Система технологий восстановления функции регенерации Национальный геронтологический центр Институт системного анализа РАН Московский государственный медико-стоматологический университет

ЦЕЛЬ ПРОЕКТА ЦЕЛЬ ПРОЕКТА: Разработка практических технологий и средств управления процессами регенерации и апробация данных средств и технологий для клинических задач ускоренного заживления ран и восстановления поврежденных органов и тканей, а также для решения проблемы сдерживания и реверсии процессов старения.

Проблема восстановления и коррекции регуляторных программ мозга является центральной в возрастной биологии, так как многие функции организма (половая, иммунная, уровень метаболизма, общий гормональный фон и баланс разных типов гормонов, нервная трофика, программа роста и др.) подвергаются резким изменениям в течение жизни именно вследствие запрограммированных изменений в регуляторных центрах на уровне прежде всего гипоталамуса. В целом, на настоящее время представляется технически возможным решение задачи достижения режимов нестарения для самообновляющихся тканей, составляющих большинство в организме и демонстрирующих старение в наиболее выраженном виде, с помощью средств и методов управления регенерацией. Для этого могут быть использованы следующие классы методов: Генетические – повышение выживаемости регуляторных клеток мозга (гипоталамуса). Тканевая инженерия (пересадки и подсадки мозговой ткани), методы нанотехнологии. Периферический фактор крови – возможно вводить постоянно как биодобавки к пище. Иммунофармакология – действие на лимфоциты, регулирующие рост и обновление тканей организма и реактивирующие тканевые функции сниженные с возрастом. Тканевые неспецифические факторы роста – Т-лимфокины и др. для соматических клеток органов и тканей. Электромагнитная стимуляция гипоталамических центров (работы Гаркави с соавторами и транскраниальная электростимуляция, вживляемые стимуляторы и пр.) с ЭЭГ- полиграфией для картирования таких регуляторных центров. Нейрофармакология – сохранение и активация регуляторных нервных клеток.

Выделение факторов роста соматических тканей из сыворотки крови. Скрининг и экспериментальная апробация иммуно- фармпрепаратов для выделения эффективных стимуляторов клеточного роста соматических тканей. Скрининг и экспериментальная апробация нейро-фармпрепаратов для выделения эффективных стимуляторов клеточного роста соматических тканей. Скрининг частот и методов электромагнитного воздействия на организм человека и выделение эффективных режимов стимуляции клеточного роста соматических тканей. Апробация полученных средств и технологий в клинике для ускорения послеоперационного заживления ран и восстановления поврежденных органов и тканей. Апробация полученных средств и технологий как геропротекторов – средств сдерживания и реверсии старения. ЗАДАЧИ ПРОЕКТА:

ИСТОРИИ ИММУНОЛОГИИ И ГЕРОНТОЛОГИИ СВЯЗАНЫ МЕЖДУ СОБОЙ И.Мечников: Нобелевский лауреат, создатель теорий иммунитета и старения ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЗГЛЯДЫ: ДВИЖУЩИЕ СИЛЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНИТЕТА: защита Анти-инфекционный эффект - защита чужого Контроль опухолевого роста - распознавание «чужого» своего Иммунологическая толерантность – распознавание «своего» самоорганизация пролиферации Теория сети – самоорганизация и саморе- гуляция пролиферации иммунных клеток соматических Открытие А.Г.Бабаевой: регуляция клеточного роста соматических клеток

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО ГИПЕРЦИКЛА - САМОСТАНОВЛЕНИЕ (САМООРГАНИЗАЦИЯ) - САМОВОССТАНОВЛЕНИЕ (РЕГЕНЕРАЦИЯ) - САМОРЕГУЛЯЦИЯ (АВТОНОМНОСТЬ) - ОТКРЫТОСТЬ (нейро-эндокринной регуляции) - ИЕРАРХИЧНОСТЬ (кейлоны, нервно-эндокринная регуляция) - ДАЛЬНЕЙШАЯ ЭВОЛЮЦИЯ И УСЛОЖНЕНИЕ - БАЗИС ФОРМИРОВАНИЯ ОТДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ - МЕЖКЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ Рис.1 Самостановление клеточного гиперцикла Рис.2 Самовосстановление клеточного гиперцикла Повреждение

КОНЦЕПЦИЯ СИСТЕМЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ СОМАТИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ 1. Существует специальная система регуляции роста (пролиферации) всех тканей (КРП-система) 2. Это первая система интеграции многоклеточ- ных организмов в эволюциии. 3. Через эту систему осуществляются регуляция иерархически более высокого уровня (гормоны). 4. КРП-система является особой, ОТДЕЛЬНОЙ от иммунной, решающей задачи более общего и важного плана, чем собственно иммунная. 5. Иммунная система может быть сведена к специализировавшейся части КРП-системы. 6. Снижение функции КРП-системы с возрастом – основа старения самообновляющихся тканей.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ФАКТЫ ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ РЕГУЛЯЦИЮ Т-лимфацитами РОСТА СОМАТИЧЕСКИХ ТИПОВ КЛЕТОК 1) Пассивный перенос лимфоцитами «Регенерационной информации». 2) Пассивный перенос Т-лф фармако-индуцированной гипертрофии слюнных желез грызунов (феномен Селье) (Донцов В.И. 1985…...) 3) Пассивный перенос лимфоцитами функциональной гипертрофии сердца (Свет- Молдавский Г.Я., Шхвацабая И.К., Зинзар С.Н. 1974) 4) Пассивный перенос Т-лф состояния остеопетроза от больных мышей. 5) Лечение синдрома карликовости мышей Т-лф от здоровых животных, наличие рецепторов к СТГ на Т-лф и их увеличение в период роста. 6) Парадокс "Nude" (бестимусных) мышей): снижение частоты опухолей (спонтанных и индуцированных) при пассивном переносе Т-лф, сни- жение регенерации и самообновления тканей (дистрофический синд- ром); самовосстановление Т-лимфоцитов крови со временем без тимуса (роль тимуса играют обычные соматические ткани). 7) Факты стимулирования и ингибирования лимфоцитами роста опухолей, не сводящиеся только к типичным иммунным феноменам. 8) Возрастная инволюция тимуса предшествует снижению клеточного самообновления (ауторегенерации) соматических тканей. 9) Подробно описана и исследована т.н. «сингенная смешанная культура лимфоцитов» (sMLC), не имеющая отношения к иммунной защите.

КРИТИЧЕСКИЕ ТОЧКИ В РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОГО РОСТА G o G 1 переход Gо/G 1 индукторы (все активаторы функции ткани) G 1 /S переход S-M-G 2 фазы Факторы G 1 /S перехода Т-лимф. Регуляторы роста тканей (КРП) G 1 Go или G 1 S-M-G 2 Хелперы / Супрессоры ФОНОВЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФАКТОРЫ КРОВИ ЦЕНТРЫ РЕГУЛЯЦИИ ГИПОТАЛАМУСА

ССl 4 -ИНДУЦИРОВАННАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ ПЕЧЕНИ (Мыши) 1 - количество бластных Т-клеток селезенки (плотность фиколла 1.07) 2- включение 3Н-тимидиновой метки в кислото-нерастворимую фракцию (ДНК) (в 4-х часовой культуре переживающих Т-клеток селезенки) ФАЗЫ ЦИКЛА Go/G1 G1 G1/S S G2-M ГЕПАТОЦИТОВ

ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ И РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ АТОК на 1млн кл.селе- зенки Дни иммунизации после индукции регенерации – ССl 4

ПОДАВЛЕНИЕ РОСТА ОПУХОЛИ («АКАТОЛ») ПАССИВНЫМ ПЕРЕНОСОМ КРП(-) Масса опухо- ли (мг) 1 – контроль роста опухоли 2 – КРП от мышей-опухоленосителей 3 – КРП от ССl 4 -обработанных мышей 4 – КРП от изопротеренол-обработанных мышей

ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОДЕФИЦИТ (мыши BALB/c) Рис. 2. Снижение реакции гиперплазии слюнных желез и бластообразования в селезенке и лимфоузлах с возрастом Рис. 1. Снижение массы селезенки и тимуса с возрастом у мышей

1. Ведущий механизм старения тканей - снижение их клеточного самообновления – снижение потенциала клеточного роста. 2. Это - результат изменений в системе лимфоидной регуляции пролиферации соматических клеток (КРП- системы). 3. Снижение КРП и соотношения h / s ведет к формированию G1/S блока клеток при делении. 4. Прогрессирующее снижение самообновления тканей увеличивает долю "старых" клеток. 5. Изменения системы КРП - результат действия регуляторов ограничения роста организма после того, как рост закончен, при участии гипоталамо- гипофизарной системы и тимуса. НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ

МОДЕЛЬ: РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ Гипоталамус I=ingibit. D=helper. I-фактор Стимулир.ф-р КРОВЬ, Тимус КРП- система Ростовой потенциал соматичес- ких тканей Различие скоростей спон- танной гибели D и I клеток определяет периоды: роста, максимума,старения тканей Если смертность обратно пропорциональна ростовому потенциалу, то вид графика полностью равен реальному Жизнеспо- собность (А) М=1/АА=D-I

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ КАК ГЕРОПРОТЕКТОРЫ: ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛА КЛЕТОЧНОГО РОСТА ТКАНЕЙ У СТАРЫХ МЫШЕЙ ТРАНСФЕР-ФАКТОРОМ.

1Рост (мм) 2Вес (гр) 3Сила (гр) 4Умываний за 30 мин 5Стоек за 10 мин 6toC 7рО2 мм.в.ст./100 г 8Гиперпл.(%) 9Бласты (млн) 10ОВИМ 11Тимус (мг) 12Селезенка (мг) 13Почки (мг/гр) 14Печень (мг/гр) 15Сердце (мг/гр) 16Осм.Гемолиз (%) 17ТБК (OD) 18ПО(Сек) 19КТ(% Н2О2) 20Флюоресц.(у.е.) 21Сорбц.Печени(%) 22ЦИК(ОD) ИММУНО-ФАРМАКОТЕРАПИЯ СТАРЕНИЯ

ВЛИЯНИЕ ТРАНСФЕР-ФАКТОРА (ТФ) НА БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ ЧЕЛОВЕКА (на базе РУДН ) (на базе РУДН ) ТФ назначался 12 мужчинам лет по 300 мг в день 5 раз в неделю 6 недель. ЭФФЕКТ: – 4,2 года Ср.БВ группы: 63.5 ± 0.7 лет ( от +0.5 до –6.6 к календарному, в среднем: – 4,2 года). Тест Накатани: снижение эндокринной, иммунной систем и поджелуд. железы при гипер-функции печени и моче-выводящей системы ,5 После курса ТФ: Ср.БВ группы: ,5 лет (p

ПЕРСПЕКТИВЫ ВЛИЯНИЯ НА СТАРЕНИЕ ЧЕРЕЗ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ Управление старением с помощью регуляторного механизма может увеличить длительность жизни в 2 раза и улучшить ее качество Моделирование типов старения показывает: наибольший вклад в старение должен вносить РЕГУЛЯТОР- НЫЙ Механизм (тип) старения.

Психотехники, БОС Магнито-электро-,фармако- стимуляция, пересадки, под садки, нанотехнологии и пр. Подсадки, стимуляция Гормоны и Факторы крови и (иммуно)фармакология Цитокины Кора Гипота- ламус Гипофиз Периферичес кие гормоны и клетки- регулято- ры ВОЗМОЖНОСТИ ВЛИЯНИЯ НА РЕГУЛЯТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ РОСТА, РАЗВИТИЯ и СТАРЕНИЯ

ГЛАВНЫЕ ВЫВОДЫ: 1.Регуляция клеточного роста самых различных типов клеток является древнейшей функцией Т-лимфоцитов 2.Это – функция ИНТЕГРИРОВАНИЯ многоклеточных разнотипных растущих популяций в единый организм 3.Иммунно-регуляторные механизмы являются важнейшим механизмом старения для всех типов самообновляющихся тканей. 4.Иммунофармакотерапия является перспективным методом регуляции клеточного роста при самых различных патогенетических состояниях. 5.Иммунофармакотерапия является главным перспективным патогенетическим методом профилактики и «лечения» нормального старения.

Успейте вскочить на подножку Поезда в БЕССМЕРТИЕ!!! (Рей Курцвейл) Зам. Генерального директора Национального геронтологического центра по науке, зав. Лабораторией геронтологии МГМСУ, д.м.н. Донцов В.И. - Президент Национального геронтологического центра, профессор Крутько В.Н. - СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!