ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ИЗОИММУНИЗАЦИИ ПО АНТИГЕНАМ СИСТЕМЫ АВ0 Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель:чл.-корр. АМН Украины, профессор Чайка В.К. Соискатель:Зауральский Р.В.

2 – одна из клинических форм иммунопатологии беременности, которая возникает при несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам А и В и приводит к тяжелым перинатальным последствиям в виде гемолитической болезни плода и новорожденного Изоиммунизация – одна из клинических форм иммунопатологии беременности, которая возникает при несовместимости организмов матери и плода по эритроцитарным антигенам А и В и приводит к тяжелым перинатальным последствиям в виде гемолитической болезни плода и новорожденного Чайка В.К., Демина Т.Н. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения // ООО «Норд Пресс», – 321 с.

3 Актуальность проблемы Частота ГБН при изоиммунизации по системе АВ0 составляет 0,5-2% Частота ГБН при изоиммунизации по системе АВ0 составляет 0,5-2% Thompson J. Haemolytic disease of newborn: the new nice guidelines // J Fam Health Care. – – Vol. 12, 5. – P ГБН средней и тяжелой степени встречается в 20% случаев ГБН средней и тяжелой степени встречается в 20% случаев Заболеваемость и инвалидизация – 8,6-15% за счет поражения ЦНС Заболеваемость и инвалидизация – 8,6-15% за счет поражения ЦНС Садыков Б.Н. Беременность, иммуноконфликт, нейросенсибилизация // Казанский медицинский журнал. – – 4. – С

4 Нерешенные вопросы Ранняя диагностика изоиммунизации, ее оценка и прогноз Ранняя диагностика изоиммунизации, ее оценка и прогноз Отсутствие четких алгоритмов ведения изоиммунной беременности при АВ0-конфликте Отсутствие четких алгоритмов ведения изоиммунной беременности при АВ0-конфликте Отсутствие методов профилактики тяжелых форм ГБН при изоиммунизации по АВ0 Отсутствие методов профилактики тяжелых форм ГБН при изоиммунизации по АВ0 Разработка и внедрение новых, безопасных методов лечения тяжелых форм ГБН Разработка и внедрение новых, безопасных методов лечения тяжелых форм ГБН

5 Цель исследования снизить количество перинатальных осложнений при изоиммунизации по антигенам системы АВ0 путем внедрения методов ранней диагностики и разработки современных методов лечения беременных и новорожденных

6 Задачи исследования 1.Провести ретроспективный анализ родов женщин с изоиммунизацией по системе АВ0 и историй развития новорожденных с гемолитической болезнью при несовместимости по системе АВ0 и установить факторы риска развития данной патологии. 2.Изучить иммунологический статус женщин с изоиммунной беременностью, внутриутробное состояние плода и разработать критерии показаний для применения эфферентных методов у данной категории пациенток. 3.Разработать тактику ведения беременности, рациональной дородовой подготовки и родов, на основе данных иммунологических и функциональных исследований. 4.Разработать комплекс лечебных и профилактических мероприятий в раннем неонатальном периоде для новорожденных с гемолитической болезнью по системе АВ0. 5.Оценить клиническую и экономическую эффективность предлагаемого лечебно-профилактического комплекса у женщин с наличием изоиммуной беременности по системе АВ0 и новорожденных с ГБН.

Методы исследования КЛИНИЧЕСКИЕ Общий анализ крови Группа крови, Rh-фактор беременных, их мужей, новорожденных БИОХИМИЧЕСКИЕ Уровень билирубина в пуповинной крови Почасовый прирост билирубина ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ с изоиммунизацией по системе АВ0Состояние клеточного иммунитета у беремен- ных с изоиммунизацией по системе АВ0 : CD3+, CD4+, CD8+, CD22+ Состояние гуморального иммунитета: Ig A, G, M, ЦИК Специфические IgG 1 и G 3 Определение иммунных агглютининов с помощью гелевой технологии ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ КТГ плода Допплерометрия плода Биофизический профиль плода (УЗИ) ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТИСТИЧЕСКИЕ Excel2003 и SPSS12.0 Достоверность (параметрические – t-критерий Стьюдента, непараметрические – метод углового преобразования Фишера) Корреляционный анализ 7

Программа и дизайн исследования 8 I этап Ретроспективный анализ обменных карт и историй родов (n = 420) II этап Изучение особенностей иммунной системы у беременных с изоиммунизацией по системе АВ0 и состояние их плодов Л – легкая степень, n=34 C – средняя степень, n=35 Т – тяжелая степень, n=32 III этап Разработка и внедрение тактики ведения беременности у женщин с изоиммунизацией по системе АВ0 средней и тяжелой степени (n=178), а также диагностики и лечения ГБН по системе АВ0 (n = 52) I – основная группа, n=92 II – группа сравнения, n=86 III – контрольная группа, n=50 IС – средняя степень, n=66 IТ – тяжелая степень, n=26 IIС – средняя степень, n=60 IIТ – тяжелая степень, n=26 IV этап Изучение клинической и экономической эффективности предлага- емого лечебно-профилактического комплекса у женщин с наличием изоиммуной беременности по системе АВ0 и новорожденных с ГБН I НПА – Основная группа новорожденных с тяжелой степенью ГБН, комплексное лечение + дискретный ПА, n = 25 II НЗПК – Группа сравнения новорожденных с тяжелой степенью ГБН, комплексное лечение + ЗПК, n = 27 Л – легкая степень, n=242C – средняя степень, n=126Т – тяжелая степень, n=52 К – контр. группа, n=30

9 Особенности репродуктивного анамнеза обследованных женщин 23,9% 7,6%15,87%

10 Особенности соматического анамнеза обследованных женщин

Гинекологические заболевания обследованных женщин 11

Особенности течения данной беременности у обследованных женщин 12

13 Принадлежность групп крови мужей беременных 51,92% 59,52% 54,55% 17,31%

14 Группы крови детей от матерей обследованных групп

15 Структура ГБН у детей, рожденных от матерей сравниваемых групп 0%

16 Особенности иммунного статуса беременных с изоиммунизацией по АВ0

17 36 недель р к

18 Показатели ЦИК у беременных с изоиммунизацией по АВ0 (усл.ед.)

19 Выявляемость изоиммунизации в зависимости от срока беременности

20 Оценка внутриутробного состояния плода

21 Патогенез изоиммунизации и тактика ведения беременных Эритроциты матери 0 (I) Эритроциты плода А (II) (реже – В (III)) ПЛАЦЕНТА Факторы риска, повышающие проницаемость плаценты: хр. восп. заб-я органов малого таза (аднексит, эндометрит); хр. инфекции мочевыводящих путей (хр. пиелонефрит); искусств. и самопроизв. аборты; аллергия у матери. Физиол. иммуносупрессия во время бер-ти Образование α- и β-антител, IgG (после 14 нед.) До 24 нед. – переход IgG через плаценту очень медленный После 28 нед. – нарастание титра антител + IgG, нарастание перехода через плаценту => ГХП Роды – максимальный гемолиз эритроцитов плода => ГХП Контроль уровня антитетел и гемолизинов в динамике нед. – повторное обследование Титр антител не увеличивается Титр антител увеличивается Наблюдение, контроль в 36 нед. Лечение + ПА

III этап Разработка и внедрение тактики ведения беременности у женщин с изоиммунизацией по системе АВ0 средней и тяжелой степени (n = 178) I – основная группа, n=92 II – группа сравнения, n=86 III – контрольная группа, n=50 IС – средняя степень, n=66 IТ – тяжелая степень, n=26 IIС – средняя степень, n=60 IIТ – тяжелая степень, n=26 22

Динамика изменения уровня иммунных антител у обследованных беременных в процессе лечения Показатели Группы обследованных I группа (основная), n=92II группа (сравнения), n=86 Средней степени, n=46 Тяжелой степени, n=46 Средней степени, n=43 Тяжелой степени, n=43 До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения Титры иммунных антител: полные а/т 1:2 – 1:4Следы1:2 1:4 неполные а/т 1:41:21:41:21:4 Непрямая проба Кумбса –––––––– Ig G1 Отр. Ig G3 Отр. 23

24 Группы крови детей от матерей с изоиммунизацией по АВ0

25 Данные обследования новорожденных с помощью прямой пробы Кумбса

26 Структура ГБН у детей, рожденных от матерей с изоиммунизацией по АВ0 основная группа, n=22 группа сравнения, n=42 68,18% 14,29% 27,27% 30,95% 54,76%

27 Тяжесть ГБН у детей с группами крови: А (II) В (III) Внутреннее кольцо – основная группа (n=22): соответственно n=12, n=10 Наружное кольцо – группа сравнения (n=42): соответственно n=24, n=18 А(II)

Алгоритм ведения новорожденных с ГБН по системе АВ0 Новорожденный с положительной прямой пробой Кумбса Контроль уровня билирубина пуповинной крови Контроль уровня гемоглобина периферической крови Прирост в нормеПрирост превышает норму Совместное пребывание Фототерапия Контроль уровня билирубина венозной крови Прирост в норме Прирост билирубина превышает норму Продолжение фототерапииПлазмаферез 28

29 Проведение дискретного плазмафереза новорожденным с ГБН Показания: Уровень билирубина в пуповинной крови > 76,9 мкмоль/л и гемоглобина 76,9 мкмоль/л и гемоглобина < 188,1 г/л Прирост билирубина > 9,0 мкмоль/л в час Прирост билирубина > 9,0 мкмоль/л в час Уровень билирубина 340 мкмоль/ч или вероятность повышения уровня билирубина до 340 мкмоль/л Уровень билирубина 340 мкмоль/ч или вероятность повышения уровня билирубина до 340 мкмоль/л Противопоказание: Критическая анемия (гемоглобин ниже 130 г/л) Критическая анемия (гемоглобин ниже 130 г/л)

30 Уровень билирубина у новорожденных до и после лечения (мкмоль/л) Общий билирубин Прямой билирубин Непрямой билирубин

31 Экономическая эффективность лечения тяжелой ГБН С применением ПА: 2 дискретных ПА матери: 2 дискретных ПА матери: 32,65×2=65,30 (грн.) 3 дискретных ПА ребенку: 3 дискретных ПА ребенку: 18,65×3=55,50 (грн.) ВСЕГО: 120,80 грн. С применением ЗПК: 2 операции ЗПК: 2 операции ЗПК: 249,29×2=498,58 (грн.) ВСЕГО: 498,58 грн.

32 Применение предложенного подхода к профилактике и лечению осложнений при изоиммунизации по АВ0 позволило снизить частоту : развития ГБН – в 2,1 раза развития ГБН – в 2,1 раза тяжелой ГБН – в 12,1 раза тяжелой ГБН – в 12,1 раза затраты на лечение – в 4,1 раза затраты на лечение – в 4,1 раза

34

35 Методика проведения плазмафереза у новорожденного

36

37 Особенности иммунного статуса беременных с изоиммунизацией по АВ0

38 16 недель Особенности иммунного статуса беременных с изоиммунизацией по АВ0

39 24 недели р к

40 30 недель р к