Противовирусные препараты

К концу ХХ столетия открыто и изучено около 1500 вирусов, из которых более 500 вызывают различные заболевания человека (от местных поражений до генерализованных инфекций

Вирусы Вирусы – это внутриклеточные паразиты, которые не имеют независимого метаболизма и могут размножаться только в живых клетках хозяина

Классификация вирусов ДНК-содержащие РНК-содержащие вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы, оспы, цитомегаловирус, вирус гепатита Б, Эпштейн-Барр вирусы гриппа, кори, краснухи, вирусного гепатита (А), полиомиелита, бешенства, респираторно- сцинтиальный вирус РНК-ретровирусы – вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ)

Обратная транскриптаза ВИЧ на основе РНК образует ДНК, которая может годами храниться в геноме человека, а затем стать источником синтеза РНК вируса, что и проявляется синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД)

Развитие вирусов 1. адсорбция (фиксация) вируса на мембране клетки хозяина 2. проникновение (пенетрация) вируса в клетку 3. депротеинизация (утрата белковой оболочки вируса) 4. репликация (размножение) 5. сборка вирионов 6. выход вирионов из клетки

ЗАЩИТНЫЕ СИСТЕМЫ ОРГАНИЗМА ИММУНИТЕТ ИНТЕРФЕРОНЫ

Иммунный ответ ПЕРВАЯ СТАДИЯ (неспецифическая) ВТОРАЯ СТАДИЯ (СПЕЦИФИЧЕСКАЯ) АКТИВАЦИЯ - сывороточных ингибиторов - интерферона - естественных киллеров - макрофагов КОМПЛЕКСНАЯ - выработка антител - активация Т-лимфоцитов (Т- хелперы, Т-супрессоры) - активация моноцитов

Этиотропная терапия Специфический (вакцины) Неспецифический (достигается с помощью интерферонов или иммуномодуляторов) Химический (химиопрепараты, подавляющие репродукцию вирусов)

Иммунизация Активная Пассивная Вакцины Препараты иммуноглобулинов IgG Нормальный иммуноглобулин человека – содержит IgG из крови не менее 1000 здоровых доноров Антитела, в препарате, нейтрализуют вирусы и препятствуют присоединению вирусов к клеткам В/в, для профилактики гриппа, гепатита, кори, краснухи, полиомиелита, бешенства, желтой лихорадки и др.

ВАКЦИНЫ МАКСИМАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЕ В ОСНОВНОМ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ

Вакцинация (ограниченные возможности) Аллергизация Невозможность вакцинации при полиэтиологичности заболевания

Противовирусные препараты Подавление возбудителя Стимуляция защитных сил Коррекция функциональных нарушений

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА Химиопрепараты Интерфероны Индукторы интерферонов Иммуномодуляторы

Механизм действия противовирусных средств Избирательное подавление отдельных звеньев репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма

Противовирусные препараты Селективно ингибируют отдельные этапы вирусной репродукции: - транскрипцию (синтез вирусных геномов) - синтез ДНК, РНК - синтез белков (трансляция)

Действие ПВП в зависимости от стадии репродукции вирусов Внеклет.вирионы оксолин, бонафтон Адсорбция ремантадин, мидантан, γ-глобулин «Раздевание» Синтез НК азидотимидин, ацикловир, ганцикловир, видара- бин, диданозин, рибавирин, фоскарнет, зидовудин Синтез белков Интерфероны, ингибиторы протеаз Сборка метисазон Выход интерфероны РНК и/или ДНК Белки

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРОИЗВОДНЫЕ АДАМАНТАНА: МИДАНТАН, РИМАНТАДИН, АДАПРОМИН АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ : АБАКАВИР ЛАМИВУДИН (3ТС), ЗИДОВУДИН(ZDV) АЦИКЛОВИР, ГАНЦИКЛОВИР, ВАЛГАНЦИКЛОВИР, ИДОКСУРИДИН, РИБАВИРИН, ВИДАРАБИН, СТАВУДИН,

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ПРОДОЛЖЕНИЕ) ПРЕПАРАТ ФОСФОНОМУРАВЬИНОЙ КИСЛОТЫ: ФОСКАРНЕТ ПРОИЗВОДНОЕ ТИОСЕМИКАРБАЗОНА: МЕТИСАЗОН ПРОИЗВОДНЫЕ ПЕПТИДОВ: САКВИНАВИР

АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ –нарушают синтез нуклеиновых кислот вирусов (и достаточно часто нуклеиновых кислот человека) МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ – ИНГИБИРУЮТ АКТИВНОСТЬ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ (вРНК ДНК) АБАКАВИР(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИГУАНОЗИНА ТРИЗИВИР ЛАМИВУДИН150 М0 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИЦИТИДИНА ЗИДОВУДИН(300 МГ) – АНАЛОГ ДЕОКСИТИМИДИНА

АБАКАВИР (МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ) АБАКАВИР АБАКАВИР МОНОФОСФАТ КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЙ ГМФ КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЙ ГТФ

ЛАМИВУДИН (механизм действия) ЛАМИВУДИН ДЕОКСИЦИТИДИН (ДОЦ) КИНАЗА ЛАМИВУДИН МОНОФОСФАТ ДОЦ МОНОФОСФАТ КИНАЗА ЛАМИВУДИН ДИФОСФАТ ДИФОСФАТ КИНАЗА ЛАМИВУДИН ТРИФОСФАТ

Зидовудин (3-азидо-3-диокситимидин, азидотимидин) активен в отношении вируса иммунодефиц ита человека (ВИЧ) применяют перорально при СПИДе Активная форма препарата ингибирует обратную транскриптазу, нарушая синтез вирусной ДНК –Зидовудин встраивается в в молекулу вирусной ДНК, прерывая её дальнейший рост, т.к. не содержит в своей структуре 3- гидроксильную группу и не может образовывать 3`-5`- фосфодиэстеразную связь с нуклеотидами

ЗИДОВУДИН (механизм действия) Зидовудин тимидин киназа Зидовудин монофосфат тимидилат киназа Зидовудин дифосфат дифосфат киназа Зидовудин трифосфат

ФАРМАКОКИНЕТИКА АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН БД (%) Т 1/2 (Ч) Т МАКС(Ч) ПРИЕМ ПИЩИ И/ИЛИ ЖИДКОСТИ (ВКЛЮЧАЯ АЛКОГОЛЬ) НЕ ИЗМЕНЯЕТ ФК

Аналоги нуклеозидов Высокотоксичные противовирусные средства для лечения СПИДа Быстро развивается резистентность вирусов иммунодефицита (в среднем через месяцев от начала применения) ЗидовудинДиданозин Зальцитабин и др.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (%) АБАКАВИР ЛАМИВУДИН ЗИДОВУДИН ТОШНОТА ГОЛ.БОЛЬ СЛАБОСТЬ УВЕЛИЧЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ СЫПЬ ЛИХОРАДКА 80 АРТРАЛГИИ 20 МИОПАТИЯ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

АЦИКЛОВИР Активен а отношении вирусов герпеса (Herpes simplex, Varicella zoster), но не вызывает полного удаления его из организма Пути введения: внутрь, парентерально и местно Тимидинкиназа вирусов герпеса метаболизирует ацикловир до ациклогуанозинмонофосфата, который затем последовательно фосфорилируется ферментами клеток хозяина в трифосфат ДНК- полимеразы вируса синтеза ДНК вируса ациклогаунозинзовиракс

АЦИКЛОВИР При применении препарата в виде капсул по мг каждые 6 ч биодоступность ацикловира равна 15-20% Т1/2 при оральном применении составляет 3,3 ч.

ВАЛГАНЦИКЛОВИР Является пролекарством – в кишечнике и печени гидролизуется до ганцикловира, что повышает БД (60.9% против 5.6% ганцикловира)

Ганцикловир Применяют в/в Из-за высокой токсичности применяют только при цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции В отношении ЦМВ ганцикловир в 26 раз активнее ацикловира (ЦМВ не продуцирует тимидинкиназу, активирующую ацикловир)

Идоксуридин (керецид) Применяют только местно Высокотоксичен Герпетическое поражение кожи, глаз и гениталий

Рибавирин (трибавирин) Эффективен при: –лихорадке Ласса, –тяжелой аденовирусной инфекции

Аденозина арабинозид (видарабин, вира-А) Аденозина арабинозид (видарабин, вира- А) относится к пуриновым нуклеозидам и является активным противовирусным агентом. После внутривенного введения препарат быстро превращается в арабинозил гипоксантин, который быстро распределяется в тканях.

Видарабин Механизм действия аденозина арабинозида связан с включением нуклеотида в синтез и блокадой вирусной ДНК-полимеразы.

Видарабин Препарат обладает выраженной противовирусной активностью in vivo и in vitro против H.simplex типа 1 и 2 и in vitro проявляет активность против вируса Varicella zoster и гепатита типа В.

Видарабин Препарат высокоэффективен при вирусном герпетическом энцефалите, при герпетической инфекции у новорожденных. В последнем случае при контролируемых исследованиях летальность от энцефалита и генерализованной инфекции снижается с 74 до 38%, а частота неврологических расстройств при энцефалите до 44% и при диссеминированном процессе до 67%.

Видарабин Побочные эффекты: –тошнота, –рвота, –анорексия, –расстройства со стороны ЦНС, –панцитопения.

Производные адамантана Мидантан (амантадин) препарат, который, по-видимому, блокирует включение вируса в клетки хозяина.

Мидантан Применение: – для профилактики вирусного гриппа ( вводят достаточно длительно в период эпидемии, когда риск заражения повышен, особенно у лиц с заболеваниями сердца и легких). Для профилактики гриппа мидантан принимают внутрь по 0,1 г 2 раза в сутки в течение дней. –Прием препарата в начале клинических проявлений заболевания несколько укорачивает период лихорадки, уменьшает выраженность других симптомов.

Мидантан Побочное действие диспептические явления сонливость депрессия тремор повышенная возбудимость кожная сыпь Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией и церебральным атеросклерозом.

Мидантан Амантадин выделяется почками, и при ухудшении их функции необходимо снижение дозы. Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией и церебральным атеросклерозом.

Ремантадин Ремантадин близкий аналог амантадина in vitro более активен, чем последний

Интерферон полипептид, который образуется в организме человека и животных при заражении различными вирусами. Получен из культуры клеток лейкоцитов человека. Интерферон в естественных условиях участвует в процессах выздоровления при инфекционных болезнях, обусловленных как РНК-, так и ДНК- содержащими вирусами. Препарат выпускается в ампулах по 2 мл (в сухом виде), его разводят дистиллированной водой. В каждый носовой ход вводят по 5 капель раствора 2 раза в сутки.

ИНТЕРФЕРОНЫ (природные) инф- инф-β инф-γ (ЛЕЙКОЦИТАРНЫЙ) (ФИБРОБЛАСТНЫЙ) (ИММУННЫЙ) Свойства инф: - антивирусное - антимикробное - антипролиферативное (противоопухолевое) - иммуномодулирующее - радиопротектерное

ИНТЕРФЕРОНЫ (рекомбинантные) Альфа-2А реаферон, виферон Альфа-2В Интрон А, инрек Альфа-С Берофор Бета-ИНФ бета-фероны

ИНТЕРФЕРОНЫ (механизм действия) Усиление экспрессии поверхностных антигенов (увелич.активности фагоцитов) Индукция лимфоцитов и макрофагов (повышение активности) Активация гуморального иммунитета Индукция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2 (иммуномодуляторов)

Иммуномодуляторы Диуцифон - стимуляция ИЛ-2 Левамизол - норм.ф-ции Т-лимф. Тактивин - норм.ф-ции Т-лимф. Тимозин - норм.ф-ции Т-лимф.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) Грипп и ОРВИ остаются практически неконтролируемыми заболеваниями из-за высокой изменчивости антигенной структуры и вирулентности циркулирующих вирусов. Последний пример таких изменений – тяжелый острый респираторный синдром, более известный как атипичная пневмония (SARS), причиной которого является коронавирус, относящийся к группе возбудителей ОРВИ До недавнего времени считалось, что наиболее опасным является грипп типа А. 20 млн. жертв пандемии гриппа А в 1918 г., известного как «испанка» В.С.Смирнов, д.м.н., проф., ВМА, С-Пб

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) Группа возбудителей ОРВИ включает в себя около 10 типов вирусов, относящихся к разным семействам, 5 из которых имеют наибольшее эпидемическое значение В.С.Смирнов, д.м.н., проф., ВМА, С-Пб

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)

ОРВИ Ранее применяли для лечения только симптоматические средства Современный подход предполагает смещение акцента в сторону профилактики и стимуляции естественного иммунитета

ОРВИ Основные средства профилактики – специфические вакцины Считается, что при 70%-ном охвате населения специфическими прививками эпидемии не возникнет, но … Высокая изменчивость гриппа требует ежегодного пересмотра штаммового состава вакцины на текущий эпидсезон

ОРВИ - вакцины Так, вакцина на гг. включала 3 штамма (HINI) – A/New Caledonia/20/99, (H3N2) – A/Moscow/10/99, B/Hong Kong/330/01/ Вакцин против других вирусов- возбудителей ОРВИ не было разработано

Специфические фармакологические средства профилактики и лечения гриппа Производные адамантана –Ремантадин вирус гриппа типа А быстрая резистентность Ингибиторы нейроаминидазы –Озельтамивир вирус гриппа типа А и В Высокий терапевтический эффект

Препараты интерферона Сывороточный интерферон Гриппферон Лейкинферон Реаферон Виферон Реколин Раннее лечение тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ –Эффективная доза тыс. ед. Применение больших доз интерферона может служить развитию НПР: гриппоподобный синдром, тромбоцитопения, лейкопения, аутоиммунные реакции

Индукторы интерферона при ОРВИ Амиксин Неовир (циклоферон) Арбидол Стимулируют выработку эндогенного интерферона, который уничтожает вирус –Курс профилактики – 2-4 нед. –Лечение – 5-7 дней (по схеме) Все препараты хорошо переносятся, но лицам, страдающим заболеваниями печени и почек, следует воздержаться от их применения

Цитовир-3 Биорегулирующая терапия –Иммуномодуля-торы: тимоген дибазол –Антиоксидант аскорбиновая кислота выработку эндогенного интерферона, который уничтожает вирус активируют систему неспецифической защиты от вирусных и бактериальных инфекций –Курс профилактики и лечения – по 1 капсуле 3 раза в день 4 дня –Повторный курс через 3- 4 недели Применение Цитовира-3 во время эпидемии ОРВИ позволяет снизить заболеваемость до спорадической и в большинстве случаев предупреждать постинфекционные осложнения

Комбинированные симптоматические средства Анальгетик-антипиретик –парацетамол Деконгестант –фенилэфрин (мезатон) Антигистаминный препарат –дифенгидрамин (димедрол) Противокашлевое (кодеин, глауцин, тусупрекс, либексин) или отхаркивающее средство (бромгексин) Антиоксиданты – аскорбиновая кислота

Наследие Афродиты Вирус простого герпеса Человечество знакомо с этим заболеванием с времен великой цивилизации греков. А само название "герпес" (в переводе с греческого "красться") было дано этому заболеванию примерно в 100 году до нашей эры Геродотом. Термином "герпес" Геродот называл лихорадку, сопровождающуюся появлением на коже и слизистых оболочках пузырьков.

Герпес

Вирус простого герпеса Герпес является одной из самых распространенных вирусных инфекций человека, более 90% людей на земном шаре инфицированы вирусом простого герпеса, но только у 20% из них есть те или иные симптомы. Герпес поражает кожу и слизистые оболочки (чаще всего на лице и в области половых органов), центральную нервную систему, глаза, обусловливает патологию беременности и родов, нередко приводя к спонтанным абортам и гибели плода.

Вирус простого герпеса Вирус простого герпеса быстро разрушается при комнатной температуре, поэтому не передается воздушно-капельным путем и через предметы обихода. Заражение происходит при контакте с пораженной кожей, слизистой или выделениями больного. Генитальный герпес (половых органов) передается преимущественно при половых контактах., нередко от лиц, не имеющих проявлений заболевания.

Вирус простого герпеса После проникновения вирус размножается в глубоких слоях кожи, вызывая гибель пораженных клеток, образование пузырьков и местную воспалительную реакцию. Затем из глубоких слоев кожи вирус попадает в тела нервных клеток, где остается в спящем состоянии. При активации вируса возникают рецидивы (повторные приступы) болезни, которые могут протекать бессимптомно. От момента заражения до проявления симптомов проходит около 6 сут. Причины рецидивов: снижение иммунитета, гормональные изменения (менструация), переохлаждение и перегрев организма, инфекционные заболевания, медицинские вмешательства (аборты, ведение внутриматочной спирали).

Вирус простого герпеса Первичный герпес У многих людей протекает бессимптомно. У остальных в месте проникновения вируса появляются пузырьки, увеличиваются окружающие лимфоузлы (шейные, подчелюстные или паховые), повышается температура тела, возникают недомогание, головная боль, боли в мышцах. Состояние ухудшается в течение 3–4 суток с момента появления высыпаний, в течении следующих 3–4 сут постепенно нормализуется.

Вирус простого герпеса Рецидивы заболевания Протекают менее бурно, чем в первый раз. Общее состояние не нарушено. Появляется зуд, жжение или покалывание, возникающие за 24 ч до появления высыпаний. На коже образуется покраснение, а затем – пузырьки с пупковидным вдавлением в центре. Пузырьки расположены группами, часть из них превращается в гнойнички. После их вскрытия образуются эрозии, иногда язвочки, мокнущие или покрытые корочками. Эрозии бесследно заживают через 1–2 нед. Язвы – через 2–4 нед с образованием пигментных пятен, реже рубцов. Наиболее часто герпес рецидивирует на губах, коже вокруг рта, щеках, кончике носа, фалангах пальцев, половых органах.

Вирус простого герпеса Лечение В настоящее время для лечения герпеса используется целый ряд противовирусных препаратов и препаратов для повышения иммунитета в виде таблеток, порошка для инъекций и крема: ацикловир, валацикловир, фамцикловир и др.

СПИД когда следует начинать лечение Уровень ВИЧ РНК > копий/мл (независимо от кол-ва СD4+) Количество клеток СD4+ менее 350 х 10 6 /л (независимо от ВИЧ РНК) Updated Recommendation of the International AIDS Society-USA Panel, JAMA,2000,283,

СПИД АНТИВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА НИОТ ННИОТ ЗИДОВУДИН, ДИДАНОЗИН, НЕВИРАПИН, ЭФАВИРЕНЗ, ЗАЛЦИТАБИН, СТАВУДИН, ДЕЛАВИРДИН ЛАМИВУДИН, АБАКАВИР ИП САКВИНАВИР, РИТОНАВИР, ИНДИНАВИР, НЕЛФИНАВИР, АМПРЕНАВИР

Азидотимидин (зидовудин, ретровир) аналог тимидина 3-азидо-3-дезокситимидин блокирует некоторые этапы репликации вируса СПИДа. Одно из эффективных средств для лечения больных с синдромом приобретенного иммунодефицита и вирусоносительства.

Азидотимидин (зидовудин, ретровир) Применяется внутривенно в дозе 200 мг или внутрь от 0,5 до 1,5 мг/кг. Побочные эффекты: –примерно у 1/4 больных анемия, чаще макроцитарного характера, нейтропения. При применении вместе с ацетоминофеном побочные эффекты наблюдаются чаще. Отмечаются также головные боли, тошнота, сонливость, миалгии.

СПИД СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОАКТИВНАЯ ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ (HAART - H IGHLY A CTIVE A NTIRETROVIRAL T HERAPY ) ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ НЕЛФИНАВИР(НН) МГ 3 РАЗА В СУТКИ, ИЛИ 1250 МГ 2 РАЗА С ПИЩЕЙ ИНДИНАВИР(ИН) МГ 3 РАЗА В СУТКИ НАТОЩАК Л. ЖИД./С. САКВИНАВИР(СН) МГ 3 РАЗА В СУТКИ С ПИЩЕЙ РИТОНАВИР(РН) 100 МГ/С + ИН 800 МГ 2 РАЗА/С Л. ЖИД./С. РН + СН 400/400 МГ В СУТКИ