Низкомолекулярные гепарины в онкологии. Влияние на выживаемость и метастазирование. Птушкин В.В. Москва

Влияние антикоагулянтов на возникновение/течение опухоли. Применение антикоагулянтов сопровождается снижением риска рака. Проспективное наблюдение 854 пациентов с первым эпизодом тромбоэмболии, получавших антикоагулянты (антивитамины К) короткий (6 недель) или длительный (6 месяцев) срок. При медиане наблюдения 8.1 лет рак был диагностирован у 15,8% пациентов с коротким курсом лечения и у 10,3% с продолжительным курсом. 6 недель варфарин 6 месяцев варфарин Годы наблюдения Вероятность рака % Schulman S. et al. NEJM 2000, 342,

Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний. Исследуемый режимОпухольЭффектСсылка Интерферон +/- АспиринРаспространенный рак почки Нет эффектаCreagan ET, JCO 1991 Резекция +/- КумаринМеланома (ст.1б и2)Снижение рецидивов (30% против 71%) Thornes RD, J Can Res Cl On 1994 Химиотерапия + дипиридамолРаспространенная меланома Нет эффектаSharfman WH, Int J. Oncol 1995 КумаринРаспространенный рак головы и шеи Нет эффекта на выживаемость Zacharski LR, Cancer 1984 Х/Т + дипиридамолРаспространенный рак желудка Нет эффектаSakaguchi Y, Antican. Drugs 1991 Х/Т + гепаринРаспространенный рак желудка Значительный эффект у 30% Kobayashi T, Gan To Kag. R Ингибитор активатора плазминогенаРаспространенный рак яичников Сокращение опухоли и асцита Astedt B, J. Clin Pathol 1980 Химиотерапия +/- дипиридамолОперабильный рак яичников Нет эффектаNieminen U, Gynecol Oncol 1990 ВарфаринРаспространенный рак простаты Нет эффектаZacharski LR, Cancer 1984 Hejna M. Jornal of NCI 1999, 91, 22-36

Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний. Исследуемый режимОпухольЭффектСсылка Х/Т + ВарфаринРаспространенный МКР легкого Увеличение частоты ремиссий Chahinian AP, JCO 1989 Х/Т + гепаринМКР легкогоУвеличение частоты ремиссий и выживаемости Lebeau B, Lung Cancer 1991 АспиринМКР легкогоНет эффекта на выживаемость Lebeau B, Bull Eur Phys R Х/Т + Радиотерапия + ВарфаринОграниченный МКР легкого Нет эффектаMaurer LH, JCO 1997 Х/Т + гепаринРаспространенный МКР легкого Увеличение частоты полных ремиссий Lebeau B, Cancer 1996 ВарфаринРаспространенный колоректальный рак Нет эффектаZacharski LR, Cancer 1984 Аспирин + ДипиридамолКолоректальный рак В2 и С Нет эффектаLipton A, Clin Onc 1987 (abstr) Операция +/- ХТ + гепаринЛокальный колоректальный рак Снижение частоты метастазов в печень Wereldsma JC, Cancer 1990 Hejna M. Jornal of NCI 1999, 91, 22-36

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с тромбозами/эмболиями. НМГНФГ 3-х месячная летальность 5/85 (5,9%) 10/85 (10,6%) Рака нет4/70 (5,7%) 3/67 (4,5%) Рак есть1/15 (6,7%) 6/18 (33,3%) Prandoni et al. Lancet 1992, 339, 441-5

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с опухолями и тромбозами/эмболиями. НМГНФГ 3-х месячная летальность 19/103 (18,4%) 26/95 (26,3%) Эффект на 3-месячную летальность Отношение риска 0,63 (0,32-1,24) Эффект на 3-месячную летальность (уравновешенный) * Отношение риска 0,39 (0,15-1,02) * Уравновешенный по гистологии, стадии, длительности заболевания и типу лечения Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82,

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х месячную выживаемость б-х с опухолями и тромбозами/эмболиями. Первичное поражение НМГ%НФГ% Отношение риска НМГ/НФГ ЖКТ 9/ / ( ) Мочеполовая система 6/ / ( ) Молочная железа 1/25 4 2/ ( ) Гематология 1/18 6 4/ ( ) ЦНС 4/ / ( ) Легкие 10/ / ( ) Прочие 2/ / ( ) Суммарно 34/ / ( ) Уравновешенные по полу, возрасту и области поражения 0.62 ( ) Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82,

Гепарины и рост опухоли. Антипролиферативное действие. - Супрессия митогенактивируемой протеинкиназы (торможение вхождения клетки в цикл деления) Miralem T. Biochem J Индукция экспрессии c-fos Wang A. Kidney Int Симулирует апоптоз клеток тератокарциномы Granerus M. Cell Prolif На культуре клеток торможения роста часто нет… Взаимодействие с ростовыми факторами. - Связывает основной фактор фибробластов и фактор роста гепатоцитов Faham S. Science Связывает эндотелиальный фактор роста Folkman J. Science 1989

Молекулы, с которыми взаимодействует гепарин Ангиогенез: ангиостатин, эндостатин, VEGF Взаимодействие клетка/матрикс : ламинин, фибронектин, витронекин, коллагены. Коагуляция/фибринолиз: антитромбин III, ингибитор тканевого фактора, тромбин, ингибитор протеина С, активатор тканевого плазминогена, ингибитор 1 активатора плазминогена. Факторы роста/морфогенез: фактор роста фибробластов, рецептор к нему, фактор роста гепатоцитов, трансформирующий фактор роста бета, и др. Воспаление: хемокины (MIP-1b), ИЛ-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 12, L- и Р- селектины, внеклеточная супероксиддисмутаза, антимикробные пептиды. Метаболизм липидов: липопротеинлипаза, гепатолипаза, аполипопротеин Е.

Влияние гепарина на метастазирование. - Выраженная блокада селектинов Miralem T. Biochem J Ингибирование метастазов у экспериментальных животных Engekberg H. Cancer Ингибирование метастазов и продление жизни у экспериментальных животных Granerus M. Cell Prolif. 1996

Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов или без Par4 рецепторов развиваются реже. Camerer E. et al. Blood 2004, 104,

Гепарин, коагуляция тканевой фактор и опухоль Тканевой фактор помимо запуска коагуляции крови способен усиливать злокачественность клеток. Тромбин способен стимулировать пролиферацию, миграцию и тормозить апоптоз опухолевых клеток. Взаимодействие тромбина с Par рецепторами тромбоцитов стимулирует метастазирование. Фибриновая сетка может служить подложкой для роста опухолевых клеток Гепарин вызывает высвобождению ингибитора тканевого фактора и блокируeт тромбин 1 2 3

Рост клеток в культуре в зависимости от экспрессии тканевого фактора (ТФ). ТФ + ТФ -

Гепариназа в эксперименте. Гепарин Фрагменты гепарина Плазматическая мембрана Протеин Модифицированный блок Liu D. et al. PNAS 2002, 99,

Гепариназа I: Индукция роста опухоли,. Стимуляция метастазирования при предварительной обработке опухолевых клеток ферментом. Гепариназа III: Торможение роста опухоли. Торможение метастазирования при предварительной обработке клеток опухоли ферментом. Тот же эффект вызывали очищенные фрагменты гепаринов. Liu D. et al. PNAS 2002, 99,

Исслед.NПрепарат 3-6 месВТЭ % Кровотеч % Смертн % Р Myer Варфарин21,122, Эноксапар 1,5/кг10,511,3 Lee 2003 Deitcher Варфарин Дальтепарин Варфарин102,98,8NS 29Эноксапар 1,0/кг6,96,5 32Эноксапар 1,5/кг6,311,119,4 Hull Варфарин10719NS 100Тинзапарин6720 Исследования по вторичной профилактике ВТЭ при раке

CLOT схема исследования Онкологические б-е с острым ТГВГ и/или ТЭЛА R Дальтепарин Непрямые АК Дальтепарин n=677 Дальтепарин 5-7 дней 6 мес МНР Мес 1: 200 МЕ/кг пк х 1 Мес 2–6: 75–80% полной дозы 200 МЕ/кг пк

CLOT фиксируемые события Основные фиксируемые события –Сиптоматические повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии Дополнительные фиксируемые события –кровотечения –Центральные тромбозы верхних конечностей, шеи и грудной клетки –летальность

CLOT – повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии Дней после рандомизации Вероятность Тр/ТЭЛА (%) Снижение риска =52% P= Дальтепарин НАК

CLOT геморрагические осложнения НМГНАКP* n=338 (%)n=335 (%) Большие кровотечения 19 (5.6) 12 (3.6)0.27 Все кровотечения 46 (13.6) 62 (18.5)0.093 *тест Fishers

CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

Дни после рандомизации CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

Лечение в течение 1 года R Распространенные солидные опухоли Физ. Р-р Дальтепарин 5000 МЕ х 1 д FAMOUS: схема исследования

FAMOUS фиксируемые события Основные фиксируемые события –Смертность в течение 1 года Дополнительные фиксируемые события –Венозные тромбозы/тромбоэмболии –безопасность –переносимость

FAMOUS: выживаемость всех больных включенных в группы дальтепарина или плацебо Выживаемость по Кплану- Майеру всех больных Б-х риск: Дальтепарин Плацебо Дальтепарин Плацебо Время после рандомизации (мес) Медиана ОВ (месяцы) и 95% КИ Дальтепарин: 10.8 ( 9.27, 13.5) Плацебо: 9.14 (7.33, 11.5) P=0.19 (Wilcoxon)

FAMOUS: выживаемость среди проживших >17 месяцев Выживаемость по Кплану-Майеру всех больных Плацебо Дальтепарин Время после рандомизации (мес) Б-х. риск: Медиана ОВ (месяцы) и 95% КИ Дальтепарин : 43.5 ( 33, 52.3) Плацебо: 24.3 (22.4, 41.5) P=0.03 (Wilcoxon) Дальтепарин Плацебо

Лечение в течение 6 недель R 302 больных Распространенные солидные опухоли Плацебо (n=154) Надропарин (n=148) 0.6 х недели 0.3 х недели MALT: схема исследования

MALT: Применение НМГ сопровождалось повышением общей выживаемость больных с распространенными опухолями. Р=0.021 Р=0.01 Klerk C.P.W. et al. JCO 2005, 23,

МРЛ* (n=84) п/к Фрагмин ® Ед один раз в день (n=42) + CAV CAV (n=42) Цф-0.75 г/м2, Адр-90 мг/м2, Вкр-2 мг 18-недель, рандомизированное одноцентровое исследование *Мелкоклеточный рак легкого: ограниченный рак 57%, распространенный рак 43% Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным раком легких, получающих химиотерапию CAV.

Р=0.01 Altinbas M. et al. J Thromb Haemost 2004, 8, Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным раком легких, получающих химиотерапию CAV.

На преклинических моделях: Гепарины оказывают антиметастатическое действие, возможно обусловленное блокадой селектинов. Нет четких доказательств прямого антипролиферативного действия гепаринов. В клинических исследованиях: Возможно продлевают жизнь части больных с распространенными опухолями. Антиметастатическое действие пока не доказано, но можно предполагать такое действие по отношению к циркулирующим клеткам опухоли. Ургентно необходимы исследования…Chest 2004.