Протокол клинического исследования: оценка и мониторинг безопасности Супряга О.М. Медицинский директор, Никомед Румянцева Е.Г. специалист по клиническим исследованиям, Никомед

БЕЗОПАСНОСТЬ в клинических исследованиях Клиническая безопасность: 1.Регистрация нежелательных явлений 2.Оценка нежелательных явлений 3.Мониторинг нежелательных явлений Безопасность данных: 1.Конфиденциальность 2.Кодирование Защита здоровья и благополучия субъектов исследования Защита персональных данных субъектов исследования

Нежелательные явления Основные документы ICH-E2A. Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting ICH Guideline for Good Clinical Practice Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council. Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP). WHO Good Pharmacovigilance practices and Pharmacoepidemiological assessment. Guidance for industry Guideline on Data Monitoring Committees.CHMP-EWP Detailed Guidelines on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use. Revision Хельсинкская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р «Надлежащая клиническая практика»

Протокол исследования и безопасность Дизайн исследования: Описание условий прекращения, досрочного завершения или временной приостановки всего исследования, его части или участия отдельных испытуемых. Условия хранения и процедура раскрытия рандомизационных кодов. Отбор и исключение субъектов. Лечение субъектов. Оценка безопасности: Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности. Требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений. Этика: Описание этических аспектов, связанных с исследованием. Работа с данными и ведение записей.

Обязанности исследователя по оценке и мониторингу нежелательных явлений 1.Незамедлительно информировать спонсора о серьезных нежелательных явлениях, за исключением тех случаев, которые, согласно протоколу исследования или Брошюре исследователя, не требуют немедленного информирования. 2.После первичного сообщения оформить последующее сообщение, содержащее более полную информацию. И в первичном, и в последующем сообщении субъект исследования должен идентифицироваться только по уникальному коду. 3.Нежелательные явления и/или отклонения в показателях лабораторных анализов, которые определены протоколом исследования как критические с точки зрения безопасности пациентов, должны сообщаться спонсору в соответствии с требованиями и с учетом временных рамок, указанных в протоколе. 4.В случае смерти пациента исследователь обязан предоставить спонсору и Комитету по этике любую дополнительную информацию по запросу.

Обязанности спонсора по оценке и мониторингу нежелательных явлений 1.Наличие стандартных операционных процедур для обеспечения стандартов качества на каждом этапе обращения с информацией о нежелательном явлении: документирование, сбор данных, проверка данных, оценка, архивирование и сообщение. 2.Регистрация и оценка нежелательного явления по критериям серьезное/несерьезное и предвиденное/непредвиденное. 3.Определение причинно-следственной связи между нежелательным явлением и исследуемым препаратом(-ами) и/или сопутствующей терапией. 4.Подготовка периодических отчетов о безопасности. 5.Защита персональных данных пациентов. 6.Информирование всех исследователей о нежелательных явлениях при многоцентровых испытаниях. 7.Информирование Регуляторных органов и Комитета по этике.

Случаи, требующие экстренного извещения о нежелательном явлении (1) Подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция. Другие случаи: –Увеличение частоты или качественные изменения ожидаемых серьезных нежелательных реакций, которые расцениваются как клинически важные; –Сообщения от исследователя о подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции, которая появилась после того, как пациент завершил клиническое исследование. –Новые случаи, связанные с проведением клинического исследования или разработкой медицинского исследуемого продукта, и которые, с высокой степенью вероятности, повлияют на безопасность пациентов, такие как:

Случаи, требующие экстренного извещения о нежелательном явлении (2) –СНЯ, которые могут быть связаны с процедурами исследования и которые могут изменить ход исследования; –представляют такой значительный риск для исследуемой популяции как неэффективность исследуемого медицинского продукта, используемого для лечения опасных для жизни заболеваний; –получение серьезных данных по безопасности из вновь завершившихся доклинических исследований на животных (например: данные о канцерогенности); –любая информация о досрочном завершении или временной приостановке клинического исследования, проводимого с тем же медицинским исследуемым продуктом и тем же спонсором в других странах, по причине безопасности. Рекомендации Комитета по мониторингу данных, касающиеся обеспечения безопасности пациентов.

Минимум необходимой информации для первичного экспресс - извещения о подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции 1.Подозреваемый исследуемый медицинский продукт. 2.Идентификационный номер пациента в исследовании. 3.Описание нежелательного явления, оцененного как серьезное и непредвиденное, и для которого есть основания подозревать причинно-следственную связь с препаратом. 4.Идентифицированный источник сообщения. 5.Идентификационный номер сообщения, присвоенный спонсором исследования. 6.Идентификационный номер исследования.

Оценка и мониторинг безопасности в сравнительных исследованиях Спонсор исследования обязан сообщать в Регуляторные органы и Комитет по этике обо всех случаях подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакций, вызванных приемом препарата сравнения. Дополнительно спонсор должен информировать держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Явления, связанные с приемом плацебо, как правило, не удовлетворяют критерии серьезной нежелательной реакции и не требуют экстренного извещения. В тоже время, подозреваемые непредвиденные серьезные нежелательные реакции, связанные с приемом плацебо (например: реакции на формообразующее вещество), рекомендуется сообщать.

Оценка и мониторинг безопасности в «слепых» исследованиях (1) При «слепых» исследованиях рекомендуется сначала оценить является ли случай серьезным, непредвиденным и определить причинно- следственную связь с препаратом. Если случай отвечает критериям подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции, то должна быть произведена процедура раскрытия кода рандомизации. Основное правило требует, чтобы код рандомизации был раскрыт спонсором до сообщения о подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции в Регуляторные органы и Комитет по этике. Код рандомизации раскрывается только для пациента, у которого отмечена подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция, либо исследователем, либо спонсором.

Оценка и мониторинг безопасности в «слепых» исследованиях (2) Возможные варианты действий после раскрытия кода рандомизации: 1.Если пациент принимал исследуемый медицинский продукт, то о данном случае необходимо сообщать Регуляторным органам и в Комитету по этике, как о подозреваемой непредвиденной серьезной нежелательной реакции. 2.Если пациент получал препарат сравнения, который разрешен к применению, то нежелательная реакция должна быть повторно оценена по критерию «непредвиденная» с учетом информации в Краткой характеристике продукта/листке-вкладыше как описано в протоколе исследования. Если реакция окажется непредвиденной серьезной нежелательной реакцией, то о ней необходимо сообщать. Если она оценена как предвиденная серьезная нежелательная реакция, то она не требует экстренного извещения. 3.Явления, связанные с приемом плацебо, как правило, не отвечают критериям серьезных нежелательных реакций и не требуют экстренного извещения. Тем не менее, после раскрытия кода рандомизации о подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакциях, связанных с плацебо, спонсор обязан сообщать.

Нежелательные явления в клинических исследованиях при заболеваниях с высокими показателями смертности и заболеваемости (1) Для клинических исследований с высокими показателями заболеваемости и/или смертности (например: онкологические заболевания и СПИД), где конечные точки эффективности препарата могут также расцениваться как нежелательные реакции и сообщаться как подозреваемые непредвиденные серьезные нежелательные реакции, или, где смертность, или другие серьезные исходы являются переменными интереса, чистота исследования может быть подвергнута риску при систематическом раскрытии кода. В этих случаях заранее достигается компромисс с Регуляторными органами, на основании которого серьезные нежелательные явления будут лечиться как связанные с основным заболеванием и не будут являться основанием для систематического раскрытия кода лечения и предоставления экстренного извещение. Способы сообщения о таких нежелательных реакциях должны быть четко описаны в протоколе исследования.

Нежелательные явления в клинических исследованиях при заболеваниях с высокими показателями смертности и заболеваемости (2) Для таких исследований спонсору настоятельно рекомендуется организовать Комитет по мониторингу данных с целью рассмотрения на регулярной основе информации по безопасности на протяжении всего периода исследования и, в случае необходимости, предоставления спонсору рекомендаций о продолжении, изменении или досрочном завершении клинического исследования. Состав и рабочие процедуры Комитета по мониторингу данных должны быть описаны в протоколе клинического исследования. Спонсор обязан незамедлительно доводить до сведения Комитета по этике мнение и рекомендации Комитета по мониторингу данных.

Основания для создания Комитета по мониторингу данных Крупные рандомизированные многоцентровые исследования с высокими показателями смертности/заболеваемости. Исследования, где данные могут обосновать досрочное завершение, или где дизайн или изучаемые параметры являются сложными/комбинированными. Ранние фазы исследований с вмешательствами высокого риска. Исследования, проводящиеся в условиях неотложной медицинской помощи, где получение информированного согласия проблематично. Исследования с уязвимыми группами пациентов. Исследования ранних фаз с изучением новейших методов вмешательств, о которых имеется очень ограниченная информация по клинической безопасности, или где ранее полученная информация делает необходимым учет факторов безопасности.

Изменение клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных Изменение клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных (пример) На основании единогласного решения Независимого комитета по мониторингу данных компания «GlaxoSmithKline» объявила о прекращении включения пациентов в клиническое исследование III фазы, целью которого является оценка применения комбинации препаратов Tykerb (лапатиниб дитосилат) и Xeloda® (капецитабин) по сравнению с монотерапией Xeloda®. Участниками исследования стали больные раком молочной железы поздних стадий, у которых заболевание прогрессировало после лечения химиотерапевтическими средствами. Согласно промежуточному анализу данных 321 пациента, у больных, получавших комбинированное лечение, результаты были значительно лучше, чем при монотерапии. Первичной конечной точкой было время до прогрессирования заболевания. Наблюдение за всеми женщинами, участвующими в исследовании, в настоящее время продолжается, а те из них, кто получал монотерапию препаратом Xeloda®, будут принимать Xeloda® и Tykerb. С официального сайта GlaxoSmithKline

Изменение дизайна клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных Изменение дизайна клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных (пример) Исследование COPERNICUS (CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed Cumulative Survival) было прекращено в марте 2000 г. по рекомендации Комитета по мониторингу данных, который выявил выраженное снижение смертности при лечении карведилолом и счел неэтичным дальнейшее продолжение приема плацебо. Комитет предложил, чтобы все пациенты, вошедшие в исследование, перешли на лечение карведилолом «открытым» методом. New England Journal of Medicine. May 30, 2001.

Изменение длительности клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных Изменение длительности клинического исследования по рекомендации Комитета по мониторингу данных (пример) В ходе исследования МА-17 ингибитора ароматазы Фемара (летрозол) для проведения продленного курса адъювантной терапии рака молочной железы, включавшем 5187 пациенток, было обнаружено, что длительная адъювантная терапия препаратом Фемара в течение 2 лет снижает риск возникновения рецидива по сравнению с плацебо на 43% (р=0,00008). Кроме того, у пациенток наблюдалось повышение безрецидивной выживаемости на 6%. Планировалось, что МА-17 будет длиться 5 лет, но по рекомендации независимого комитета по мониторингу данных коды слепого исследования были вскрыты ранее запланированного срока. По материалам журнала «Scrip», «New Engl. Journal of Medicine», 2003; vol. 349 (19): 1793–1802.

Досрочное прекращение или временная приостановка исследования Обладают правом: Регуляторные органы и Комитет по этике. Спонсор. Исследователь. Основания: Безопасность. Отсутствие эффективности (неэффективность). Другое (например: достижение достоверных различий по результатам промежуточных анализов).

Безопасность как причина досрочного завершения клинического исследования Безопасность как причина досрочного завершения клинического исследования (пример) The Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) - исследование, в котором сравнивалось влияние эналаприла, кандесартана и их комбинации на дисфункцию левого желудочка сердца, на качество жизни, уровень нейрогормонов. B исследование не было выявлено улучшений в отношении заболеваемости и смертности и оно было досрочно завершено из-за повышения смертности и частоты госпитализации пациентов с хронической сердечной недостаточностью в группе, получавшей комбинированное лечение «эналаприл+кандерсартан» и в группе «кандерсартан» по сравнению с группой «эналаприл». Gretchen Wells and William C. Little. Current Opinion in Pharmacology No.2:

Безопасность как причина временной приостановки клинического исследования Безопасность как причина временной приостановки клинического исследования (пример) Компания Roche Holding AG (Швейцария) объявила о временной приостановке набора пациентов в клинические исследования III фазы по оценке эффективности препарата Avastin больных колоректальным раком в послеперационном периоде. Препарат, производимый компанией Genentech Inc. (США), назначался пациентам в рамках противораковых схем химиотерапии FOLFOX-4 и XELOX. Начиная с декабря 2004 г. в исследование было включено 2 тыс. человек. Приостановка набора пациентов связана с необходимостью дополнительной оценки профиля безопасности Avastin, т.к. в ходе испытаний были зарегистрированы летальные случаи у больных колоректальным раком, не связанные с рецидивами основного заболевания. Фармацевтический вестник

Показатели риска в спонсируемых клинических исследованиях Каждый год в FDA поступает приблизительно сообщений о нежелательных явлениях и 800 сообщений о серьезных нежелательных явлениях. Каждый год в FDA сообщается в среднем о 3,6 смертей, связанных с приемом исследуемого препарата. В среднем, один из 30 субъектов исследования имеет риск развития серьезного нежелательного явления. Согласно отчетам, поступающим в FDA, один из субъектов исследования умирает от действия исследуемого препарата в период участия в клиническом исследовании. CenterWatch. Volume 8, Issue

Защита персональных данных Защита персональных данных Основные документы Directive 95/46/EC Data Protection ICH Guideline for Good Clinical Practice Privacy and Health Research. A Report to the U.S. Secretary of Health and Human Services from William W. Lowrance Data Privacy, Medical Record Confidentiality, and Research in the Interest of Public Health Amended 19 August Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р «Надлежащая клиническая практика»

Определение Персональные данные – это любая информация имеющая отношение к идентифицированному или идентифицируемому физическому лицу («субъекту данных»). Идентифицируемый субъект – это лицо, которое может быть установлено, прямо или косвенно, в частности, исходя из идентификационного номера, или одного или нескольких факторов, относящихся к его физическому, физиологическому, психологическому, экономическому, культурному или социальному отличию..

Чувствительные персональные данные Психическое здоровье, алкогольная, наркотическая и лекарственная зависимость. Репродуктивная функция (бесплодие, беременность, аборты, донорство яйцеклеток и спермы). Онкологические заболевания. Сексуальная функция, ориентация. Болезни, передающиеся половым путем. СПИД/ВИЧ-инфекция. Генетические заболевания. Расовая и этническая принадлежность. Политические и религиозные взгляды.

Основные требования к защите персональных данных Сбор персональных данных в рамках клинических исследований должен быть сведен к минимуму. Собранные данные могут быть использованы только в соответствии с заранее определенными целями, обозначенными в протоколе исследования (например: для статистического анализа). Достоверность данных, собранных в клиническом исследовании, должна быть подтверждена процедурой верификации первичной документации. Информация для пациента должна содержать сведения о защите персональных данных..

Кодирование персональных данных Кодирование персональных данных В клинических исследованиях для кодирования достаточно рандомизационного или скринингового номера до тех пор, пока электронная база данных хранится отдельно от Листа идентификации пациентов, который находится у Исследователя. Доступ к персональным данным на электронных носителях должен осуществляться только через персональный пароль уполномоченного лица.

Биологические материалы и защита персональных данных Если биологические материалы, включая образцы крови и тканей, собранные в рамках клинического исследования маркируются с указанием имени или персонального идентификационного номера пациента, то должны предприниматься особые меры хранения образцов (например: отдельный холодильник, отдельная комната и т.д.).

Хранение персональных данных Персональные данные на бумажных и электронных носителях (ИРК, дневники, распечатки из базы данных и т.п.) должны храниться таким образом, чтобы исключить несанкционированный доступ. Это значит, что данные должны храниться в закрытой комнате или в закрытом шкафу у Спонсора, в Контрактной Исследовательской Организации и исследовательском центре.

Передача персональных данных Передача персональных данных через Интернет может осуществляться только в зашифрованном виде. Чувствительные персональные данные должны кодироваться с более высоким уровнем защиты, чем другие персональные данные. Распечатанные данные и/или CD/DVD носители должны пересылаться заказным письмом или с курьером.

Уничтожение персональных данных По истечении периода хранения, требуемого GCP, Стандартными Операционными Процедурами спонсора, законодательством и локальными требованиями, все персональные данные как на бумажных, так и на электронных носителях, собранные в ходе исследования, должны быть уничтожены. Уничтожение данных на электронных носителях информации должно быть произведено таким образом, чтобы их нельзя было восстановить.

Благодарю за внимание!