ВИЧ-ассоциированные лимфомы С разрешения д-ра Timo Wolf

2 Цель: Изучить факторы риска и эпидемиологические аспекты лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции, классификацию и типы лимфом, диагностику, клиническое течение и лечение лимфопролиферативных заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов

3 Эпидемиология неходжкинских лимфом Влияние ВААРТ на риск развития лимфом Классификация лимфом Клинические провления и диагностика Лечение неходжкинских лимфом Лимфогранулематоз Многоочаговая болезнь Кастлемана

4 Wolf T et al., XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403 Частота неходжкинских лимфом по данным Франкфуртской когорты

5 Wolf T et al., XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403 Продолжительность жизни пациентов до и после начала эры ВААРТ Средняя продолжительность жизни : - до ВААРТ 135,0 дней - до ВААРТ 135,0 дней - ВААРТ276,0 дней - ВААРТ276,0 дней

6 Polesel et al. AIDS 2008;22:301-6 Риск развития лимфом уменьшается в течение первых 12 месяцев ВААРТ(Swiss cohort) У всех пациентов на ВААРТ уменьшается риск, но больше при высоком уровне CD4-лимфоцитов (Swiss cohort)

7 -Снижение частоты и положительное влияние на течение -Снижение частоты менингеальных проявлений (Navarro et al. Haematologica 2008;93:149-50) -Двукратное повышение CD4 лимфоцитов связано с двукратным снижением риска СПИД-ассоциированных опухолей -Риск в 20 раз выше при CD 4< 50 /мкл -Другие риски СПИД-ассоциированных опухолей: МСМ, возраст, другие проявления СПИД (D:A:D.AIDS 2008: ) -Недостаточное подавление ВН является дополнительным риском по данным German CLINSURV когорты и EUROSida (Zoufaly et al. Abstract 16, 15th CROI, Boston, 3-6th Feb Kirk O et al. Blood 2001; ) Влияние ВААРТ на риск развития лимфом Хорошая новость, так ли это?

8 Первичные диагнозы СПИД во Франкфуртской когорте (1982 – 2006) With kind permisssion of Prof. E.B. Helm

9 Смертность при ВИЧ-инфекции во Франции Mortalité 2000 et 2005 Lewden C et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;48:

10 Неходжкинские лимфомы, все165 Неходжкинские лимфомы высоко й степени злокачественности 348 Иммунобластные652 Лимфома Беркитта261 Не классифицируемые580 Первичная лимфома ЦНС> 1000 Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности 14 Плазмоцитома5 Лимфогранулематоз8 Относительный риск развития различных лимфом у ВИЧ-инфицированных по сравнению с не инфицированными ВИЧ пациентами

11 Субтипы СПИД-ассоциированных НХЛ 90% В-клеточного происхождения – 60% Диффузные крупноклеточные лимфомы Иммунобластные Центробластные Апластические Т кл / гистиоцитарные Плазмабластные – 40% Беркитт-подобные 3. 1 – 3 % Первичная инфильтрация, полостные НХЛ

12 Еще более непонятно … Плазмабластные лимфомы? Редкий субтип с частым поражением ротовой полости Разделяются: - Ротовой полости и слизистых - Полостей тела (Первичная лимфома серозных оболочек) и плотных органов - В сочетании с болезнью Кастелмана Маркеры плазматических клеток: CD38+, MUM1+, EMA +/-, CD30+/-, CD45 +/- Часто связь с EBV, HHV8 или обоими вирусами from: Carbone A et al. Am J Hematology 2008;83:763-4

13 Wolf T et al. XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403 Исходные характеристики пациентов, Франкфурт

14 Wolf T et al. XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403 Исходные характеристики

15 Kirk O et al. Blood 2001;98: ТИПAdjusted IR 1000 pys -1 (no.)RR (SE) ПЛ ЦНС1.7 (138)0.7 (24)0.42 (0.09) Иммунобластная3.0 (246)1.7 (54)0.57 (0.09) Беркитт0.3 (26)0.4 (13)1.18 (0.41) Int Collaboration on HIV-associated Cancer. J Nat Cancer Inst 2000;22: Влияние ВААРТ в меньшей степени относится к Беркитт НХЛ!

16 Pre-HAART HAART Выживаемость при Беркитт лимфомах хуже, чем при крупноклеточных лимфомах Lim ST et al. J Clin Oncol 2005;23:4430-8

17 Медиастинальный объем

18 Вовлечение ЦНС Люмбальная пункция необходима для диагностики MTX (метотрексат) 15 мг интратекально для профилактики

19 НХЛ молочной железы Работа совместно с гинекологами!

20 IПоражение лимфоузлов одной группы (I) или одного экстранодального органа (IE). II Поражение лимфоузлов 2 и более групп по одну сторону диафрагмы (II) или поражение экстранодального органа и его регионарных лимфоузлов с поражением или без поражения других лимфоузлов по ту же сторону диафрагмы (IIE). III Поражение лимфоузлов по обе стороны диафрагмы (III), возможно, с поражением экстранодального органа (IIIE) или селезенки (IIIS) или селезенки и экстранодального органа (IIIE+S). IVДиффузное или диссеминированное поражение одного или более экстранодального органа с поражением или без поражения лимфоузлов; или изолированное поражение экстранодального органа c поражением дистальных (не регионарных) лимфоузлов. Анн-Арборская классификация A Бессимптомное течение B Общие симптомы: а) необъяснимая потеря веса более, чем на 10% за последние 6 мес, и/или б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38°C, и/или в) профузные ночные поты.

21 65 – 70%30 – 35% - B-Симптомы: 60 % (!) - Как минимум 1 экстранодальный очаг: 60 – 80% (!) Глазницы Селезенка ЦНС КМ Сердце ЖКТСлизистые Половые органы Почки Клинические проявления при ВИЧ-инфекции

22 Диагностический план - КТ головного мозга, КТ шеи и грудной полости, КТ УЗИ живота - Биопсия, лучше хирургическое удаление самых важных ЛУ - Костномозговая пункция и биопсия!, люмбальная пункция - Кровь мазки, ЛДГ, креатинин, АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубин - ЭКГ, УЗИ сердца (антрациклины!) - Функция легких (Блеомицин) - ß2-микроглобулин, CD20, CD138 - CD4, Toxo-, Lues-, CMV, гепатиты В и C, ТБ …. И все остальное, что бы ни смог придумать зав.отделением на следующем обходе....

23 Инфильтрация селезенки до и после химиотерапии

24 Парааортальные ЛУ до и после химиотерапии

25 Ритуксимаб375 mg/m², d=0 Циклофосфамид750 mg/m², d=1 Доксорубицин50 mg/m², d=1 Винкристин1,4 mg/m² (max. 2 mg) i.v., d=1 Преднизолон100 mg per day, d = 1-5 Урометиксан20% of Cyclo. h = 0, 4, 8 R-CHOP режим Циклы повторятся на 21 день (CHOP 21) или на 14 (CHOP 14) CHOP 14 лучшая выживаемость у пожилых (J Clin Oncol 2004;22:6500) CHOP 14 лучше с использованием G-CSF стимуляции (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)

26 Ретуксимаб при ВИЧ–инфекции - безопасно и эффективно? Полная ремиссия: 58% R-CHOP, 50% CHOP (p=.371) Степень ¾ нейтропении: 39% R-CHOP, 17% CHOP (p=0.012) Летальность из-за инфекций: 15% R-CHOP (сепсис = 6), 2% CHOP (p=.02) Среднее количество CD 4 лф : 128/мкл R-CHOP, 158/мкл CHOP 8 из 15 смертей из-за инфекций при R-CHOP имели CD4 < 50 /мкл Kaplan et al. Blood 2005;106: – AIDS malignancy consortium (AMC) Trial 010

27 Spina et al. Blood 2005;15: Полная ремиссия 70%, продолжительность жизни 2 года без рецидивов - 59% Weiss et al. Cancer 2006;106: Продолжительность жизни со стандартным риском (CD4>50/мкл нет ОИ) сравнима с не ВИЧ инфицированными (3 года - 60%, CR=79%) Использовать осторожно, особенно при низких показателях CD4 Ретуксимаб при ВИЧ-инфекции – безопасно и эффективно?

28 Интенсивная химиотерапия Беркитт и Беркитт-подобных НХЛ Rituximab375 mg/m² d = 7 Dexameth.10 mg/m² d = 8-12 MTX i.v. (24h)500 mg/m², *) d = 8 Ifosfamid400 mg/m² d = 8-12 Cytarabin60 mg/m² d = Etoposide60 mg/m² d = MTX i. th.12 mg d = 8 G-CSF / PEG d = 5+ Rituximab375 mg/m² d = 7 Dexameth.10 mg/m² d = 8-12 Vincristin1 mg d = 8 MTX i.v. (24h)500 mg/m², *) d = 8-12 Cyclophosph. 200 mg/m² d = Doxorubicin25 mg/m² d = MTX i. th.12 mg d = 8 G-CSF / PEG d = 5+ Блоки: A1 – B1 – A2 – B2 – A3 – B3 Блок AБлок B Лучше ответ (CR 75 vs. 40%) и продолжительность жизни (1 год 65% vs. 44%) чем при CHOP (n=51, 30/31) (Hoffmann C et al. Leuk Lymph 2006;47: )

29 ВААРТ и химиотерапия Избегать кумулятивной токсичности: - DDI/D4T, меньше другие НИОТ и винкристин: полинейропатия - AZT и все химиопрепараты: миелосуппрессия - ABC в соответствии с HLA: РГЧ и нейтропеничекая лихорадка трудноотличимы ВААРТ может быть назначена в течение химиотерапии: Только 5 % пациентов прекращают ВААРТ во время химиотерапии (против 35% при нелеченном заболевании). (Simcock et al. Antiviral Therapy 12;931-9)

30 ВААРТ и химиотерапия ПИ ? ННИОТ ? Новые препараты? Барьер резистентности Мало данных о взаимодействиях Количество таблеток и мукозит

31 Wolf T et al. XV International AIDS Congress, Bangkok 2004, ThOrB1403 Продолжительность жизни в зависимости от ремиссии Успех - это достижение ремиссии!

32 Лимфогранулематоз

33 У ВИЧ- инфицированных заболеваемость лимфогранулематозом в 5-10 раз выше, чем у ВИЧ- отрицательных. По некоторым подтипам, например, лимфоцитопеническом и смешанноклеточном, относительный риск еще выше Поражение средостения встречается значительно реже, чем у ВИЧ-отрицательных Преобладание случаев с клетками Рид-Штернберга, а также четкая связь с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр, частота которой в разных исследованиях составила % Отличия лимфогранулематоза у ВИЧ-инфицированных по сравнению с не инфицированными ВИЧ пациентами

34 Адриамицин (=доксорубицин) Doxo-Cell®, Адриабластин® 25 мг/м2 в/в день 1-й + 15-й Блеомицин Блеомицин Гексал®, Bleo-Cell® 10 мг/м2 в/в день 1-й + 15-й Винбластин Велбе®, Винбластин Гексал® 6 мг/м2 в/в день 1-й + 15-й ДакарбазинDetimedac®375 мг/м2 в/в день 1-й + 15-й Схема ABVD (4 двойных цикла, повтор с 29-го дня)*

35 Многоочаговая болезнь Кастлемана (ангиофолликулярная гиперплазия лимфоузлов ) -редкое заболевание -многие клиницисты и патоморфологи плохо с ним знакомы -связь с герпесвирусом человека типа 8 -значительное увеличение лимфоузлов, B-симптомы, спленомегалия, гепатомегалия (70%), респираторные симптомы (65%) и отеки (55%) -постоянно повышенный уровень C-реактивного белка, гипергаммаглобулинемия и гипоальбуминемия, выраженная анемия -нет четких рекомендаций по лечению