Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Доцент Л.И. Павлова

Актуальность проблемы: смертность по причине ХСН в эру ингибиторов АПФ остается высокой По данным Фремингемского исследования, 2-х летняя смертность пациентов с ХСН от момента постановки диагноза составляет 37% у мужчин и 33% у женщин, а 6- летняя 82% и 67% соответственно Согласно результатам ИКК им. А.Л. Мясникова ежегодная смертность больных тяжелой ХСН III-IV ФК NYHA составляет 30% (Ю.Н. Беленков и соавт., 1997) В США ежегодно регистрируется 400 тыс. новых случаев заболевания (Ho K., Garg R., 1993)

Ремоделирование – «…структурно- геометрические изменения ЛЖ, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции». M. Pfeffer, 1985

Ангиотензин IIАдреналин гипертрофия, апоптоз, ишемия, аритмии, ремоделирование, фиброз

АНГИОТЕНЗИНОГЕН-АНГИОТЕНЗИН1- АНГИОТЕНЗИН II-РЕНИН ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА II ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА АРТЕРИОЛ, УВЕЛИЧЕНИЕ ОПСС ПОВЫШЕНИЕ РЕГИДНОСТИ КРУПНЫХ АРТЕРИЙ ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА ВЕН, УВЕЛИЧЕНИЕ ВЕНОЗНОГО ВОЗВРАТА К СЕРДЦУ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЙ ИНОТРОПНЫИ ЭФФЕКТ ПРЕССОРНЫЙ ЭФФЕКТ, ОБУСЛОВЛЕННЫЙ СТИМУЛЯЦИЕЙ ЦЕНТРОВ РЕГУЛЯЦИИ АД В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПОВЫШЕНИЕ ТОНУСА СИМПАТИЧЕСКОЙ И УМЕНЬШЕНИЕ ТОНУСА ПАРАСИМПАТИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ СТИМУЛЯЦИЯ ЗАДЕРЖКИ НАТРИЯ И ВОДЫ, ОПОСРЕДОВАННАЯ ЧЕРЕЗ АКТИВАЦИЮ СИНТЕЗА АЛЬДОСТЕРОНА КОРОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВ СТИМУЛЯЦИЯ ЗАДЕРЖКИ НАТРИЯ В ЦНС ТРОФИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ: СТИМУЛЯЦИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ МИОЦИТОВ И КЛЕТОК ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРЫ СОСУДОВ

Цитопротективные вещества, обладающие сосудорасширяющими свойствами: EDRF – NO – фактор расслабления эндотелия PGI 2 – простациклины EDHF – гиперполяризующий фактор эндотелия

PAF – фактор, активирующий тромбоциты TXA 2 – тромбоксан PGH 2 – простагландин H 2 O 2 – перекисный радикал Ангиотензин II Вещества, повреждающие клетки, в основном с сосудосуживающим действием:

«Ингибиторы АПФ – краеугольный камень лечения сердечной недостаточности» Braunwald E., N Engl J Med 1991; 325: 351-3

К началу 90-х годов были подтверждены механизмы негативного влияния повышенного содержания норадреналина у больных с ХСН на: Увеличение пейсмекерной активности клеток миокарда, что сопровождается неадекватным ростом (ЧСС) и возможностью проаритмического действия; Перегрузку кардиомиоцитов кальцием, в итоге приводящую к их гибели (некроз); Рост гипертрофии миокарда; Провокацию ишемии миокарда;

К началу 90-х годов были подтверждены механизмы негативного влияния повышенного содержания норадреналина у больных с ХСН на: Увеличение оксидативного стресса, стимулирующего неадекватное усиление апоптоза (програмируемая смерть кардиомиоцитов); Ухудшение гемодинамики при нарушении как систолической функции ЛЖ, так и его диастолического наполнения; Снижение плотности и афинности β-рецепторов и сдвиг соотношения β1:β2 в сторону последних; Стимуляцию вазоконстрикторных антидиуретических и стимулирующих избыточную пролиферацию клеток нейрогормональных систем (РААС, эндотелина, вазопрессина и др.)

Негативное воздействие гиперактивации САС при ХСН Дисфункция и гибель кардиомиоцитов (путем некроза и апоптоза) Ухудшение гемодинамики Снижение плотности и афинности β-рецепторов Хроническая тахикардия Гипертрофия миокарда Провокация ишемии миокарда (за счет тахикардии, гипртрофии миокарда и вазоконстрикции) Провокация аритмий Стимуляция САС может вызвать ишемию миокарда Хроническое повышение тонуса симпатической нервной системы сопровождается увеличением в крови и тканях концентрации ренина и ангиотензина и высокие концентрации которых токсичны для кардиомиоцитов

Положительное действие β-адреноблокаторов при ХСН обеспечивается тремя основными путями: 1. Действием на миокард Защита от токсического действия кальция (взаимодействуя с β- рецепторами в последующем тормозит повышение Ц_АМФ и перегрузку клеток ионами кальция) Снижение (уменьшение) ишемии миокарда – отрицательный инотропный эффект, удлинение диастолы Восстановление ритма сердцебиений 2. Нейроэндокринные воздействия – снижение норадреналина и ангиотензина II 3. Гемодинамические влияния

Гемодинамические влияния Быстрое действие Снижение минутного объема и сердечного выброса (отрицательный инотропный эффект) Повышение сосудистого системного сопротивления (блокада периферических β2-рецепторов) Длительные эффекты Замедление ЧСС на 20% Повышение АД в связи с улучшением работоспособности ЛЖ (увеличение МО, ФВ, сердечного индекса)

Преимущества классических блокаторов β1 и β2 адренорецепторов в лечении декомпенсированных больных: Не происходит чрезмерного увеличения плотности β- рецепторов Уменьшается синтез норадреналина в миокарде (преимущественно за счет блокады пресинаптических β2- рецепторов) При длительном лечении достоверно снижается синтез норадреналина Более существенно растет толерантность к физической нагрузке

При назначении β-блокаторов у больных с НК для уменьшения осложнений необходимо: Лечение должно начинаться с малых доз (1/8 средней терапевтической дозы) с медленным титрованием дозировок (удвоение дозы через 2-3 недели при отсутствии противопоказаний) Наиболее вероятен эффект у больных с тяжелой недостаточностью кровообращения III-IV ФК, ФВ 80 уд. в мин.) При сопутствующих желудочковых нарушениях ритма сердца обычно эффективны некардиоселективные β-адреноблокаторы, особенно соталол с дополнительными свойствами антиаритмика У больных с умеренной ХСН при отсутствии противопоказаний можно предпочесть назначение карведилола, обладающего дополнительно к блокаде β1- и β2- рецепторов целым комплексом свойств (вазодилатация, антиоксидантные эффекты) Назначение β- адреноблокаторов должно осуществляться «сверху» (дополнительно) к лечению ИАПФ, мочегонными, а при необходимости сердечными гликозидами

МНОГОЛЕТНЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ и ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ 300 ЦЕНТРОВ В 16 СТРАНАХ БОЛЬНЫЕ ХСН (СТАБИЛЬНЫЙ ПЕРИОД) ВАЛСАРТАН ДОБАВЛЯЛИ К ОБЫЧНОЙ ТЕРАПИИ ХСН ( и- АПФ; ДИУРЕТИКИ; ДИГОКСИН; БЕТА-БЛОКАТОРЫ ) VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL

Time Since Randomization (months) Survival probability BNP (pg/mL) < > 238 Percent mortality Baseline BNP: K-M curves for all-cause mortality and first morbid event against baseline BNP in quartiles Anand et al. Circulation. 2003; 107: and ACC. 2003; Chicago, USA

Angiotensinogen Aliskiren binds to the active site of renin Aliskiren binds to a pocket in the renin molecule, blocking cleavage of angiotensinogen to angiotensin I Renin Aliskiren Adapted from Wood JM, et al. 2003

Альдостерон и антиальдостероновая терапия при ХСН: современная актуальность проблемы

Есть ли необходимость в дополнительной блокаде активности РААС? Возможно ли это?

Основные причины возрождения интереса к конкурентным антагонистам альдостерона в настоящее время Несмотря на применение ингибиторов АПФ смертность при ХСН остается высокой Переоценка возможностей ингибиторов АПФ – они не способны достаточно полно блокировать активность РААС в условиях ХСН Определение более значимой роли альдостерона при ХСН

Классическое представление о РААС Ангиотензиноген Ангиотензин - I Ангиотензин - II Альдостерон Ренин АПФ (кининаза II)

Действие альдостерона на рецепторы В.Ю. Мареев, 1999 г.

Хроническая сердечная недостаточность Повышенная активность нейроэндокринных систем Повышение синтеза альдостерона Активация фибробластов Повышение синтеза коллагена Избыточное отложение коллагена в поперечно-полосатой мышце Вследствие этого – увеличение расстояния между капилляром и мышечным волокном – дисфункция поперечно-полосатых мышц у больных с тяжелой ХСН Потеря массы тела, слабость Снижение толерантности к физической нагрузке у больных с тяжелой ХСН

Хроническая сердечная недостаточность: Повышение активности нейроэндокринных систем Повышение синтеза альдостерона Активация синтеза фибробластов Повышение синтеза коллагена Избыточное отложение коллагена в стенке тонкой кишки Нарушение всасывания Нарушение поступления в организм пластических и энергетических материалов Повышенное разрушение собственных тканей, в том числе и мышц Потеря массы тела (ТМТ), слабость

Основные причины возрождения интереса к конкурентным антагонистам альдостерона в настоящее время Высокая смертность при ХСН несмотря на применение ингибиторов АПФ Неспособность ИАПФ достаточно полно блокировать активность РААС в условиях ХСН Важная роль альдостерона при ХСН RALES г. RALES г.

Основные результаты исследования RALES таблетка альдактона + ингибитор АПФ + петлевой диуретик Снижение общей смертности – 27%* Снижение смертности от ХСН – 28,4%* Снижение внезапной смертности – 25,5%* B.Pitt, 1998

Заключение RALES 003 Выявление значимого фармакологического эффекта малых доз альдактона (12,5 мг и 25 мг/ сутки) при совместном применении с ингибитором АПФ; Использование малых доз альдактона (12,5 мг и 25 мг/ сутки) в комбинации с ИАПФ безопасно и риск развития гиперкалиемии минимален; Основными предикторами развития гиперкалиемии являются: исходные значения К+ и креатинина плазмы, доза ИАПФ; Результаты исследования послужили основой создания рекомендаций по применению альдактона в комбинации с ИАПФ у больных ХСН. The RALES Investigators, Am J Cardiol 1996; 78:

Заключение по исследованию RALES 004 Применение альдактона в комбинации с ИАПФ у больных тяжелой ХСН безопасно и эффективно Назначение даже небольших доз альдактона больным с тяжелой ХСН «сверху» на ИАПФ и диуретики достоверно улучшает выживаемость больных ХСН Назначение альдактона в «тройной» комбинации с ИАПФ и петлевым диуретиком улучшает клиническое течение заболевания и снижает число госпитализаций по причине ХСН

Выводы (1): Альдостерон является одним из ключевых нейрогормонов, влияющих на развитие ХСН и смертность больных ИАПФ неспособны адекватно контролировать активность РААС в условиях ХСН Альдактон обладает значимым фармакологическим эффектом при применении в малых дозах (12,5 мг и 25 мг/сутки) совместно с ИАПФ

Выводы (2): Использование малых доз альдактона в комбинации с ИАПФ безопасно и эффективно, а риск развития гиперкалиемии минимален Присоединение альдактона к терапии ИАПФ и диуретиком не только улучшает клиническое течение заболевания, но и достоверно снижает смертность больных с тяжелой ХСН

Практические рекомендации по применению альдактона в комбинации с ИАПФ у больных ХСН Начало терапии с 25 мг/сутки с мониторированием К+ плазмы через 1, 4 и 8 недель лечения; При развитии гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) рекомендовано перейти на прием альдактона 25 мг/ через день с определением К+ через 1 неделю; При отсутствии гиперкалиемии спустя 8 недель терапии и наличии симптомов прогрессирования явлений ХСН, рекомендовано увеличение дозы альдактона до 50 мг/сутки с последующим мониторированием уровня К+ в плазме; Высокие дозы альдактона (>50 мг – 200 мг/сутки) могут быть рекомендованы лишь на короткий период времени при развитии декомпенсации ХСН. The RALES Investigators, Am J Cardiol 1996; 78:

Главное достижение последних 20 лет – лечить не симптомы декомпенсации (точнее не только симптомы), но и попытаться замедлить прогрессирование болезни.

Как отмечено одним из классиков исследований ХСН M.Packer: «Создается впечатление, что применение комбинации ИАПФ с БАБ – это тот максимум, которого можно добиться, блокируя нейрогормоны, и попытки дальнейшего давления в этом направлении будут не только эффективны, но и вызовут ответные защитные реакции организма» [доклад на The Fourth Toronto International Heart Failure Summit, г.]

Все современные методики в лечении ХСН, которые направлены именно на улучшение прогноза болезни, можно свести в несколько основных групп, каждая из которых имеет вполне конкретную мишень:

Блокада гибели кардиомиоцитов (некроза и апоптоза); Улучшение насосной функции сердца (повышение сердечного выброса и ресинхронизация сердечной деятельности); Уменьшение ремоделирования сердца (дилатации камер); Увеличение жизнеспособного миокарда (выход кардиомиоцитов из «спячки»). Рассмотри достижения и перспективы в каждой из указанных областей.

Оптимальные комбинации основных средств лечения ХСН Комбинация препаратовПоказания к назначению ИАПФХСН I ФК, ремоделирование ЛЖ ИАПФ + БАБХСН I (реже II ФК) без застоя ИАПФ + диуретикХСН II ФК с начальной гипергидратацией ИАПФ + диуретик+ СГХСН II ФК и выше с мерц. аритмией ИАПФ + диуретик + БАБХСН II ФК и выше с синусовым ритмом ИАПФ + диуретик + альдактонРедко при III ФК и отсутствии тахикардии ИАПФ+ диуретик+СГ+альдактонХСН III ФК и выше, противопоказ. к БАБ ИАПФ + диуретик + БАБ + альдактон ХСН III ФК и выше и противопоказания к сердечным гликозидам ИАПФ + диуретик + СГ + БАБХСН III - IV ФК (можно и при II ФК) ИАПФ + диуретик + СГ + БАБ + альдактон То же + рефрактерный отечный синдром

Схема патогенеза ХСН В.Ю. Мареев, 1995

ПРИ ПОЯВЛЕНИИ УСТОЙЧИВОСТИ К МОЧЕГОННОМУ ПРЕПАРАТУ НАРУШАЕТСЯ ОДНО ИЛИ НЕСКОЛЬКО УКАЗАННЫХ НИЖЕ ЗВЕНЬЕВ ОБЩЕГО ПРОЦЕССА: 1.Путь введения (диуретик должен попасть в организм) 2.Абсорбироваться и попасть в кровоток 3.Профильтроваться и попасть в почечные канальцы 4.Активно влиять на специфические транспортеры (переносчики электролитов в апикальной мембране клеток почечных канальцев)

ПРИЧИНАМИ, КОТОРЫЕ ПРИВОДЯТ К РЕФРЕКТОРНОМУ ОТЕЧНОМУ СИНДРОМУ, ЯВЛЯЮТСЯ: 1.Прогрессирование ХСН. 2.Появление и прогрессирование почечной недостаточности. 3.Гипотония. 4. Гиперактивация нейрогомональных систем. 5.Наличие дисбаланса электролитов и нарушение кислотно-щелочного состояния. 6.Дис- и гипопротеинемия 7.Развитие толерантности к действию диуретиков

РАЗЛИЧАЮТ ДВА ВИДА РЕФРАКТЕРНОСТИ К ЛЕЧЕНИЮ МОЧЕГОННЫМИ: 1.Ранняя (торможение) Развивается через несколько дней активной диуретической терапии. Причиной является активация нейрогормональных систем и реакция на гиповолемию (см. рис. 10) 2. Поздняя рефрактерность к лечению мочегонными Развивается через несколько месяцев и связана с гипертрофией эпителиальных клеток в ответ на постоянную повышенную абсорбцию электролитов

ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОСТИ К ДИУРЕТИКАМ: 1.Строгое ограничение приема соли, а не жидкости! 2.Назначение мочегонных средств только внутривенно. 3.Применение высоких доз мочегонных. Имеются сообщения о преодолении рефрактерности к терапии при назначении 2000 мг Лазикса

ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОСТИ К ДИУРЕТИКАМ (ПРОДОЛЖЕНИЕ): 4. Создание условий для нормализации давления: –отказ от приема вазодилататоров, наиболее часто это нитраты, назначаемы е без показаний, лишь из-за диагноза ИБС –при необходимости использование стероидных гормонов (преднизолон в/в мг и перорально 30 мг), кордиамина –в критических ситуациях применяется внутривенная капельная инфузия допамина с почечной скоростью 0,5-2,0 мг/кг/мин, длительностью до суток. (увеличивается почечный кровоток, клубочковая фильтрация несколько уменьшается проксимальная реобсорбция.) 5. Нормализация нейрогормонального профиля назначение ИАПФ и антагонистов альдостерона). Верошпирон необходимо назначать утром во время максимального циркадного повышения уровня альдостерона. Необходимо помнить, что он начинает действовать через 3 дня при пероральном приеме, поэтому его лучше вводить в/в.

ПРЕОДОЛЕНИЕ РЕФРАКТЕРНОСТИ К ДИУРЕТИКАМ (ПРОДОЛЖЕНИЕ): 6. Нормализация белкового профиля-применение альбумина ( мл в сутки), что увеличивает скорость фильтрации диуретиков 7. При достаточном уровне АД дополнительное назначение препаратов, увеличивающих скорость клубочковой фильтрации (положительные инотропные препараты, эуфиллин). 8. Комбинирование нескольких диуретиков, например, с ингибиторами карбоангидразы, что позволяет избежать алкалоза