Половая диссимиляция в действии лекарственных препаратов Зав. кафедрой клинической фармакологии СтГМА Колодийчук Елена Владимировна

Диссимиляция («расподобление; изменение, разрушающее сходство, подобие» Ожегов С.И. «Словарь русского языка», М, 1987) фармакологического эффекта предопределена, по мнению В. Петкова (1974), различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическими процессами Диссимиляция («расподобление; изменение, разрушающее сходство, подобие» Ожегов С.И. «Словарь русского языка», М, 1987) фармакологического эффекта предопределена, по мнению В. Петкова (1974), различиями в реактивности организма, обусловленными видом, полом, возрастом, текущими изменениями в функциональном состоянии организма, развивающимися патологическими процессами

В последние годы внимание исследователей и практических врачей стали привлекать вопросы неоднозначного, диссимилятивного действия лекарственных веществ на мужской и женский организм. Хотя уже давно были известны половые отличия в эффектах лекарственных веществ. В последние годы внимание исследователей и практических врачей стали привлекать вопросы неоднозначного, диссимилятивного действия лекарственных веществ на мужской и женский организм. Хотя уже давно были известны половые отличия в эффектах лекарственных веществ.

Экспериментальные исследования Всего использовано 800 крыс (620 самок и 180 самцов) 240 самок были подвергнуты овариоэктомии Используемые методики: Определение стадии эстрального цикла у экспериментальных самок Определение стадии эстрального цикла у экспериментальных самок Методика ВРПМ Методика ВРПМ Двусторонняя овариоэктомия Двусторонняя овариоэктомия Фармакологические пробы с препаратами: Фармакологические пробы с препаратами: нитроглицерином (0, мг/кг) эстрадиоло дипропионатом (0,1 мг/кг) нитроглицерином (0, мг/кг) эстрадиоло дипропионатом (0,1 мг/кг) верапамилом (2,5 мг/кг) нифедипином (1 мг/кг) верапамилом (2,5 мг/кг) нифедипином (1 мг/кг) ницерголином (0,5 мг/кг) празозином (0,007 мг/кг) ницерголином (0,5 мг/кг) празозином (0,007 мг/кг) пропранололом (0,5 мг/кг) атенололом (2 мг/кг) пропранололом (0,5 мг/кг) атенололом (2 мг/кг) каптоприлом (2,5 мг/кг) имипрамином (10 мг/кг) каптоприлом (2,5 мг/кг) имипрамином (10 мг/кг) диазепамом (2 мг/кг) гидазепамом (1 мг/кг) диазепамом (2 мг/кг) гидазепамом (1 мг/кг)

Уровни функционирования у интактных крыс по данным ВРМП ИН

ИН

ИН

ИН

- оптимизирующее действие - активизация обоих отделов в.н.с. - оптимизирующее действие - активизация обоих отделов в.н.с. - дезадаптация и дизрегуляция - отсутствие эффекта - дезадаптация и дизрегуляция - отсутствие эффекта Эффективность лекарственных средств у самцов и самок в разные фазы эстрального цикла и после овариоэктомии ПрепаратСамцыСамкиОвариоэктомия + эстрадиол диэструсэструс Нитроглицерин Празозин Ницерголин Верапамил Нифедипин Атенолол Пропранолол Каптоприл Диазепам Гидазепам Имипрамин Эстрадиол

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП БОЛЬНЫХ Обследовано 895 пациентов в возрасте от 30 до 77 лет I группа больные с ИБС – 860 человек II группаздоровые женщины в постменопаузальном периоде -35 человек I группа женщин и 350 мужчин с ИБС А – женщины с ИБС в раннем постменопаузальном периоде (РПМП) (91 человек в возрасте лет) В – женщины с ИБС в позднем постменопаузальном периоде (ППМП) (389 человек в возрасте лет) С – женщины с ИБС, принимающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) (30 человек в возрасте лет)

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНЫХ С ИБС стенокардия напряжения I–II ФК, Н 0-IIA коронарный анамнез более 6 месяцев инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев женщины, находящиеся в состоянии естественной менопаузы не менее 12 ме- сяцев удовлетворительное физическое и умственное состояние КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ОИМ, ОНМК в ближайшие 6 месяцев до начала исследования нестабильная стенокардия сопутствующие тяжёлые хронические заболевания (Н IIБ-IV, поражение печени и почек, системные и онкологические заболевания, психические заболевания, бронхиальная астма) нарушения сердечного ритма заболевания щитовидной железы заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и две- надцатиперстной кишки, гастрит в стадии обострения) побочные эффекты на тестируемые лекарственные вещества, а также наличие поливалентной медикаментозной аллергии прием анаболических стероидов, глюкокортикоидов, бета-адреномиметиков, ксантинов

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ЖЕНЩИН С ИБС, ПРИНИМАЮЩИХ ЗГТ хирургическая менопауза не менее 4 месяцев хирургическая менопауза не менее 4 месяцев регулярный прием препаратов ЗГТ более 4 месяцев регулярный прием препаратов ЗГТ более 4 месяцев ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ острый тромбофлебит, тромбоэмболии в анамнезе острый тромбофлебит, тромбоэмболии в анамнезе маточные кровотечения неясного генеза маточные кровотечения неясного генеза появление желтухи появление желтухи увеличение размеров матки, гиперплазия эндометрия увеличение размеров матки, гиперплазия эндометрия ациклические кровянистые выделения ациклические кровянистые выделения

МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ВАРИАЦИОННАЯ РИТМОПУЛЬСОМЕТРИЯ (ВРПМ) ВАРИАЦИОННАЯ РИТМОПУЛЬСОМЕТРИЯ (ВРПМ) КЛИНООРТОСТАТИЧЕСКАЯ ПРОБА КЛИНООРТОСТАТИЧЕСКАЯ ПРОБА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЫ: ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЫ: нитроглицериновая, нифедипиновая, пропранололовая нитроглицериновая, нифедипиновая, пропранололовая

Функциональные уровни реактивности сердечного ритма у пациентов при про- ведении фармакологических проб с кардиотропными препаратами (М – муж- чины с ИБС, Ж - женщины с ИБС, женщины в РПМП и в ППМП) К – (контроль)

Сдвиги в фармакологических реакциях от типичного действия лекарств, которые в некоторых случаях, в отличие от «обычных» означают «извращенными» или «парадоксальными» реакциями, являются не менее естественными, строго закономерными реакциями. Сдвиги в фармакологических реакциях от типичного действия лекарств, которые в некоторых случаях, в отличие от «обычных» означают «извращенными» или «парадоксальными» реакциями, являются не менее естественными, строго закономерными реакциями. Введенский Н.Е., 1952 Введенский Н.Е., 1952

Распределение показателей моды у здоровых женщин в постменопаузе (1), у женщин с ИБС (2), у мужчин с ИБС (3)

Функциональные уровни реактивности сердечного ритма у пациентов при про- ведении фармакологических проб с кардиотропными препаратами (М – муж- чины с ИБС, Ж - женщины с ИБС, женщины в РПМП и в ППМП) К – (контроль), НГ – (нитроглицерин)

Особенности распределения величин индекса напряжения (ИН) у женщин (1) больных ИБС и мужчин (3) с ИБС до и после введения нитроглицерина (НГ) (ж - 2; м - 4)

Функциональные уровни реактивности сердечного ритма у пациентов при про- ведении фармакологических проб с кардиотропными препаратами (М – муж- чины с ИБС, Ж - женщины с ИБС, женщины в РПМП и в ППМП) К – (контроль), НГ – (нитроглицерин), НФ – (нифедипин)

Распределение значений индекса напряжения (ИН) у женщин (1) и мужчин (3) с ИБС до и после введения нифедипина (ж - 2; м - 4)

Функциональные уровни реактивности сердечного ритма у пациентов при про- ведении фармакологических проб с кардиотропными препаратами (М – муж- чины с ИБС, Ж - женщины с ИБС, женщины в РПМП и в ППМП) К – (контроль), НГ – (нитроглицерин), НФ – (нифедипин), ПР – (пропранолол)

Распределение значений индекса напряжения (ИН) у женщин (1) и мужчин (3) больных ИБС, до и после введения пропранолола (ж - 2; м - 4)

Изменение степени рассеяния основных показателей ВРПМ под влиянием препаратов у мужчин с ИБС НГ – нитроглицерин; НФ – нифедипин; ПР - пропранолол

Изменение степени рассеяния основных показателей ВРПМ под влиянием препаратов у мужчин с ИБС (красные столбики), женщин с ИБС (голубые столбики) НГ – нитроглицерин; НФ – нифедипин; ПР - пропранолол

Изменение степени рассеяния основных показателей ВРПМ под влиянием препаратов у мужчин с ИБС (красные столбики), женщин с ИБС (голубые столбики), в РПМП (оранжевые столбики) НГ – нитроглицерин; НФ – нифедипин; ПР - пропранолол

Изменение степени рассеяния основных показателей ВРПМ под влиянием препаратов у мужчин с ИБС (красные столбики), женщин с ИБС (голубые столбики), в РПМП (оранжевые столбики), в ППМП (зеленые столбики) НГ – нитроглицерин; НФ – нифедипин; ПР - пропранолол

Во-первых, может различаться даже направленность действия кардиотропных препаратов. Во-первых, может различаться даже направленность действия кардиотропных препаратов. Во-вторых, выявляются половые различия по выраженности функциональных сдвигов в ответ на введение кардиотропных препаратов. Во-вторых, выявляются половые различия по выраженности функциональных сдвигов в ответ на введение кардиотропных препаратов. В-третьих, при индивидуальной оценке эффектов кардиотропных препаратов выявляется вариативность в их развитии. В-третьих, при индивидуальной оценке эффектов кардиотропных препаратов выявляется вариативность в их развитии. В-четвертых, у женщин и мужчин с ИБС выявились различия в реактивности сердечного ритма на выполнение функциональной нагрузочной пробы (КОП) на фоне препаратов В-четвертых, у женщин и мужчин с ИБС выявились различия в реактивности сердечного ритма на выполнение функциональной нагрузочной пробы (КОП) на фоне препаратов

Структура назначений нейролептиков разных химических групп у больных шизофренией Ф – фенотиазины, Т – тиоксантены, Б – бутирофеноны, БА – бензамиды, ДБ –дибензодиазепины, БЗ – бензизоксазолы

Структура назначений антидепрессантов у больных шизофренией ТА – трициклические антидепрессанты, ССОЗС– селективные стимуляторы обратного захвата серотонина, СИОЗС– селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ОИ МАО – обратимые ингибиторы МАО

Структура назначений групп лекарственных препаратов у больных депрессивными расстройствами Н – нейролептики, А – антидепрессанты, Т – транквилизаторы, ПП – противопаркинсонические препараты, ВС – вспомогательные средства

Развитие эффектов фармакотерапии у больных с депрессивными расстройствами ( на 20-й день лечения) КонтингентЭффекты Повышение активности Включение в труд Успокаивающее действие Снотворное действие Мужчины (n=37) 12,26+1,69 n=27 16,64+3,3 n=11 11,82+1,37 n=28 10,19+2,0 n=32 Частота (%)72,97*29,73**75,68*86,49* Женщины (n=71) 12,91+1,33 n=22 18,5+1,5 n=2 11,29+1,25 n=24 10,82+1,2 n=28 Частота (%)30,99*2,82**33,8*39,44*

Структура назначений нейролептиков разных химических групп у больных шизофренией женщин с удаленными(А) и сохранными яичниками(В) Ф – фенотиазины, Т – тиоксантены, Б - бутирофеноны, БА – бензамиды, ДБ –дибензодиазепины, БЗ – бензизоксазолы.

Структура назначений групп препаратов у больных депрессивными расстройствами женщин с удаленными (А) и сохранными яичниами (Б) Н – нейролептики, А – антидепрессанты, Т – транквилизаторы, ПП – противопаркинсонические препараты, ВС – вспомогательные средства.

Развитие фармакотерапевтических эффектов у женщин с сохранными и удаленными яичниками с депрессивными расстройствами (20-й день лечения) КонтингентЭффекты Улучше- ние настрое- ния Улучше- ние контактов Повы- шение активнос- ти Включе- ние в труд Успокаива ющее действие Снотвор- ное действие Женщины без яичников (n=24) 19,5+2,6 n=13 18,0+0,0 n=13 16,8+1,7 n=12 23,5+1,5 n=2 18,0+3,5 n=9 13,6+2,9 n=11 Частота (%)54,24,250,08,3231,545,82 Женщины (n=71) 14,7+1,4 n=29 16,4+2,7 n=5 12,9+1,3 n=22 18,5+1,5 n=2 11,3+1,3 n=24 10,8+1,2 n=28 Частота (%)40,97,131,02,833,839,4

Развитие эффектов фармакотерапии у женщин с сохранными и удаленными яичниками с невротическимими расстройствами (20-й день лечения) КонтингентЭффекты Улучшен ие настрое- ния Улучшен ие контакто в Повышени е активност и Успокаива ющее действие Снотворн ое действие Женщины без яичников (n=17) 23,9+1,5 n=7 11,5+6,5 n=2 19,0+4,2 n=6 21,6+1,5 n=7 11,4+4,5 n=5 Частота (%)41,211,735,341,229,4 Женщины (n=57) 14,7+1,4 n=29 12,5+3,23 n=4 12,6+1,4 n=17 12,3+1,3 n=33 10,5+1,6 n=23 Частота (%)50,97,029,957,940,4

Группы препаратов Шизофрения ( n=140) % Депрессии ( n=132) % Невротические расстройства ( n=106) % мжо/эмж мж нейролепт96,1 3, , ,2 1,6 59,2 1,9 87,5 1 43,8 1,9 59,7 1, антидепр41,6 1,6 55,9 1,4 -81,1 1,4 70,5 1, ,4 59,4 0,9 79 1, ,2 транквил58,4 1,7 55,9 1, , , ,63 98,3 1, ,1 Противопар кинсонич. 35,1%52,5%25%5,4%2,8%4,2%--10% Вспомогат ЛС 40,2 2 67,8 1, ,7 3,2 74,6 2, , ,1 96,5 2, ,5 осложнения28%61%1%39%61%20%28%54%62%

Факторы, определяющие диссимиляцию эффектов лекарственных средств у женщин ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ Особенности гормональной регуляции функций: Менструальный цикл Инволюция функции яичников Особенности развития и течения болезни Адаптация к патологи- ческому процессу Нарушения функции яичников Хирургическая менопауза Психоэмоциональный статус и его изменения Изменения вегетативной регуляции функций: Особенности центральной вегетативной регуляции Изменение чувствительности рецепторного аппарата клеток Особенности реакции на воздействие среды (стресс) РАСПОДОБЛЕНИЕ (ДИССИМИЛЯЦИЯ) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА НАПРАВЛЕННОСТЬ ЭФФЕКТА ЛС ВЫРАЖЕННОСТЬ СДВИГОВ ВАРИАТИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ