ВГУЗУ УКРАИНСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ СТОМАТОЛОГИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Кафедра инфекционных заболеваний с эпидемиологией КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ПРОСТОМ ГЕРПЕСЕ Д.мед.н., профессор Дубинская Г.М.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ 2 По данным ВОЗ заболевания, вызываемые герпесвирусами в ХХІ веке, будут определять как инфекционную, так и соматическую заболеваемость

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Вирус простого герпеса (ВПГ½), является одним из самых распространенных герпес-вирусов в человеческой популяции Более 90% взрослого населения Земли инфицировано ВПГ-1, приблизительно 73% – ВПГ-2 По статистике ВОЗ, простой герпес занимает 2-е место по распространенности и причинам смерти среди вирусных поражений человека, уступая только гриппу 3

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Интеграция вируса в геном пораженной клетки приводит к пожизненной персистенции возбудителя с периодической реактивацией под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов Персистенция в клетках иммунной системы - к формированию вторичной иммунной недостаточности

Предполагается, что степень иммунологических сдвигов при герпетической инфекции зависит от частоты рецидивов, а также их продолжительности

« Ни у одного из 300 больных HVS не было выявлено иммунодефицита» (Л.И.Чернышова,2005) «В Протоколах лечения больных персистирующими инфекциями в западных странах нет рекомендаций по применению иммуномодуляторов» (проф.Юлиш Е.И., проф. Волосовец А.П., 2005)

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ оценить состояние здоровья и изучить показатели иммунной системы у людей с рецидивирующим простым герпесом (ПГ) в зависимости от стадии и частоты рецидивов 7

ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ Основная группа лиц с рецидивирующим ПГ в анамнезе (женщин - 89, мужчин - 70) в возрасте от 16 до 52 лет Контрольна група - 73 практически здоровых (женщин – 38, мужчин - 35) в возрасте от 15 до 50 лет В обеих группах преобладали люди молодого возраста Пациенты основной группы распределены на подгруппы по частоте рецидивов ПГ в течении года: І – с частотою рецидивов 1 раз в 2 года и реже, ІІ – от 1-го до 3-х, ІІІ – 4 и более 8

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ общеклинические и лабораторные дополнительные методы исследования в зависимости от диагностированной патологии серологические – определение в сыворотке крови IgM та IgG ВПГ½, IgM VCA, IgG ЕА та IgG EBNA, IgM та IgG CMV методом ІФА молекулярно-биологические – ДНК ВПГ½ в соскобе с мест поражения в ПЦР иммунологические – показатели клеточного (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ лимфоцитов) и гуморального иммунитета (IgА, IgМ, IgG, ЦИК) статистические (t-критерий Стъюдента, критерий Манна-Уитни, коэффициент парной корреляции Пирсона) Лица с рецидивирующим ПГ обследовались в стадии ремисии (не ранее 2 месяцев от последнего рецидива) и при рецидиве (в первые часа от появления клинических признаков) Срок наблюдения не менее 2-х лет Лица контрольной группы – однократно при отсутствии признаков острых или обострения хронических заболеваний 9

10 КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ВПГ½-ИНФЕКЦИИ ( согласно МКХ-10 (ВОЗ, 1998 г.)

11 ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ВПГ½-ИНФЕКЦИИ Латентная форма – выявление специфических антител ВПГ½ на стабильном уровне, при отсутствии клинико- анамнестических признаков герпетической инфекции Субклиническая форма – нарастание титров специфических антител и появление ВПГ½ в слюне или вагинальном секрете, при отсутствии клинико- анамнестических признаков герпетической инфекции Хроническая рецидивирующая форма – колебание специфических антител ВПГ ½ и виявление ВПГ ½ в биологических жидкостях и из везикул при наличии клинико-манифестных проявлениях ПГ Ж.И.Возианова, 2002 г.

Варианты течения ВПГ½-инфекции у доноров крови Варианты течения ВПГ½-инфекции Не инфицировано ВПГ½ хроническая рецидивирующая субклиническаялатентная Абс.% % % % 4860,078,82227,533,8 12

ФОНОВАЯ ПАТОЛОГИЯ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ 13 * - p

ФОНОВАЯ ПАТОЛОГИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЧАСТОТЫ РЕЦИДИВОВ ПГ 14 - p

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у лиц с рецидивирующим ПГ 15 I подгруппа ІІ подгруппа ІІІ подгруппа Ремисия Рецидив

ГИПОПРОДУКЦИЯ γ - IFN Персистентные и другие вирусные инфекции: (гепатит В, С, герпетические инфекции, ВИЧ) Туберкулез Онкопатология (рак молочной залозы) Болезнь Лайма Ревматоидный артрит

Основные биологические свойства гамма-интерферона ДействиеЭффектМеханизм действия АнтивирусноеИнгибирование вирусной репликации Индукция протеин киназы и Мх1 белка. АнтимикробноеВыработка макрофагами БАВ (NO, H 2 O 2, 2,3-дезоксигеназа и др.), вызывающих гибель микробов. Ингибирование процессов внедрения и внутриклеточной репликации микроорганизмов. Повышение продукции NO оксигеназы, активация оксидативных процессов и повышение экспрессии цитохрома b558, Индукция NF-kB фактора, активирующего экспрессию генов, что приводит к трансляции иммунорегуляторных белков, Индукция 2,3-дезоксигеназы, приводящая к снижению содержания L-триптофана и концентрации внутриклеточных ионов Специфический (адаптивный) иммунитет Активация защитных механизмовИндукция антигенов ГКГ II класса, Повышение экспрессии антигенов ГКГ I класса, Повышение экспрессии Fc-рецепторов, Продукция Ig Врожденный (естественный) иммунитет Активация защитных механизмовПовышение продукции ИЛ-1, КСФ, ФНО Снижение продукции ИЛ-4, Снижение экспрессии рецепторов C3b комплемента АдгезияПовышение клеточного «сцепления» Повышение экспрессии поверхностных протеинов - ICAM-1, Ингибирование синтеза коллагена, Стимуляция синтеза фибронектина Клеточные рост и дифференцировка Направленное ингибирование пролиферации злокачественных клеток, Активация ЕК-клеток Стимуляция или подавление экспрессии c-myc онкогена, Ингибирование экспрессии EGF рецепторов, Индукция экспрессии антигенов ГКГ II класса

ЭФФЕКТЫ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ГАММА-ИНТЕРФЕРОНОМ, ЛЕЖАЩИЕ В ОСНОВЕ ЕГО КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ ВИРУСНЫХ И БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ стимуляция макрофагов и презентация антигенов активация экспрессии молекул ГКГ 1 и 2 классов повышение неспецифической активности естественных киллеров (ЕKклетки) стимуляция Т-клеточного ответа активация дифференцировки Т-клеток в сторону Т-хелперов-1 (Th1) и ингибирование пролиферации Т-хелперов-2 (Th2) стимуляция дифференцировки В-клеток в сторону Иммуноглобулинов G, которые в свою очередь активируют систему комплемента. активация эффекторных функций моноцитов: адгезия, фагоцитоз, секреция стимуляция синтазы окиси азота – NOS или iNOS подавление репликации вирусных РНК и ДНК и освобождение клетки от вируса стимуляция образования фермента протеинкиназы, который блокирует синтез вирусных белков обеспечение накопления мононуклеарных фагоцитов в центрах иммунного ответа и их активация

ЭФФЕКТЫ ГАММА-ИНТЕРФЕРОНА Антивирусный Антипролиферативный Иммуномодулирующий

ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ γ - IFN Гистологическое уменьшение фиброза у пациентов с гепатитом С со стойким ответом на терапию I mazeki F,I mazeki F, Моriyamа М, Yano М, Arakawa Y, Yokosuka O, S. Nishiguchi, Omata М.Моriyamа М,Yano М,Arakawa Y,Yokosuka O,S. Nishiguchi,Omata М. Отдел внутренней медицины Университета Токио, Япония (2008) Доказана безопасность и эффективность применения гамма-интерферона у больных гепатитом С в течении 24 недель Muir AJ,Muir AJ, Rockey DC.Rockey DC. Университет Дюка Медицинского центра, Дареме, США Гамма-интерферон является независимым предиктором стабильного уменьшения фиброза печени Pockros Дж,Pockros Дж, Jeffers L, N Afdhal, Goodman ZD, Gish RG, Reindollar R, Blatt L.Jeffers L,N Afdhal,Goodman ZD,Gish RG,Reindollar R,BlattL. Отдел гастроентерологии/гепатологии, Scripps кlinik, Калифорния, США

ИНГАРОН ® Естественный белок - цитокин Значительно снижается риск возникновения аллергических реакций Производится генноинженерным методом Безопасен с точки зрения передачи инфекций Не требует холодовой цепи Хорошо переносится

Показания к применению ИНГАРОНА 500 тыс. МЕ Хронические вирусные гепатиты В и С ВИЧ-инфекция Туберкулез легких (в комплексной терапии) Профилактика инфекционных осложнений у больных с хронической гранулематозной болезнью Онкологические заболевания Персистирующий урогенитальный хламидиоз Генитальныый герпес Опоясывающий лишай Грипп Неизвестные ПБА при биотеррористических атаках

Клинический пример Больной А., 1966 г. р. находился на стационарном лечении в ПОКИБ со по с диагнозом: Хроническая герпетическая урогенитальная инфекция ВПГ ½, часто рецидивирующее течение (до рецидивов в год), реактивация Болеет в течении 6 лет. Рецидивы герпеса участились 3 года назад. Тогда же комплексно пролечен в ПОКВД противовирусными препаратами, иммуноглобулином, индукторами интерферона, после чего наблюдалась ремиссия в течении 4 месяцев. В дальнейшем - возобновление рецидивов с той же частотой. Вредных привычек нет.

Объективно: Состояние средней тяжести. Краевая субиктеричность склер. На лице - елементи пятнисто-папуллезной сыпи. На коже туловища - багрово-синюшные пятна различного диаметра, которые не зудят и не возвышаются над уровнем кожи. Периферические л/вузли не увеличены. В легких - д ы хание везикулярное. Тон ы сердца ритмичные, звучные. АД 130 / 80 мм. рт. ст., пульс – 78 уд. за мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, умеренно вздут, безболезненный. Печень + 4,5-5,0 см, край плотный, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Кишечник без особенностей. Симптом поколачивания отрицательный. Физиологические отправления б/о.

Дополнительно: Общий анализ крови и мочи - норма. Биохимический анализ крови – показатели цитолиза, гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты; Маркери вирусных гепатитов (В,С,G, TTV), ВИЧ, репликативных форм ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ 6, 7,8, урогенитальных ( урео-микоплазмоза, хламидиоза, кандидоза и др.) инфекций не выявлены; АNА, АМА – не выявлены, признаки дисбиоза кишечника. ФГДС – Обострение хронического гастродуоденита со сниженой кислотообразующей функцией желудка, асоциированого с Нelicobacter pylory. УЗИ ОБП – уз-признаки ЖКБ, хронического холецистита, панкреатита, гепатита.

Сопутствующий диагноз: НАСГ с умеренной активностью в стадии обострения. Хронический гастродуоденит со сниженной кислотообразующей функцией желудка, асоциированный с Нelicobacter pylory, в стадии обострения. ЖКБ: хронический холецистит в стадии обострения. Дисбиоз кишечника. Красный плоский лишай, пигментная форма.

Лечение: диета 5, ингарон по 500 тыс п/к через день, берлитион и гептрал в/в, панзинорм, орнистат, ентерожермина, хилак-форте

Выписан с рекомендациями: диета 5; панзинорм по 1 т х 3 р. во время еды до месяца, далее - при пищевых нагрузках; Гептрал по 1 т. х 2 р. в день – до 1 мес., Берлитион 300 ЕД по 1 т. х 2 рази в день - до 1 мес.; Субалин по 1 фл. х 2 раза в день –14 дней; Урсофальк по 2 т. перед сном – до 3 мес; Ингарон по 500 тыс. п/к через день - 1 месяц.

Через месяц : Больной обратился по факту рецидива герпеса. Отмечает, что высыпания впервые представлены единичными элементами, их появление не сопровождалось болевыми ощущениями. В соматическом статусе: исчезла слабость, утомляемость, уменьшились размеры печени, нормализовались биохимические показатели крови. Продолжено введение ингарона и гепатопротекторов, рекомендован прием вальтрекса при рецидивах герпеса.

Через 6 месяцев: Жалоб не предъявляет. Кожа очистилась. Печень по краю реберной дуги, край мягко- эластичный. Общеклинические и биохимические показатели в норме.

ВЫВОД Люди с рецидивирующим простым герпесом при частоте рецидивов 4 и более на протяжении года в период ремисcии нуждаются в комплексном оздоровлении с учетом соматического статуса и иммунных показателей

ВЫВОД Пациентам с рецидивирующим простым герпесом при частоте рецидивов 4 и более на протяжении года в период рецидива показано введение противовирусных препаратов в комбинации с ингароном, обладающим комплексным иммунотропным действием.

33 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!