Антитромботическая терапия.

Гемостаз – процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление кровотока в случае окклюзии сосуда тромбом.

Стадии гемостатического процесса Нарушение целостности сосудистой стенки Локальная вазоконстрикция Адгезия и активация тромбоцитов Формирование тромбоцитарного тромба Стабилизация тромба фибрином Растворение тромба после регенерации поврежденной сосудистой стенки

Тромбообразование Серый тромб (действующие лица) Тромбоциты Моноциты Фактор фон Виллебранда Фибрин Красный тромб (действующие лица) Фибрин – образование фибринового матрикса Эритроциты

Адгезией называется процесс прилипания тромбоцитов к субэндотелиальным структурам, являющийся первичной реакцией на возникновение дефекта эндотелия. Активация тромбоцитов – процесс, характеризующийся изменением формы тромбоцитов, секрецией содержимого гранул (выделение АДФ, серотонина, 4-го фактора тромбоцитов, тромбоцитарного фактора роста), синтезом тромбоксана А2 (TxA2), активацией гликопротедных (GP) рецепторов. Агрегация тромбоцитов – процесс стабилизации тромбоцитарного тромба тромбином, фибриновыми нитями, изменение формы тромбоцитов от дисковидной к сферической с псевдоподиями, слипание тромбоцитов друг с другом.

Тромбоцитарный тромб Повреждение эндотелия Обнажение компонентов субэндотелиалного матрикса Ф. Виллебранда Адгезия Активация Тканевой тромбопластин Активация свертывающей системы Тромбин Реакция высвобождения TxA2АДФ Необратимая агрегация Фибриноген-фибрин Гепарин, гирудин Аспирин Блокаторы IIb/IIIa Дипиридомол Тиклопидин, клопидогел

Тромбоз. Активация тромбоцитов. Тромбоцит Коллагеновый Тканевой фактор Тромбин TxA 2 АДФ Адреналин Дефект эндотелия Дефект эндотелия Alexander JH, Harrington RA, 1997

Тромбоз. Агрегация. Alexander JH, Harrington RA, 1997 Дефект эндотелия Фибриноген VWF VWF GP II b/ III a Рецептор GP I b рецептор

Тромбоцитарный агрегат (серый тромб, гемостатическая пробка Рескома) способен остановить кровотечение в капиллярах и мелких венулах, однако его прочность недостаточна, чтобы остановить кровотечение при больших повреждениях сосудистой стенки или противостоять высокому давлению в артериальной системе.

Свертывающая система крови. Внутренний путь – активация свертывающей системы происходит при контакте крови с отрицательно заряженной поверхностью (коллаген субэндотелиального матрикса). Внешний путь свертывания – запуск процесса свертывания тканевым тромбопластином, высвобождающимся из поврежденных эндотелиальных клеток.

Каскад свертывания XIIa XIa IXa Внутренний путь (контакт поверхностей) Xa Внешний путь (тканевой фактор) VIIa Тромбин (IIa) Тромбин-фибриновый сгусток АЧТВ ПВ Гепарин Гирурудин Фондапаринукс

Основные белковые компоненты системы свертывания НазваниеМол. Масса (кД) Среднее содержание в плазме (мг/л) Время полужизни Функция Протромбин (II) сутПрофермент Ф. Стюарта (X)56103 сутПрофермент Ф. Кристмаса (IX)56520 чПрофермент Проконвертин (VII)500,55 чПрофермент Антигемофильн.-А(VIII)3300,110 чКофактор Проакцелерин (V) чКофактор Антигемофильн.-С(XI)16053 сутПрофермент Ф. Хагемана (XII)80303 сутПрофермент Фибриноген (I) сутСтрукт. Белок Фибринстабилизир.(XIII) сутПрофермент Ф. Виллебранда22510Адгезия Тканевой Ф. (III)37следыКофактор

Механизм свертывания VII Xa протромбин Тромбин Фибриноген Фибрин

Антитромботическая система организма Антитромбин Тромбин Гепарин Фибриноген-фибрин Плазминоген-Плазмин Активаторы плазминогена Тромболитики

Причины тромборезистентности сосудистой стенки. Отрицательный электрический заряд тромбоцитов и клеток эндотелия вызывает их взаимное отталкивание. Синтез клетками эндотелия простациклина (PgI2) и эндотелий- зависимого фактора расслабления (NO) – мощных антитромбоцитарных фаторов. Локализация фермента, расщепляющего АДФ - АДФазы на мембранах эндотелия (АДФ – сильный фактор агрегации тромбоцитов). Локализация на клетках эндотелия тромбомодуллина – гликопротеида, связывающего тромбин и стимулирующего расщепление фаторов свертывания крови. Локализация на мебранах эндотелия натурального геприна и гепариноидов. Синтез клетками эндотелия тканевого и урокиназного активаторов плазминогена.

Тромбофилия (предрасполагающие факторы) Врожденный дефицит АТIII, плазминогена. Гипервискозность крови (гиповолемия, полицитемия) Застой крови в венозной сети (расширение вен, нарушение венозного оттока) Застой крови в полостях сердца (мерцательная аримия, аневризма) Повреждение стенки сосудов (атеросклеротические бляшки, воспаление интимы) Наличие искусственных клапанов, протезов сосудов

Тромбофилия (последствия) Острый коронарный синдром Инфаркт головного мозга Тромбоэмболия легочной артерии Мезентериальный тромбоз Синдром ДВС Тромбозы и эмболии периферических сосудов Тромбоз вен сетчатки

Классификация Антитромбоцитарные препараты Препараты, тормозящие адгезию Препараты, тормозящие агрегацию Ингибиторы циклооксигеназы (аспирин, сульфинпиразон) Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен, пирмагрел) «Двойные» антагонисты тромбоксана А2 (ридогрел) Блокаторы гликопротеидных комплексов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эпифибатид) Модуляторы системы аденилатциклаза/цАМФ (дипиридамол) Препараты с иным механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) Антикоагулянты Прямого действия Зависимые от АТ III Нефракционированный гепарин Фракционированные гепарины Независимые от АТ III Гирудин и гирудиноподобные (бивалирудин, гируген) Олигопептиды (аргатробан, иногатран, новостан, эфегартан) Непрямого действия Производные кумарина (варфарин) Производные индандиона (фениндион)

Ацетилсалициловая кислота 1899 год – синтез АСК Goffman, начало промышленного производства аспирина концерном Bayer год – описание антиагрегантных свойств АСК Weiss и Aledort е годы XX века – серия клинических исследований, подтверждающих эффективность апирина при атеросклеротических поражениях сосудов

Аспирин Арахидоновая кислота Циклоксигеназа PgG2 и PgH2 (циклические эндопероксиды) Тромбоксансинтетаза Тромбоксан А2 Агрегация тромбоцитов

Гепарин 1916 год – McLean открывает гепарин 1939 год – Brinkhous описывает наличие кофактора гепарина 1968 год – Abildgaard выделяет кофактор гепарина – антитромбин III 1978 и 79 гг. – Rosenberg и Lindahl дают описание взаимодействия гепарина и АТ III.

Механизм действия гепарина Катализ антитромбина (AT III) Активированный антитромбин ингибирует тромбин (IIa) и фактор Xa.

Антитромбин (AT) и Ко-фактор гепарина II (HC II). AT – эффективный антитромбин HC II – очень слабый антитромбин AT HC II Взаимодействие ко-факторов гепарина с тромбином Тромбин HF S C HF S C

AT Гепарин Инактивация тромбина гепарин-антитромбиновым комплексом. Тромбин HF S C Нейтрализация тромбина антитромбином осуществляется медленно (в течение нескольких минут). Гепарин значительно усоряет (катализирует) этот процесс.

Гирудин V век до н.э. – описание лечебных свойств пиявок при «застое крови» е годы – появление синтетических аналогов гирудина (бивалирудин, гируген).

Прямые ингибиторы тромбина. Гирудин и его синтетичекие аналоги оказывают прямое ингибирующее действие на тромбин (эффект не зависит от АТ III). Фибрин ТромбинТромбинТромбин Сайт связи с фибрином Каталитическийсайт Гирудин AT III / Гепарин Rihal, Flather, Hirsh, Yusuf, 1995 Фибрин

Ингибиторы GP IIb/IIIa рецепторов 1983 год – описание Coller роли гликопротеидных рецепторов тромбоцитов 90-е годы – исследования, а затем активное внедрение абциксимаба, тирофибана и эпифибатида Неудовлетворительные результаты практически всех исследований с пероральными GP-блокторами олигопептидной природы.

Ингибиторы GP IIb/IIIa рецепторов Фибриноген GP II b/ III a рецептор блокаторы

Непрямые антикоагулянты 1924 год – эпидемия геморрагического диатеза среди коров в САСШ – установление связи между клевером, пораженным плесенью и кровотечениями год – эпидемия геморрагического диатеза среди кур – описание роли витамина К год – выделение дикумарола, вызывающего «болезнь сладкого клевера» год – начало клиничекого применения непрямых антикоагулянтов. 90-е годы – возобновление интереса к терапии варфарином – расширение показаний.

Непрямые антикоагулянты Подавление активности К- эпоксиредуктазы, снижение запасов витамина К. Уменьшение синтеза витамин-К- зависимых фаторов свертывания (II, VII, IX, X)

Инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (патогенез) Липидная бляшка Фиброзная покрышка надрыв тромб

Инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия (патогенез) – Пассивный разрыв бляшки - мягкие бляшки с высокой концентрацией холестерина и тонкой фиброзной покрышкой – Активный разрыв бляшки активация макрофагов, вырабатывающих ферменты, вызывающие деградацию и ослабление фиброзной покрышки, предрасполагающие к надрыву.

Острый коронарный синдром Нестабильная стенокардия Инфаркт миокарда без подъема ST (ИМ без зубца Q) Инфаркт миокарда с подъемом ST

Острый коронарный синдром Ишемический дискомфорт Отсутствие подъема ST Подъем ST Нестабильная Не-Q Q-ИМ стенокардия ИМ ЭКГ Реперфузионная терапия Анамнез, осмотр ________________________________________________________ Общая патогенетическая основа – надрыв атерослеротической бляшки, тромбоз, вазоспазм

Острый коронарный синдром Разрешение – спонтанный тромболизис – вазодилатация – наличие коллатералей Задержка или отсутствие разрешения НС может привести к формированию ИМ.

Острый коронарный синдром Цели терапии Уменьшение ишемии Купирование боли Профилактика смерти и ИМ Виды терапии Антиишемическая Антитромботическая

Медикаментозная терапия Антиишемическая – нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция Антитромботическая – Тромболитическая – Антитромбоцитарная аспирин, клопидогрел, тиклопидин, блокаторы GP IIb/IIIa – Антикоагулянтная непрямые ингибиторы тромбина (гепарин) прямые ингибиторы тромбина (гирудин)

Антитромботическая терапия (тромболитическая терапия) Тромболитическая терапия показана при инфаркте миокарда, сопровождающемся подъемом ST. Стрептокиназа Ед в/в капельно за При нестабильной стенокардии и не-Q инфаркте миокарда применение ТЛТ может ухудшить прогноз

Антитромботическая терапия (антитромбоцитарная терапия). Золотой стандарт - аспирин – необратимо блокируя циклооксигеназу в тромбоцитах, предотвращает образование тромбоксана A 2 и агрегацию тромбоцитов – при ИМ аспирин снижает риск смерти на 20-25% – при нестабильной стенокардии аспирин уменьшает риск фатального и нефатального ИМ на 71% во время острой фазы, на 60% в первые 3 месяца и на на 52% за 2 года – первая доза мг, затем мг/сут

Другие антиагреганты.Другие антиагреганты. Дипиридамол (курантил, персантин) - нет убедительных доказательств целесообразности применения за исключением использования в сочетании с аспирином в качестве «стент-препарата», плохо переносится в действующих ( мг) дозах, может вызывать синдром обкрадывания. Тиклопидин (тиклид), Клопидогрел (плавикс) - отсроченное начало действия (>24 часов), риск развития нейтропении, высокая стоимость лечения. Блокаторы IIb/IIIa рецепторов - высокая стоимость лечения, доказана эффективность только короткого курса внутривенной терапии.

Антитромботическая терапия (антикоагулянтная терапия) Применение при нестабильной стенокардии уменьшает частоту развития инфаркта на 28%, летальность на 14%. Внутривенное болюсное введение 5000 Ед суточная инфузия в дозе Ед/час

Исследования эффективности аспирина в профилактике повторных инфарктов миокарда. Peto S., 1980

Исследования эффективности аспирина в профилактике повторных инфарктов миокарда. Международный комитет по анализу испытаний антитромбоцитарных препаратов, 1994.

Исследование ISIS-2 (n=17000;1988).

Гепарин+аспирин vs аспирин (Метаанализ) 6 РКИ (рандомизированных контролируемыхисследований) (n = 1,353) Конечные точки смерть/ИМ в течение периода лечения (2-7 дней) Результаты: СОР (снижениее относительного риска) в группе гепарин+асприн=33%, p = 0.04 Ohler, et al, 1996

Номограммы для рассчета дозы при гепаринотерапии Подкожное введение

Номограмма для рассчета дозы гепарина внутривенное введение (50 Ед/мл)

Противопоказания к назначению гепарина Острое внутреннее кровотечение Недавнее (10 дней) кровотечение из ЖКТ или мочеполовых путей Геморрагический инсульт, недавняя (2 мес) травма или операция мозга. Недавняя (10 дней) обширная операция с возможным повреждением внутренних органов. Геморрагический диатез. Неконтролируемая артериальная гипертензия. Гепарининдуцированная тромбоцитопения в анамнезе. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит. Острый перикардит, инфекционный эндокардит, диабетическая геморрагическая ретинопатия.

Recommendations of a Task Force of the The European Society of Cardiology and The European Resuscitation Council (A) Management of non-complicated chest pain of presumed cardiac origin 5. Give short acting nitrate if pain is still present and systolic blood pressure >90 and no brady- cardia. 6. Take 12-lead ECG. 8. Establish i.v. access. 9. Give aspirin 150 to 300 mg orally (or i.v. If available) unless contraindicated. 10. If no pain relief obtained with a nitrate, give morphine i.v. starting with 5 mg (or equivalent dose if other opioid used) titrated up to a maximum pre-hospital dose of 20 mg for acceptable pain control. 11. Give antiemetic such as metoclopramide 20 mg i.v. if necessary. 12. If patient remains anxious despite opioid give benzodiazepine. 13. If indications are present for thrombolysis (and in the absence of contraindications or arrangements for primary angioplasty) initiate thrombolysis if appropriate in the pre-hospital phase (recom-mended especially if journey time may be more than 30 min or the delay or call-to-needle time for in-hospital thrombolysis may exceed 60 min). 14. If indications for thrombolysis are not present, but the ECG shows evidence of ischaemia, a bolus of heparin should be given. This will not preclude subsequent thrombolysis or primary PTCA in the hospital. Br Med J 1998; 316: 1065–70. Eur Heart J, Vol. 19, August 1998

Гепарин и инфаркт миокарда Класс I Пациенты, подвергшиеся хирургической реваскуляризации. Класс IIа Внутривенно пациентам, получившим ТАП 70 Ед/кг болюсом, затем инфузия 15 Ед/кг в час до АЧТВ сек в течение 48 часов. У пациентов с высоким риском тромбоэмболий: При наличии высокого риска тромбоэмболий - продолжение инфузии >48 часов, подкожное введение 7500 Ед 2 раза в сутки. При введении стрептокиназы или урокиназы - задержка с введением гепарина до снижения АЧТВ до 70 сек. В случае, когда ТЛТ не проводится - в/в введение гепарина как возможной альтернативы тромболитику. Класс IIb Пациенты без высокого риска тромботических осложнений. Класс III Рутинное применение гепарина.

Недостатки НФ гепарина Относительно низкая биодоступность Быстрая элиминация Значительное количество геморрагических осложнений Необходимость мониторинга АЧТВ Относительно частое развитие тромбоцитопении Относительная непредсказуемость эффекта Высокий риск развития остеопороза при длительном применении

Преимущества НМГ Не требуется лабораторный мониторинг Высокая биодоступность - 90% vs 30% (НГ) Длинный период полужизни – часов против (НГ) – почечный (медленный) клиренс

Преимущества НМГ Фармакокинетические параметры не зависят от уровня белка плазмы, свойств поверхности эндотелия, макрофагов и т.д.

Преимущества НМГ Меньше воздействие на тромбоциты – Потенциально меньший риск кровотечения Меньше риск тромбоцитопении и тромбоза (HIT-синдром) – меньше взаимодействие с 4 тромбоцитарным фатором – не образуются гепарин-зависимые антитела

Низкомолекулярные гепарины АгентТ/наим Xa:IIaБиодост. TантиXa T1/2 Мол.вес(d) NadroparinFraxiparine 3.5 : 1 90%3,62 ч 3,7 ч 4,500 EnoxaparinClexane 3.9 : 1 >95% 2,35 ч 4,5 ч 4,200 DalteparinFragmin 2.0 : 1 50% 2,82 ч2,8 ч 5,000 ArdeparinNormiflo 2.0 : 1 70% 3,0 ч3,1 ч 6,000

Низкомолекулярные гепарины vs плацебо FRISC Дальтепарин vs Плацебо [+апирин в обеих группах] Пациенты: НС или Не-Q-ИМ; n=1,506 Конечные точки: смерть/ИМ/реваскуляризация или необходимость в/в введения НФ гепарина д.СОР=48%, p < д. СОР=21%, p = д. СОР=6%, p = 0.28

Низкомолекулярные гепарины vs НФГ TIMI-IIB Эноксапарин vs НФГ Пациенты: НС/Не-Q-ИМ; n = 3,910 Конечные точки: смерть/ИМ/реваскуляризация p = p = p = 0.049

Низкомолекулярные гепарины vs НФГ или плацебо FRIC Дальтепарин vs НФГ (короткий период) vs Placebo (длительный период) [+АСА в обеих групах] Пациенты: НС/Не-Q-ИМ n=1,482 Конечные точки: смерть/ИМ/реваскуляризация Дальтерпарин vs СОР=18%, p = 0.33 Дальтепарин vs Плацебо 6д – 45дСОР= 1%, p = 0.96

Низкомолекулярные гепарины vs НФГ ESSENCE эноксапарин+АСА vs НФГ+АСА Patients: стенокардия покоя или Не-Q-ИМ; n = 3,171 Конечные точки: смерть/ИМ/реваскуляризация p = p = p = 0.02

Смертность от тромбоэмболических осложнений колеблется от 1,5 до 2,7 на родов и в структуре материнской смертности составляет 9,2-18,3 %. Тромбозы и эмболии встречаются в 5-6 раз чаще среди беременных, чем у небеременных женщин.

Группы риска Варикозная болезнь Посттромботическая болезнь Профессия, связанная с длительным стоянием Длительный постельный режим Многоводие Многоплодие Крупный плод Возраст старше 30 лет Ожирение Нарушение гормонального баланса Стресс Инфекции Токсикозы Ятрогенные факторы (гормональные препараты, антибиотики)

Антикоагулянтная терапия Непрямые антикоагулянты Обладают тератогенным эффектом. При применении в третьем триместре могут вызывать геморрагический синдром у плода. НМ гепарины Не проникают сквозь плацентарный барьер. Геморрагический синдром у плода возникает значительно реже. При применении нефракционированного гепарина возрастает риск развития остеопороза

Профилактика тромботических осложнений при родоразрешении. Первая доза НМ гепарина за 2-4 часа до ожидаемого рождения плода. В случае оперативного родоразрешения – за 2 часа до кесарева сечения. Следующая доза – через 6 часов после операции. Длительность последующей гепаринопрофилактики составляет сут.

Неблагоприятные исходы у плода при применении НМГ P>0,1

НМГ и синдром ДВС Меньшая зависимость антитромботического эффекта от концентрации антитромбина III Меньшая зависимость от свойств клеток крови и эндотелия Меньший риск кровотечения Более медленное начало действия при подкожном введении Длительность эффекта НМГ однозначно показаны в IV фазе (фазе восстановления) для профилактики тромбообразования

Лечение ТЭЛА Гепарин: болюс Ед, инфузия Ед/час (до 10 суток). Непрямые антикоагулянты (фенилин 150 мг, варфарин 10 мг с последующим снижением дозы до 3 месяцев). Реополиглюкин (20 мл/час до 5 суток). Низкомолекулярные гепарины (до 3 месяцев). Системный тромболизис (стрептокиназа Ед за 1-й час, затем инфузия Ед/час

Непрямые антикоагулянты. Варфарин начальная доза - 10 мг (1-е и 2-е сут) поддерживающая доза - 2 мг Аценокумарол (синкумар) начальная доза мг поддерживающая доза мг Фениндион (фенилин) 1-й день мг в 3-4 приема 2-й день мг с третьего дня мг/сут

Терапия непрямыми антикоагулянтами. Рекомендации Британского общества по гематологии (1990).

Лабораторный контроль. Прямые антикоагулянты - АЧТВ, тромбиновое время; время свертывания крови. Непрямые антикоагулянты - международное нормализованное отношение (МНО); протромбиновый индекс. Антиагреганты - показатели индуцированной агрегации тромбоцитов; время кровотечения.

Терапия кровотечений, вызванных приемом антикоагулянтов и антиагрегантов. Применение непрямых антикоагулянтов - плазма, вит. К1 (конакион) мг в/в, вит. К3 (викасол) мг в/м. Применение гепарина - протамин-сульфат из приблизительного расчета 1 мг на 100 Ед гепарина ( мг в/в медленно струйно или капельно). Применение антиагрегантов - при наличии сильного кровотечения показана трансфузия тромбомассы.