Научная сессия СО РАН и СО РАМН «Фундаментальные проблемы арктической медицины» (Томск, 30 ноября 2011 г.) Север и генетика человека Академик РАМН В.П. Пузырев НИИ медицинской генетики СО РАМН Набережная Ушайки, д. 10, Томск

Разнообразие линий Y-хромосомы в Северной Евразии Data: 3500 individuals, 60 populations, 35 ethnic groups Siberia (Tuva, Buriats, Yakuts, Kets, Altays etc.) North-East Asia (Chukchi, Nivkhs, Koryaks, Eskimo) Genotyping: 45 SNPs; 17 STRs; sequencing Central Asia (Uzbeks, Kirghizes, Tajiks, Kazakhs, Dungans) Eastern Europe (Rus, Ukr, Belorussians, Moldavians, Komi) Степанов, 2011

Генетическое разнообразие народонаселения: полногеномный скрининиг SNP Положение индивидуальных геномов в пространстве главных компонент Кавказ Вост Европа Сев Европа Сев. Азия Сибирь Ср. Азия Вост. Азия аутосомных SNP в 40 популяциях России и сопредельных стран Межпопуляционные отличия (Fst) = 13% Степанов, 2010

Модельный геном 2,193,396

Функциональные SNP генов адаптации к арктическому климату у палеоэскимоса Saqqaq Символ гена Наименование продукта Локализация на хромосоме OMIM TP53Трансформирующий 53 белок17p EPHX2Эпоксидгидролаза8p p LEPRРецептор лептина1p FABP2 Белок 2, связывающий жирные кислоты 4q Кроме того на хромосомах 1,7 и 11 определяются изменения, которые оказывают влияние на вазоконстрикцию, жировую компоненту массы тела и увеличение индекса массы тела.

Суммарная частота SNP, определяющих риск развития мультифакториальных заболеваний Вентер Кореец Китаец Палеогренландец Уотсон Йоруба Алкоголизм Никотиновая зависимость Болезнь Паркинсона Болезнь Альцгеймера Гипертония Ожирение Диабет Толерантность к алкоголю Rasmussen et al., 2010

Площадь – 3.1 млн. км 2 35 административных и территориальных единиц Население (2002) Якуты – (46%) 120 национальностей Томск Москва Республика Саха (Якутия)

ГЕНЕТИКА, 2008, том 44, 10, с ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ УДК :599.9 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ У ЯКУТОВ © 2008 г. В.П. Пузырев 1, Н.Р. Максимова 2 1 Научно-исследовательский институт медицинской генетики Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск ; 2 Якутский научный центр Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Якутск Поступила в редакцию г. Название болезни (OMIM) Тип насле- дования ГенМутация у якутов Распространенность болезни на 100 тыс. чел. у якутовв мире Спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (164400) АДATXN1 Экспансия CAG-повторов Миотоническая дистрофия (160900) АДDMRK Экспансия CTG-повторов Окулофарингеальная мышечная дистрофия (164300) АДPABPN1 Экспансия GCG-повторов Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия (250800) АРDIA1 Pro269Leu Якутский синдром низкорослости или 3-М синдром (273750) АРCUL7 4582insT 10.0 неизвестно

Окулофарингеальная мышечная дистрофия (ОФМД) Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов GCG 6 GCG M ДНК-диагностика ОФМД в 8% ПААГ. М - маркер PUC19/MspI; 1, 4 - генотип 6/6 GCG-повторов (здоровые). 2, 3 - генотип 6/10 GCG-повторов (больные). «локальная миопатия», поражающая глазодвигательные и поднимающие веки мышцы, а также мышцы-констрикторы глотки. средний возраст манифестации 49±1,42 лет Электрофореграмма сиквенса GCG-повторов в 1 экзоне гена PABPN1 у больного ОФМД. Экспансия GCG-повторов до 10 (норма 6). Назаренко, 2010

Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов Миотоническая дистрофия (OМIM ) Дебютирует на 2-3 десятилетии жизни. Появляется миотонический спазм и затруднения разгибания пальцев рук. Слабость мышц лица, шеи, конечностей. Катаракта, УО, аномалии ЭКГ и фронтальное облысение. Мутантный ген заболевания DMPK (19q13) имеет 15 экзонов. У здоровых , а у больных СТG- повторов в 3-конце гена. Назаренко, 2010

дистресс-синдром при рождении (42% – тяжелая асфиксия; 26% – требовалась механическая вентиляция. 12% семей – гибель в ранний неонатальный период); низкий рост; лицевые дизморфии (гипоплазия средней трети лица, выступающий лоб, запавшее переносье, длинный фильтр, полные губы, выступающая нижняя челюсть); короткая шея; короткая и широкая грудина; брахидактилия; микромелия кистей и стоп; выступающие пятки; нормальный интеллект; гидроцефальная форма головы, деформация грудины, поясничный лордоз, мышечная гипотония, большой живот с возрастом менее заметны; низкая частота рентгенологической патологии костной системы. 240 п.о 125 п.о. 115 п.о. М О Б М С1 С2 К1 К2 К3 Электрофореграмма ПЦР-ПДРФ (HinfI) продуктов в 3% агарозном геле. M-маркер; Б-гомозигота 240 п.о. (больной, О (отец), М (мать) и С2 (сибс)-гетерозиготные носители (здоровые), С1 (сибс) и К1, К2, К3-здоровые (115 и 125 п.н.) Новорожденный Девочка, 5 лет Мужчина, 41 год 3-М синдром 4582 insT (Q1553X) Электрофореграмма фрагмента сиквенса 25 экзона гена CUL7 Норма Гомозигота (больной) Назаренко, 2010

Нанизм с колбочковой дистрофией, атрофией зрительных нервов и пельгеровской аномалией лейкоцитов низкий пропорциональный рост; нормальный вес и рост при рождении; отставание в росте с 6 месячного возраста; брахицефальная форма головы; узкое длинное лицо со старческим выражением лица; маленькие черты лица с легким экзофтальмом; короткая шея; сниженный тургор кожи, «старческая» дряблая кожа; микромелия верхняя и нижняя; широкие стопы; атрофия зрительных нервов; дистрофия колбочек сетчатки; частые простудные заболевания; пельгеровская аномалия лейкоцитов; сохранный интеллект. SCOP syndrome (Short stature, Cone dystrophy, Optic nerve atrophy, Pelger-Huet anomaly) Электрофореграмма фрагмента сиквенса 45 экзона гена NAG Гомозигота (больной) H R Норма G5741A (R1914H) ACCC3GG ACCC3GG ACCC3GG ACCC3GG G C 5 G GGGT7AC GGGT7AC21 D2S2267 D2S149 M1451 M1477 D2S219 M1491 D2S312 Exon 45 Exon 26 Exon 25 M1542 Exon16 Exon2 M1599 D2S2295 D2S2267 D2S149 M1451 M1477 D2S219 M1491 D2S312 Exon 45 Exon 26 Exon 25 M1542 Exon16 Exon2 M1599 D2S ACCC3GG ACCC3GG ACCC3GG ACCC3GG15 NAG Назаренко, 2010

Возраст мутации 4585insT в гене CUL7 – 13,7 поколений (1645 ±248,25) G5741 A в гене NAG - 37,7 поколений (1052±640,25) Пузырев, Численность популяций 513 тыс. 200 тыс. 420 тыс. 261 тыс. 198 тыс. 55,7 тыс. О-в Ньюфаундленд Тувинцы Якуты 20 тыс. 30 тыс. Англичане Ирландцы Монголы Тюрки Прото бурятские племена Тунгусские племена?

Не исключено, что отдельную болезнь можно искоренить в той части населения, где сконцентрированы носители патологического гена, и если бы это удалось, кто мог бы всерьез усомниться в целесообразности подобных мер?.. Я – еврейка ашкенази, и знаю, что мой долг всегда быть начеку из-за повышенного риска. (Наоми Стоун, 2000)