ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. Академика Е.А. Вагнера Росздрава Лимфогранулематоз Лекция кандидата медицинских наук, доцента В.В. Резяпкина

«Без истории предмета – нет теории предмета» Н.Г. Чернышевский Английский врач Томас Ходжкин в 1832 году на заседании Медицинского и Хирургического обществ Лондона представил обзор литературы и сообщил о 7 случаях странного заболевания лимфатической системы, которое он предложил выделить в особую нозологическую форму. Это дало сильный толчок исследованиям клиники и морфологии изменений лимфатической системы и положило начало учению о лимфомах, которые вместе с лейкозами составляют группу опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Именем Ходжкина в 1856 году была названа эта опухоль лимфатической системы. Лишь в 1904 году на VII съезде немецких патологов болезнь Ходжкина получила название лимфогранулематоз. До сих пор в англоязычных странах это заболевание называют болезнью Ходжкина, в странах восточной Европы - лимфогранулематоз.

В 1890 году ассистент госпитальной хирургической клиники Московского университета С.Я. Березовский опубликовал в журнале «Русская медицина» 39 от г. статью «К вопросу о строении и клиническом течении «Lymphadenoma maligna», где описал гигантские многоядерные клетки. Через 8 лет после него Штернберг в 1898 году Опубликовал их описание, поэтому характерные гигантские клетки лимфогранулематоза, которые являются маркёром данного заболевания, называют клетками Березовского-Штернберга. Лимфогранулематоз – опухоль лимфоидной ткани, характеризуется многообразием морфологических характеристик, клинических проявлений, разным ответом на лечение. Это заболевание относится к гемобластозам и является системным заболеванием, выражающемся в поражении ретикулярного остова лимфоидной ткани и лимфатических узлов. Лимфогранулематоз имеет следующие свойства злокачественных опухолей: склонность к рецидивам, инфильтративный тип роста, метастазирование лимфогенным и гематогенным путями.

Эпидемиология. Частота этого заболевания колеблется от 0,5 до 3,5 на населения. Кривая возрастного распределения лимфогранулематоза тримодальна: 1-й приходится на период 4-6 лет, 2-й - на период между годами жизни, 3-й - на возраст старше 55 лет. Среди заболевших лимфогранулематозом лица до 30 лет составляют 45-50%. У людей молодых - он является самой частой злокачественной опухолью. На его долю приходится 30-35% из общего количества злокачественных новообразований, тогда как среди лиц старше 30 лет заболевание лимфогранулематозом составляет всего 1% от общего числа больных злокачественными заболеваниями. Заболеваемость мужчин несколько выше, чем женщин. Различия особенно ощутимы в молодом возрасте. Этиология заболевания неизвестна. Происхождение злокачественной клетки Березовского-Штернберга до сих пор точно не установлено.

Гистологическая классификация лимфогранулематоза. Диагноз лимфогранулематоза может быть установлен только на основании гистологического исследования, после биопсии лимфатического органа или узла. Доказательством наличия лимфогранулематоза является обнаружение клеток Березовского- Штернберга. Для практического применения используют классификацию 1971 года, одобренную в г. Анн-Арбор (США, штат Мичиган). Различают четыре гистологических варианта лимфогранулематоза: 1) лимфогистиоцитарный вариант (лимфоидное преобладание); 2) вариант нодулярного склероза; 3) смешано-клеточный вариант; 4) вариант лимфоидного истощения (по типу диффузного фиброза или ретикулярного типа). Гистологический тип может переходить в другой в процесс заболевания. Есть данные, что смена гистологического варианта лимфогранулематоза может иметь место уже через несколько месяцев после установления диагноза. Лимфоидное истощение является конечным гистологическим типом развития патологического процесса.

Классификация по стадиям. В основу клинической классификации положен масштаб поражения лимфатической системы. I – клиническая стадия, локализованная. К ней относятся поражение единичной области (региона) лимфоузлов или единичного вне лимфатического участка вне лимфоструктур. К лимфоструктурам относят лимфоузлы, селезёнку, тимус (вилочковая железа), кольцо Вальдейера (Пирогова), аппендикс и пейеровы бляшки. II – распространённая клиническая стадия. К ней относят поражение двух и более областей (регионов) лимфоузлов по одну сторону диафрагмы или локализованное поражение вне лимфатического органа или участка и одного или более регионов (областей) лимфоузлов с той же стороны диафрагмы. III - генерализованная стадия. Поражение лимфоузлов регистрируется по обе стороны диафрагмы и может также сопровождаться локализованным поражением вне лимфатического органа или смежного участка, или селезёнки или тем и другим. IV - диссеминированная клиническая стадия. К ней относят диффузное или диссеминированное поражение одного или более вне лимфатических органов со связанным или без связанного с этим увеличением лимфоузлов. Гистологически подтверждённое поражение печени или костного мозга - всегда IV стадия. Трепанобиопсия костного мозга должна выполняться вне клинического и радиографического поражения кости.

Классификация по стадиям. С 1986 года и по настоящее время развитие методов лучевой диагностики (УЗИ, КТ, магнитно резонансная томография, изотопные методики) позволили отказаться от проведения сталирующей лапаротомии. Поражение селезёнки обозначается символом S (стадии IS/IIS/IIIS); символом E – локализованное экстранодальное поражение (стадии IE, IIE, IIIE). Символом B обозначается наличие одного или более из следующих симптомов: ночные профузные поты, повышение температуры выше 38С не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, потеря 10% веса за последние 6 месяцев; символом А - отсутствие вышеуказанных симптомов. Симптомы интоксикации являются неблагоприятными прогностическими факторами у больных лимфогранулематозом.

Показатели «биологической активности» процесса. При лимфогранулематозе происходят значительные сдвиги в белковом обмене. Они проявляются параллельно распространению, генерализации процесса и, как правило, обгоняют клиническую симптоматику в виде развития общих симптомов. Регистрация так называемой «биологической активности» процесса в классификацию Анн-Арбор не включена, но имеет большое практическое значение с точки зрения констатации активного распространения процесса, а также для оценки эффективности лечения. В клиниках применяют различные показатели. Чаще всего используются следующие: 1) СОЭ - свыше 30 мм.час, 2) гаптоглобин - свыше 1,5 г/л, 3) церулоплазмин - свыше 185 ед./л, 4) фибриноген - свыше 4,0 г/л, 5) альфа-глобулин - свыше 10,0 г/л. Увеличение двух и более из пяти показателей оценивается под стадией «Б», увеличение одного показателя в расчёт не принимается. По сравнению с общими симптомами лабораторные показатели биологической активности являются более тонкими и чувствительными тестами, так как, как правило, они предшествуют общим симптомам и являются более ранними признаками активности процесса.

Клиника. Клиническое течение заболевания зависит от локализации первичного очага, степени вовлечения в процесс близлежащих органов и морфологического варианта лимфогранулематоза. Заболевание чаще всего начинается с увеличения одного или нескольких лимфатических узлов шейно-надключичной, подмышечной или паховой областей. Кожа над узлами не гиперемирована. Каждый узел пальпируется отчётливо «как картошка в мешке» (А.А. Кисель, 1895) и при пальпации «выпрыгивание пальцев» (Т.П. Краснобаев, 1912). В конгломерате отмечаются узлы разной степени плотности (от мягкой эластичной до выраженной плотности). Узлы не спаяны друг с другом и с окружающими тканями. Между отдельными узлами по горизонтали и вертикали выражены разграничительные бороздки. Отсутствуют местные признаки лимфаденита: жар, боль, припухлость, краснота, флюктуация, отёк окружающей клетчатки. Локальное увеличение периферических лимфатических узлов чаще обнаруживается на шее (слева чаще, чем справа), в шейно-надключичной области, в подмышечных областях, очень редко в паховых. При поражении лимфатических узлов средостения может отмечаться одышка, кашель, одутловатость лица, синдром верхней полой вены. При локализации процесса в забрюшинных и мезентериальных лимфатических узлах могут отмечаться боли в животе, отёки нижних конечностей.

Диагностика. Диагностика лимфогранулематоза не представляет особых трудностей. Правильно собранный анамнез заболевания, характер лимфатических узлов, дополнительные методы диагностики с обязательной верификацией диагноза позволяют выявить опухолевую патологию на ранних стадиях заболевания. Обследование больных с лимфогранулематозом включает в себя следующие обязательные исследования: 1.Анамнез, клинические данные (наличие или отсутствие симптомов интоксикации), количество поражённых лимфатических узлов и зон. 2. Биопсия поражённого лимфатического узла (цитологическая и морфологическая верификация диагноза с обязательным установлением гистологического варианта лимфогранулематоза). 3.Иммунофенотипирование.

Диагностика. 4. Общий анализ крови (СОЭ, лейкоциты, лейкоформула). 5. Биохимический анализ крови (печёночные пробы, щелочная фосфатаза, ЛДГ, фибриноген, гаптоглобин, церулоплазмин, альфа-2-глобулин). 6. Трепанобиопсия костного мозга. 7. Рентгенография органов грудной клетки (выяснение состояния медиастинальных, прикорневых лимфатических узлов, лёгочной ткани, плевры). 8. Компьютерная томография грудной клетки (при малой информативности рентгенологических данных), установление размеров опухолевой ткани. 9. УЗИ органов брюшной полости и забрюшинной области для исключения поражения мезентериальных, забрюшинных, внутритазовых лимфатических узлов, печени, селезёнки, экстра лимфатических органов. 10. Компьютерная томография брюшной полости (более точное установление зон поражения, экстра лимфатических органов).

Диагностика. По показаниям применяются: - эндоскопические методы диагностики (фиброгастроскопия, ларингоскопия, торакоскопия, лапароскопия). - лимфография. - диагностическая лапаротомия. Диагностическую лапаротомию проводят больным, у которых по данным клинического обследования нельзя точно установить имеется ли поражение селезёнки или нет. Проводят лапаротомию со спленэктомией и гистологическим исследованием селезёнки. При изолированном поражении лимфатических узлов средостения показана трансторакальная пункция или торакоскопия с биопсией лимфатических узлов.

Лечение. Основными методами лечения лимфогранулематоза являются лучевой, лекарственный и их комбинация. Число схем полихимиотерапии и вариантов лучевой терапии в мировой практике велико. В 1925 году Шведский радиолог Gilbert заложил основы радикальной лучевой терапии лимфогранулематоза. Он предложил облучать не только клинически поражённые лимфатические узлы, но и сопредельных лимфоколлекторов. В 1950 году его ученица Vera Peters, работавшая в институте радиотерапии в Онтарио (Канада) опубликовала результаты применения этой методики у 113 больных с I-й стадией лимфогранулематоза. 10-я выживаемость у этой группы больных достигала 79%. Однако, в группе больных с III и IV стадиями, получавших лечение по этой программе была равна нулю. Окончательно программа радикальной лучевой терапии для больных лимфогранулематозом была разработана и внедрена в мировую практику V. Peters в соавторстве с Н. Kaplan, руководителем отдела радиологии медицинского факультета Стэнфордского университета (США) в начале 1960-х годов.

Лечение. «Большому объёму поражения должен соответствовать большой объём лечения» - этот тезис потенциальной излечимости большинства больных лимфогранулематозом позволил достичь высоких непосредственных и отдалённых результатов терапии. Комбинированная терапия = полихимиотерапия + лучевая терапия позволяет повысить эффект лечения больных как без общих симптомов, так и с наличием симптомов интоксикации.

Лечение. Наиболее распространенные схемы химиотерапии лимфогранулематоза: ЦОРР: Циклофосфан 600 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; Онковин (винкристи) 1,4 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 8-й дни; Прокарбазин (натулан) 100 мг/м 2 ежедневно внутрь с 1-го по 14 дни; Преднизолон 40 мг/м 2 ежедневно внутрь с 1-го по 14 дни. Перерыв между циклами 2 недели.

Лечение. Наиболее распространенные схемы химиотерапии лимфогранулематоза: ABVD: Адриамицин (доксорубицин) 25 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 14-й дни; Блеомицин 10 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 14-й дни; Винбластин 6 мг/м 2 внутривенно в 1-й и 14-й дни; Дакарбазин 375 мг/м 2 внутривенно 1-й и 14-й дни. Перерыв между циклами 2 недели.

Прогноз. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных с локальными формами лимфогранулематоза с наддиафрагмальной локализацией процесса составляет при комплексной терапии около 90%. При лимфогранулематозе IIIA стадии 5- летняя общая и безрецидивная выживаемость составляет более 80%, при IIIБ стадии - около 60%. Пятилетняя общая выживаемость при IV стадии после полихимиолучевого лечения составляет около 45%.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!