсии: инфильтрация слизистой нейтрофилами и плазматическими клетками, уменьшение плотности крипт, «укорочение крипт», наличие крипт-абсцессов, эрозий и язв. АНАМНЕЗ Болен с 49 лет ( 2005 год) Диагностирован неспецифический язвенный колит

2005 – 2012 г. г. Лечение: БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ Сульфасалазин 1,5 г/сутки При обострении: 1. Преднизолон 60 мг/сутки 2. Сульфасалазин 4 г/сутки с положительным эффектом уменьшение частоты стула исчезновение примеси крови в кале Обострения 1-2 раза в год АНАМНЕЗ

АНАМНЕЗ При колоноскопии: Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки толстой кишки до восходящего отдела ободочной кишки Псевдополипоз толстой кишки Результаты биопсии: инфильтрация слизистой нейтрофилами, и плазматическими клетками, крипт-абсцессы, эрозии и язвы, атипических клеток нет.

АНАМНЕЗ Без эффекта Кашицеобразный стул до 10 раз в сутки с примесью крови и слизи Азатиоприн 150 мг/сутки В течение года Назначен

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Поддерживающая терапия Ремикейд (инфликсимаб) 400 мг (5 мг/кг) на 0, 2, 6 неделе Индукционный курс После 3-ей инфузии Ремикейда: стул 2-3 раза в сутки без патологических примесей при колоноскопии – эрозивно-язвенных изменений нет прибавка в весе на 17 кг повышение Hb до 112 г/л Ремикейд 400 мг в/в каждые 2 месяца Азатиоприн 100 мг/сутки

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ Общее состояние удовлетворительное г.

Задачи лечения неспецифического язвенного колита улучшение качества жизни путем купирования воспаления и поддержания стойкой ремиссии: достижение и поддержание без стероидной ремиссии; достижение и сохранение заживления слизистой оболочки кишечника (в том числе по данным гистологического исследования); профилактика осложнений, регрессия системных проявлений; улучшение качества жизни.

Медикаментозное лечение. Терапия ЯК в зависимости от локализации и активности. Язвенный колит минимальной активности · Проктит:Ректальные формы 5-АСК в дозе 1 грамм в день эффективнее таблетированных форм для достижения клинической ремиссии · Левосторонний коли: Терапия 1-4 г местными (свечи или клизмы) или 2,0-2,4 г/сут таблетированными формами месалазина. По эффективности сульфасалазин не уступает месалазину, но требуется назначение более высоких доз 4,0 г с параллельным приемом филатов. Для уточнения клинического (симптоматического ответа) необходимо от 2 до 4 недель · Тотальный колит: Пероральный месалазин 2,0-2,4 г/сут или сульфасалазин не менее 4,0 г

Медикаментозное лечение. Язвенный колит умеренной активности ·Проктит. При неэффективности местных форм месалазина рекомендуется назначение перорального месалазина 2,4-4,8 г/сут или ректальных форм ГКС (суппозитории с преднизолоном 20 мг 2 раза в сутки) с оценкой ответа через 2 недели. При отсутствии эффекта назначаются системные стероиды дозе эквивалентной мг преднизолона в сутки или топические стероидовв (будесонид ММХ в дозе 9 мг в сутки). При развитии гормонов зависимости рекомендуется иммуносупрессивная терапия азатиоприном 2 мг/кг или 6-меркаптопурином 1,5 мг/кг; и/или биологические препараты [EL4]. (NB! Препараты азатиоприн, 6-меркаптопурин применять после регистрации на территории РК). ·Левосторонний или тотальный колит: Комбинированная терапия месалазином: пероральные (гранулы, таблетки, таблетки ММХ) 3-4,8 г/сут и местные формы (в клизмах 2-4 г/сут). Эффективность терапии оценивается на 2-4 неделе. При положительном ответе терапия продолжается до 6-8 недель. При отсутствии эффекта от 5-АСК показано пероральное назначение топических (будесонид ММХ в дозе 9 мг/сут в течение 8 недель) или системных ГКС (в дозе, эквивалентной 40 мг преднизолона в течение 2 недель). При отсутствии эффекта от ГКС возможно применение биологической терапии anti-TNF или ведолизумабом.

Медикаментозное лечение. Язвенный колит высокой активности. Для исключения токсической дилатации или перфорации толстой кишки необходимо выполнить обзорную рентгенографию брюшной полости, эндоскопическое исследование следует выполнять без подготовки, поскольку она повышает риск развития токсической дилатации. Терапия первой линии: кортикостероиды внутривенно: метилпреднизолон 60 мг раз в сутки или гидрокортизон 100 мг 4 раза в день. Оценка эффективности производится на 3 день.

Медикаментозное лечение. Стероидорезистентный колит: При отсутствии ответа на внутривенные стероиды - терапия спасения циклоспорином в дозе 4 мг/кг внутривенно или инфликсимабом в дозе 5 мг/кг. Дальнейшее отсутствие эффективности в течение 4-7 дней является показанием к колэктомии. При положительном ответе на в/в циклоспорин А через 7 дней следует перейти на пероральный прием препарата в дозе 2 мг\кг веса с дополнительным назначением цитостатика (на фоне терапевтической дозы стероидовв).

Рекомендуемые дополнительные меры при тяжелом колите: в/в введение жидкости и электролитов; заместительная терапия калием не менее 60 ммоль/день. Гипокалиемия или гипомагнезиемия провоцирует развитие токсического мегаколона; гибкая сигмоидоскопия для забора биопсии для подтверждения диагноза и исключения цитомегаловирусной инфекции, ассоциированной со стероидов- рефрактерным течением; культуральный тест на исключение токсинов ко-инфекции Clostridium difficile, часто присоединяющейся при тяжелом колите и ассоциирующейся с высокой смертностью. При подтвержденной инфекции - ванкомицин; иммуносупрессивная терапия должна быть остановлена. подкожное введение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) для снижения риска тромбоэмболических осложнений; нутритивная поддержка при мальабсорбции; энтеральное питание предпочтительнее; отмена антихолинергических, антидиарейных и опиоидных препаратов, НПВС (увеличивают риск дилатации толстой кишки); назначение антибиотиков целесообразно при наличии инфекции, при анамнезе диареи путешественников и непосредственно перед хирургическим лечением; по показаниям переливание крови (до уровня гемоглобина более 8–10 г/дл; ведение мультидисциплинарное.

Поддерживающая терапия язвенного колита протяженностью поражения; длительностью заболевания (частота и активность обострений); неэффективностью или побочными эффектами предыдущей терапии; безопасностью поддерживающих препаратов; канцеропревенцией. Целью поддерживающей терапии является поддержание бесстероидной клинической [EL1] и эндоскопической [EL2] ремиссии. Выбор препаратов для поддерживающей терапии определяется:

ЛС, ДОЗИРОВКИ ДЛЯ ИНДУКЦИОННОЙ И ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ Группа Характеристика МННРежим дозирования Индукция Поддерживающая Месалазин (5-АСК) месалазин, сульфасалазин 2,4-4,8 г/сут 2,0 г/сут Глюкокортикостероид ы Системныепреднизолон, метилпреднизолон, гидрокортизон мг/сут* Не используются для поддержания ремиссии Топическиебудесонид 9 мг/сут** Иммунодепрессанты Тиопуриныазатиоприн, 6-меркаптопурин 2,0-2,5 мг/кг 1,0-1,5 мг/кг Антиметаболит фолиевой кислоты метотрексат 25 мг/нед п/к или в/м 15 мг п/к или в/м Ингибиторы кальцинейрина циклоспорин 2 мг/кг/день в/в 5–8 мг/кг перорально

ЛС, ДОЗИРОВКИ ДЛЯ ИНДУКЦИОННОЙ И ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ *Тактика снижения дозы ГКС: 2,5-5,0 мг в неделю до 20 мг и последующей отменой. При достижении дозы 20 мг/сут показано назначение азатиоприна 2-2,5 мг/кг или 6-меркаптопурина 1,5 мг/кг для поддержания ремиссии; **После 8-недельного приема будесонида ММХ, снижение дозы проводится через день в течение 1-2 недель до полной отмены. (NB! Препараты азатиоприн, 6-меркаптопурин применять после регистрации на территории РК). Группа Характеристика МННРежим дозирования Индукция Поддерживающая Ингибиторы ФНО-α Химерные инфликсимаб 5 мг/кг в/в на 0, 2 и 6 нед. 5 мг/кг в/в каждые 8 нед. Полностью гуманизирован ные адалимумаб 160 мг - 80 мг п/к на 0,2 нед. 40 мг п/к каждые 2 нед. голимумаб 200 мг – 100 мг п/к на 0, 2 нед. 50 мг п/к (100 мг при весе 80 кг) каждые 4 нед. Ингибитор α4β7- интегринов ведолизумаб 300 мг в/в на 0,2,6 нед. 300 мг в/в каждые 8 нед.

Мониторинг безопасности терапии Группа МННПобочные явления Мониторинг безопасности Препараты 5-АСКМесалазин НЯ связаны с сульфапиридиновой группой: тошнота, диспепсия, головная боль, панкреатит, гепатит, миелосупрессия, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит обязательно назначение фолата 2 мг/день Сульфасалазин Интерстициальная нефротоксичность ( в течение 1 года) Креатинин крови каждые 3-6 мес ГКСРанние эффекты вследствие использования надфизиологических доз (косметические эффекты (угри, лунообразное лицо, отек, стрии), нарушение сна и перемена настроения, диспепсия или непереносимость глюкозы Эффекты, связанные с длительным применением (обычно> 12 недель): задняя субкапсулярная катаракта, остеопороз, остеонекроз головки бедренной кости, миопатия и восприимчивость к инфекции 1. Избегать назначения более 3 мес 2. для молодых мужчины и женщин менопаузального возраста ежедневный прием кальция 1000 мг ; мужчины и женщины старше 50 лет мг кальция. 3. витамин в дозе 400–800 МЕ/сут

Мониторинг безопасности терапии Группа МННПобочные явления Мониторинг безопасности Тиопурины Азатиоприн, 6- меркаптопурин -Идиосинкразия: лихорадка, тошнота, диарея, сыпь, абдоминальная боль, панкреатит, аллергические реакции чаще всего в течение первых 2-3 недель терапии - миелосупрессия: лейкопения и/или тромбоцитопения -- у пациентов <35 лет, принимающие тиопурины 2 лет, высокий риск Т-клеточной гепатолиенальной лимфомы -амилаза или липаза крови каждые 2 - недели (2 мес.) -ОАК, ФПП каждые 1–2 недели (2 мес.), затем каждые 3 месяца; титрование дозы с 50 мг и повышение на 25 мг каждые 2-4 недели - Защита от УФ-излучения и регулярные дерматологические осмотры Антиметаболит ы фолиевой кислоты Метотрексат- Краткосрочные: гастроинтестинальные - тошнота, рвота, диарея, стоматит - Долгосрочные: миело-и гепатотоксичность, пневмониты - назначение фолата на 2-3 день после МТХ - исходно рентгенографию органов грудной клетки, в дальнейшем регулярно ОАК и ФПП Ингибитор α4β7- интегринов Ведолизумаб Риск серьезных или оппортунистических инфекций, в целом, невысокий (у пациентов, получающих наркотические аналгетики или ГКС) Иммуногенность: формирование антител к препарату - комбинация с ИС

Мониторинг безопасности терапии Группа МННПобочные явления Мониторинг безопасности Ингибиторы кальцинейрина. Циклоспорин Гипертензия, тошнота, гипокалиемия, гипомагнезиемия. Назначение циклоспорина при гипохолестеринемии может привести к развитию судорожного синдрома Биологические препараты Анти-ФНО: инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб 1. Увеличение риска инфекций 2. У пациентов старше 65 лет повышается риск тяжелых инфекций и лимфопролиферативных заболеваний (в комбинации с анти-ФНО) 3. Риск малигнизации 4. Иммуногенность: формирование антител и волчаночно-подобного синдрома 1. До начала терапии - исключение инфекции: - дренирование абсцессов -исключение туберкулеза, гепатита В, ВИЧ (лечение до начала биологической терапии)* - пациентам, получавшим живые вакцины, назначение биологической терапии, не ранее, чем через 3 мес 2. Комбинация анти-ФНО не с азатиоприном, а с метотрексатом 3. контроль ПСА(М), ПАП тест, осмотр маммолога и гинеколога, тест на ВПЧ. 4. отмена а-ФНО, терапия ГКС и ИС

ИНДИКАТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ: достижение и поддержание бесстероидной ремиссии (клинико-эндоскопической) не менее 1 года; профилактика осложнений, оперативных вмешательств.