1 |1 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Нормативные аспекты разработки лекарственных средств Процессы МКГ Q8, Q9, Q10 Султан Гани, Директор Бюро фармацевтических наук Директорат терапевтических средств Министерства здравоохранения Канады Семинар-тренинг Фармацевтическая разработка с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии Таллинн, Эстония 15 – 19 октября 2007

2 |2 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Тема презентации Процесс МКГ МКГ Q8, Q9, Q10 Фармразработка

3 |3 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Международная конференция по гармонизации (МКГ) ОСНОВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ МКГ была основана в 1990 г. как совместный промышленно- нормативный проект по усовершенствованию эффективности процесса разработки и регистрации новых лекарственных средств путем гармонизации В рамках Четвертой международной конференции по гармонизации (МКГ 4), состоявшейся в Брюсселе в 1997 г., было отмечено завершение первого этапа гармонизации. Была оговорена необходимость продолжения реализации второго этапа гармонизации с целью обеспечения деятельности МКГ в будущем.

4 |4 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. МКГ БУДУЩЕЕ МКГ Продолжение гармонизации –Деятельность/механизм, направленные на гармонизацию новых технических требований –Процесс обновления и дополнения действующих основополагающих принципов и рекомендаций МКГ –Предотвращение возникновения дисгармонии в будущем путем своевременного сотрудничества и обмена информацией

5 |5 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. МКГ СТРУКТУРА МКГ Основатели: –Европа Европейская Комиссия (ЕК) Европейская федерация ассоциации фармацевтической промышленности (EFPIA) –Япония Министерство здравоохранения и социального обеспечения ( МЗСО ) Ассоциация производителей фармацевтической продукции Японии (JPMA) –США Управление по контролю за пищевыми и лекарственными продуктами США (FDA) Фармацевтические исследования и производители Америки (PhRMA )

6 |6 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. МКГ СТРУКТУРА МКГ (продолжение) Другие члены : –Наблюдатели Всемирная организация здравоохранения ( ВОЗ ) Программа по разработке терапевтических лекарственных средств (TPP) Европейская ассоциация свободной торговли (ЕАСТ) – Члены расширенной рабочей группы Органы фармакопеи Общая промышленная ассоциация Фармацевтическая промышленность, выпускающая безрецептурные лекарственные средства –Секретариат Международная федерация ассоциации фармацевтических предприятий (IFPMA)

7 |7 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Пять шагов процесса МКГ по гармонизации технических вопросов Шаг 5:Реализация в трех регионах МКГ Шаг 4:Соглашение о гармонизированных рекомендациях МКГ, принятое Регуляторами Шаг 3:Консультации по нормативным вопросам в трех регионах. Сводные комментарии Шаг 2: Согласие Наблюдательного комитета на распространение проекта документа по консенсусу для расширенных консультаций Шаг 1: Достижение научного консенсуса в совместных экспертных рабочих группах по нормативно-промышленным вопросам

8 |8 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Концепция и принципы МКГ, основанные на оценке рисков Новая эра новых задач Q8 Q9 Q10 Источник: МКГ

9 |9 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Способы фармразработки Q8 Традиционная фармразработка Основное МЭ Валидация процесса Качество при разработке МЭ Факторный эксперимент МЭ Многофакторный анализ Анализ характера и последствий сбоев Пространство проектных параметров для постоянного усовершенствования Q8 еще не завершен МКГ

10 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Видение будущего МКГ Adapted from EFPIA, PAT Topic Group, 2005 Традиционный подходПодход «качество при разрабоке» Широкая концепция Решения по качеству отделены от науки и оценки рисков. Приверженность к принятию обязательств Решения по качеству и принятие обязательств основываются на процессе понимания рисков и управления рисками. Концепция пространства проектных параметров. Качество Отбор проб готовой продукции и испытание качества. Валидация процесса. Управление изменчивостью Контроль процесса с акцентом на основных свойствах. Постоянный контроль качества. Системы Системы, призванные препятствовать изменениям и минимизировать производственные риски.. Препятствуют усовершенствованию и инновациям. Управление изменениями в рамках системы управления качеством на предприятии. Целесообразен выпуск серий в реальном времени. Повышенная надежность /доверие / знание систем. Нормативна я база Соответствие требованиям. Для внедрения изменения требуется предварительное разрешение. Регулятивный контроль сводится до уровня понимания процесса. Допускается дальнейшее усовершенствование в рамках пространства проектных параметров.

11 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. КпР – широко известная концепция 50-х Источник: Out of Crisis (1986): W. Edwards Deming Зависимость от проверки напоминает лечение симптомов, в то время как болезнь убивает человека. Необходимость в проверке возникает в результате излишней изменчивости процесса. Изменчивость – это и есть болезнь. Устранение зависимости от проверок означает, что вы должны понимать и знать свои процессы настолько хорошо, чтобы предугадывать качество выпущенной продукции на основе последовательных видов деятельности и измерений. Чтобы справиться с этой задачей, необходимо иметь полное представление об источниках изменчивости в ваших процессах, и работать над снижением этой изменчивости. Устранение зависимости от проверок заставит вас снизить уровень изменчивости. Ref:

12 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Традиционная система разработки лекарства в сравнении с подходом «качество при разработке» Традиционная разработка лекарственного средства Традиционная разработка лекарственного средства : –Ограниченность разработки и масштаба работ –Заключительное подтверждение получается путем валидации 3 серий. –Предполагается, что учтены даже наихудшие возможные' сценарии Снятие продукции с продажи и неполное использование производственных мощностей свидетельствуют о том, что данный подход имеет ограниченный успех. Качество при разработке: –Полное видение процесса и мониторинг всех основных шагов. Корректирующие мероприятия проводятся с целью предотвращения «провала» продукта. –Обеспечивается приемлемое качество лекарственного средства: Нет рекламаций Поощряются инновации Максимально используются производственные мощности

13 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Валидация процесса Формирование документально оформленных доказательств, обеспечивающих высокую степень уверенности в том, что в результате конкретного процесса будет последовательно изготовлен продукт, полностью отвечающий установленным техническим условиям (спецификации) для этого продукта

14 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Валидация процесса (продолжение) Протокол валидации процесса Три серии Расширенный и частый отбор проб Дополнительные испытания помимо стандартных Установленная однородность в рамках одной серии Последовательное качество лекарственных средств в трех сериях

15 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Валидация процесса (продолжение) Надлежащим образом документально оформленные Протокол и Отчет Хорошо подготовленная демонстрация того, что лекарственное средство может производиться три раза Разложение всех отклонений Отчет об исследовании с обоснованием Ознакомление и утверждение

16 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Разработка лекарственного средства... Комплексная многомерная физио-химическая система Обрабатывается как одномерная система (один фактор за один раз) Материалы не очень хорошо характеризуются Факторы процесса недостаточно понятны Нехватка времени Невосприимчивость к изменениям после утверждения

17 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Создание лекарственного средства Спецификация Нормативный (по большей мере) Основной параметр процесса Может иметь отношение к безопасности и эффективности лекарственного средства в соответствии с клиническими испытаниями Основывается на возможностях процесса Литература Опыт

18 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Пространство проектных параметров Design Space Контрольное пространство Внутренняя цель Спецификация Постоянное усовершенствование без регулятивного утверждения Пространство проектных параметров Пространство знаний

19 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Будущее Наука Статистика Соотношение МЭТАП Реальное время ОКХ ПСА ОПП Исследование МКГ - Q8 Разработка процесса Разработка лекарственного средства Составление карты процесса МКГ - Q9 Оценка рисков МКГ - Q6 Спецификация

20 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Определение Моделирование эксперимента (МЭ) «Механическое понимание того, каким образом факторы разработки рецептуры и процесса влияют на характеристики и качество лекарственного средства».

21 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Определение Технология аналитических процессов (ТАП) «Система моделирования, анализа и контроля производства путем своевременного измерения (в процессе обработки) основных показателей качества материалов и процессов, используемых при изготовлении продукции, с целью обеспечения надлежащего качества конечного продукта в каждой партии лекарственных средств».

22 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Определение Управление рисками «Систематический процесс идентификации, оценки и контроля риска, связанного с качеством фармацевтического средства в процессе жизненного цикла лекарственного средства» Анализ характера и последствий сбоев «Структурированный процесс выявления путей, которые могут привести к получению некачественного продукта или процесса

23 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Определение Основные качественные характеристики (ОКХ) Характеристика материала, продукта или результата процесса, которая является ключевой для показателей процесса Основные параметры процесса (ОПП) Параметр процесса, например, температура, время, скорость при их изменчивости могут повлиять на ОКХ продукта или процесса Причинно-следственный анализ (ПСА) Инструмент исследования, позволяющий выявить и измерить в количественном выражении причину и следствие отношений в случае, если продукт или процесс потерпел неудачу

24 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Для качественного моделирования эксперимента (МЭ) необходимо Научное понимание того, каким образом факторы разработки рецептуры и процессов влияют на свойства продукта Понимание и определение ОПП и их воздействия на ОКХ Эксперимент, основанный на принципах статистики Определение и исследование воздействия и взаимодействия продукта и переменных процесса Использование анализа многомерных данных

25 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Оценка рисков Процесс оценки рисков с целью их снижения Определение основных причин неудачной реализации процесса Помощь в предотвращении возможных проблем Количественная приоритезация возможных сбоев Повышенное качество и надежность продукта Документально оформленное доказательство действий, предпринятых для снижения и устранения рисков Основная вводная информация при оценке рисков

26 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Традиционно Оперативный контроль (Проверка обеспечения качества) –Статистический контроль и управление производственным процессом, применяемые на этапе производства (усиленная работа после проверки) В будущем Автономный контроль (качество при разработке) –Применение статистической и технологической разработки процесса на этапе моделирования продукта

27 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке (КпР) Создание лекарственного средства Спецификация Обеспечение гарантий качества продукта Спецификация для подтверждения качества сравнительно с определением характеристик лекарственного средства Связано с технологическим процессом Отчет о стабильности Связано с доклиническими и клиническими исследованиями Связано с аналитическими процедурами

28 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Результат Достижение лучшего понимания фармацевтической и технологической науки закладывает основу для гибкого регулятивного подхода Создание достоверной спецификации лекарственного средства (Q6) и применение подхода, основанного на оценке рисков, может обеспечить гибкость, необходимую для постоянного дальнейшего усовершенствования (например, внесения изменений после утверждения) без необходимости получать предварительное разрешение Промышленность может оказать содействие контролерам химического состава, производства и системы контроля и ревизорам надлежащей производственной практики путем предоставления необязательной информации в ОТД

29 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Результат (продолжение) Предоставляет промышленности возможность с помощью гармонизированных стандартов полностью реализовать свой потенциал в рамках Q8 с использованием Q9; Стимулирует и поощряет Промышленность усовершенствовать и оптимизировать процессы, оборудование, технические средства, системы и процедуры; Вселяет в Регуляторов уверенность в том, что Промышленность может нести ответственность за усиленное самоуправление усовершенствованиями и изменениями –Компании с эффективными системами управления качеством –Хорошо контролируемые процессы и продукты

30 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Будущее видение обусловлено МКГ Q9 Управление рисками, сопряженными с пациентом, основываясь на научном подходе: –Продукт, процесс и техническое средство –Надежность системы управления качеством –Наличие соответствующих видов контроля, призванных оценить и снизить уровень риска –Уровень контроля, соизмеримый с уровнем риска для пациента относительно: –Заявки на торговую лицензию –Обзора изменений на этапе после утверждения –Проверки надлежащей производственной практики Источник: МКГ

31 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Управления рисками, связанными с качеством Качество: Степень, в которой набор свойств, присущих продукту, системе или процессу, удовлетворяет установленным требованиям. Риск: определяется как сочетание вероятности появления ущерба и степени тяжести такого ущерба. Управление: Систематический процесс оценки, контроля, сообщения и обзора рисков для качества лекарственного средства на протяжении всего жизненного цикла лекарственного средства.

32 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фармразработка Моделирование качественного продукта и процесса его производства с целью достижения запланированных характеристик лекарственного средства Выработка научного видения для поддержки разработки проекта, спецификации и производства лекарственного средства Исследования разработки лекарственного средства, как основа для управления рисками качества

33 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фармразработка Качество не анализируется в лекарственном препарате, а закладывается при его разработке Пространство проектных параметров, предложенное заявителем, подлежит нормативной оценке, а работа в рамках такого пространства не считается изменением Выход за пределы пространства проектных параметров считается изменением и требует прохождения процесса внесения изменений на этапе после утверждения

34 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Фармразработка Необходимо определить основные аспекты лекарственных субстанций, вспомогательных веществ, системы укупорки емкости и технологического процесса Существуют возможности для разработки более гибкого нормативного (регулятивного) подхода, например: –Регулятивные решения принимаются на основе оценки рисков –Усовершенствование процесса в рамках пространства проектных параметров происходит без дальнейшего регулятивного анализа –Сокращение объема подачи заявок на этапе после утверждения –Оперативный контроль качества, позволяющий сократить анализ конечного продукта

35 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Q8: Способы фармразработки Существующее видение в МКГ АФИ и лекарственные формы для малых и крупных молекул Традиционный (основной) фармразрабока Валидация процесса Усовершенствованный (КпР) Доскональное понимание процесса Пространство проектных параметров

36 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Резюме Качество лекарственных субстанций и лекарственных средств определяется их моделированием, разработкой, активным контролем, валидацией процесса и спецификацией, которые применяются к ним на протяжение всего процесса разработки и производства С использованием математического и статистического подходов, МЭ подтвердит теоретические критические контрольные точки в процессе Оптимальная выработка, сниженная изменчивость, заложенная надежность лекарственного средства и процесса требует моделирования эксперимента.

37 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Качество при разработке Резюме (продолжение) Оптимизация лекарственного средства и показателей производственного процесса Принцип цена-качество заложен в лекарственном средстве и технологическом процессе Рыночная устойчивость – значительное сокращение затрат на научные исследования и разработки и экономия времени Сокращения количества жалоб, рекламаций и несоответствий Научный поход к разработке спецификаций

38 | Семинар-тренинг по фармацевтической разработке с особым вниманием к лекарственным формам для педиатрии октября 2007 г. Благодарю за внимание!