Течение ВИЧ-инфекции.

Цель занятия: Задачи усвоив материалы занятия, Вы будете знать: патогенез ВИЧ-инфекции естественное течение ВИЧ-инфекции критерии оценки клинических стадий ВИЧ-инфекции, согласно современной классификации, применяемой в Украине Вы будете уметь: определить клиническую стадию ВИЧ-инфекции правильно сформулировать диагноз ВИЧ-инфекции Изучить клиническое течение ВИЧ-инфекции.

Вирус Иммунодефицита Человека

Структура ВИЧ

Обратная транскрипция Синтез ДНК по коду РНК (Обратная передача генетической информации) Ретровирусы, в том числе ВИЧ, конвертируют вирусную РНК в провирусную ДНК Этот процесс выполняет фермент ВИЧ – обратная транскриптаза Необходимый шаг перед интеграцией провирусной ДНК в хромосомы организма хозяина с помощью фермента вируса – интегразы

ВИЧ – РНК-содержащий вирус семейства ретровирусов Два типа ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2 –ВИЧ-1 доминирует в мире –ВИЧ-2 обнаружен в Западной Африке Три группы ВИЧ-1: M (major) большинство штаммов N (новый или non-M non-O) очень ограниченное количество в Камеруне O (outlier - удаленный) обнаружен в Западной Африке и Камеруне Множество субтипов группы М

ВИЧ-2 превалирует в Западной Африке ВИЧ-2 не обнаружен в Уганде, Восточной Европе Как и для ВИЧ-1, характерны различные субтипы A-F. Субтип A составляет большинство в Западной Африке ВИЧ-2 менее вирулентен, чем ВИЧ-1 Заметьте: большинство тестов на ВИЧ определяют ВИЧ-1 и ВИЧ-2 Различная чувствительность к ННИОТ – ВИЧ-2 резистентен к ННИОТ (NVP и EFV) ВИЧ-2

Заражение происходит при тесном контакте с кровью и другими биологическими жидкостями, содержащими вирус в достаточном для инфицирования количестве (сперма, вагинальный секрет, грудное молоко) В проникновении вируса в организм участвуют дендритные клетки слизистых Вирус стремительно поражает активированные лимфоциты CD4 вблизи ворот инфекции и проникает с ними в регионарные лимфоузлы Вслед за этим ВИЧ распространяется по организму с током крови и лимфы Патогенез ВИЧ-инфекции у человека

Вирус обнаруживают в крови и лимфоузлах; в длительно живущих лимфоцитах он содержится в латентной форме, что делает его полное устранение невозможным. Стойкое поражение лимфатической системы происходит в течение 48 часов –При контакте с инфицированной кровью или иной биологической жидкостью следует как можно быстрее принять профилактические меры (оптимально в первые часы после контакта) –Для некоторых групп пациентов характерны угнетение иммунной системы и более быстрое прогрессирование инфекции. К их числу относятся: Грудные дети Лица с дефектами иммунной системы Патогенез ВИЧ-инфекции

Дендритные клетки

Первичные клеточные мишени ВИЧ-1 это – клетки, имеющие CD4- рецептор естественные киллеры стволовые клетки крови эндотелиальные клетки эпителиальные клетки ЖКТ дендритные клетки (клетки Лангерганса, эпителия, фолликулярные клетки лимфоузлов) микроглальные клетки мозга Макрофаги Лимфоциты-помощники

Нарушение функции моноцитов и макрофагов Макрофаги имеют рецепторы CD4 и корецепторы хемокинов к ВИЧ и поэтому служат мишенями вируса При заражении этих клеток в них идет активная репликация вируса, поэтому инфицированные моноциты и макрофаги могут служить резервуаром ВИЧ на этапе латентной инфекции и способствуют распространению вируса по организму ВИЧ способен заражать костномозговые клетки предшественники моноцитов/макрофагов, что служит одной из причин гематологических нарушений, наблюдаемых при ВИЧ-инфекции

Приобретенный иммунный ответ Высокоспецифичный в отношении каждого конкретного возбудителя иммунный ответ: –ответ Т и В лимфоцитов –формирование Т- и В-клеток памяти.

Клеточно-опосредованный иммунный ответ T-лимфоциты подразделяются на два главных типа: Цитотоксические CD8 Т-лимфоциты (киллеры): обладают преимущественно цитотоксической активностью; CD4 Т-хелперы: помогают в осуществлении иммунного ответа или индуцируют его; распознают антигены вируса

Т-хелперы Т-хелперы (CD4+) подразделяются на две субпопуляции, Th1 – регуляция клеточно-опосредованного иммунитета: секретируют ИЛ-2 и ИФНγ (активация цитотоксических Т- киллеров, участие в местных воспалительных реакциях) – важны для противодействия организма внутриклеточным возбудителям - вирусной, бактериальной или паразитарной природы. Th2 – регуляция гуморального иммунитета: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 (стимуляция B-клеток и образование антител) – защита организма от бактерий, размножающихся внеклеточно.

Т-хелперы (CD4+)

Активная CD4 клетка Неактивная B-клетка Активная B-клетка Плазматическая клетка Специфичные антитела Фагоцитирующие клетки Инфицированная клетка с поверхностным комплексом вирусный/MHC II Неактивная CD8 клетка Активная CD8 клетка Литические ферменты Продукция антител ИЛ-2 и ИФγ Фагоцитоз Связывание с антигеном Стимуляция Лизис инфицированной клетки ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10 Связывание инфицированной клетки Cтимуляция Гуморальный ответ Клеточный ответ Активация CD4+ лимфоцитов

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ ПРИВОДИТ К КОЛИЧЕСТВЕННЫМ И КАЧЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТАМ CD4 T-КЛЕТОК І. Уменьшение количества CD4 Т-клеток: –атака ЦТЛ и НК, апоптоз, гибель незрелых клеток ІІ. Потеря функции: нарушение и отсутствию нормального иммунного ответа ІІІ. Гиперактивация иммунной системы: активация синтеза IL2,7,15,TNF,D-dimer – онкопатология, кардиоваскулярные заболевания, поражения почек, ускорение старения…

Поражение CD4-лимфоцитов, как основных клеток-мишеней для ВИЧ приводит к нарушению нормального функционирования практически всех ветвей иммунного ответа и в конечном итоге развитию у инфицированного человека полной несостоятельности иммунной защиты.

Клеточная мембрана Цитоплазма Проникновение Обратная транскрипция Хемокиновый рецептор Присоединение Частицы ретровируса Зрелая частица ретровируса Отпочковывание Сборка Структурный белок Трансляция Утрата оболочки Преинтеграционный комплекс Линейная неинтегрированная ДНК вируса Интегрированная провирусная ДНК LTR-1 круговой ДНК вируса LTR-2 круговой ДНК вируса Транскрипция Нерасщепленная mРНК Регуляторные белки Ядро Размножение расщепл. mРНК Репликация ВИЧ

Динамика репликации ВИЧ Очень высокий уровень репликации ВИЧ 10 миллиардов новых вирусных частиц продуцируется ежедневно 200 миллионов CD4 клеток разрушаются ежедневно Период полураспада свободного вируса 6 часов Период полураспада вируса в клетке 1 сутки Нет периода вирусологической латентности при ВИЧ- инфекции

Определение ВН и CD4 ВН - вирусная нагрузка (VL HIV RNA) - отражает количество вирусных частиц в плазме, измеряемое в копиях/мл CD4 - вид иммунных клеток, ответственных за распознание антигена, измеряется в кл/мм 3 ВИЧ инфицирует клетки CD4 Со временем, при прогрессии ВИЧ-инфекции, снижается количество клеток CD4, что служит причиной снижения иммунной функции и восприимчивости организма к инфекциям, а также причиной возникновения опухолевых заболеваний

Disease Progression Что такое «вирусная нагрузка»? Кол-во вирусов, производимых ежедневно Репликация вирусов (млрд. копий) Кол-во вирусов в организме Кол-во вирусов, ежедневно уничтожаемых иммунной системой (млрд. копий)

Естественное течение ВИЧ-инфекции Luber AD. Applied Therapeutics, Chapter 69; 2005.

Антитела к ВИЧ Колич. вирусная нагрузка Качеств. ДНК ВИЧ Абсолютное число клеток CD4+ Высокий риск прогрессирования Умеренный риск прогрессирования Низкий риск прогрессирования Недель с момента инфекции График результатов лабораторных исследований первичной ВИЧ-инфекции Острый ретровирусный синдром Недель с момента инфекции

Количество CD4 и риск оппортунистических инфекций > 500 Между 350 и 500 < 350 Обычный: Низкий риск оппортунистичеcких инфекций Ниже нормы: Увеличение риска оппортунистических инфекций Низкий: Высокий риск оппортунистических инфекций В среднем, без лечения количество CD4 клеток снижается на кл/год

Криптоспоридиоз, ПМЛ Число лимфоцитов CD4 мкл -1 Опоясывающий лишай Туберкулез Кандидоз полости рта Пневмоцистная пневмония Кандидоз пищевода Герпес кожи и слизистых Токсоплазмоз, криптококкоз, кокцидиоидоз МАК-комплекс, ЦМВ СВЯЗЬ МЕЖДУ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИЯМИ И ЧИСЛОМ ЛИМФОЦИТОВ CD4 Время

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия I Бессимптомное течение Персистирующая генерализованная лимфаденопатия: -безболезненные, увеличенные (более 1 см) лимфоузлы двух и более разных групп (за исключением паховых) длительностью более 3 мес., в отсутствие других причин их увеличения Клинический протокол антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции взрослых и подростков (второе издание, переработанное и дополненное), утвержден Приказом МЗ Украины от Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ, 2006

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия II Умеренная немотивированная потеря веса

Из архива отделения ВИЧ-инфекции клиники ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины»

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия III Тяжелая немотивированная потеря веса >10% от исходного или расчетного Хроническая немотивированная диарея длительностью более 1 мес. Немотивированная персистирующая лихорадка (постоянная или интермиттирующая) длительностью более 1 мес. Кандидоз (молочница) слизистой ротовой полости Волосистая лейкоплакия слизистой ротовой полости, языка Туберкулез легких (на протяжении текущего года) Тяжелые бактериальные инфекции (пневмония, менингит, эмпиема, гнойный миозит, артрит или остеомиелит, бактериемия, тяжелые воспалительные заболевания малого таза) Обострения некротизирующего язвенного гингивита или некротизирующий язвенный периодонтит Немотивированная анемия (

Из коллекции слайдов UCHSC AETC

Fitzpatrick, Thomas B. [et al.]. Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology 3 rd ed.(1997)

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия IV Синдром истощения (ВИЧ-кахексия) Пневмоцистная пневмония Рецидивирующие бактериальные инфекции (настоящий эпизод плюс один и более на протяжении последних 6 мес.) Хроническая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (носо- губной, генитальной или аноректальной локализации длительностью более 1 мес.) или висцеральные поражения любой длительности Кандидоз пищевода Внелегочный туберкулез Саркома Капоши Цитомегаловирусная инфекция (за исключением поражения печени, селезенки или лимфоузлов)

Пневмоцистная пневмония Из коллекции слайдов UCHSC AETC

Из архива отделения ВИЧ-инфекции клиники ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины»

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия IV (продолжение 2) Церебральный токсоплазмоз ВИЧ энцефалопатия Внелегочный криптококкоз (включая менингит) Диссеминированный микобактериоз (нетуберкулезный) Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Криптоспоридиоз (с диареей длительностью >1 мес.) Хронический изоспороз

Елена Из архива отделения ВИЧ-инфекции клиники ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины» Токсоплазмоз ЦНС

Из архива отделения ВИЧ-инфекции клиники ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В.Громашевского АМН Украины» Токсоплазмоз ЦНС

ЦНС-туберкулез: туберкулома Медицинская клиника инфектологии II Университета Гете, Франкфурт

Туберкулез ЦНС: абсцесс Медицинская клиника инфектологии II Университета Гете, Франкфурт

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции, ВОЗ, 2006 Клиническая стадия IV (продолжение 3) Диссеминированные микозы (кокцидиомикоз, гистоплазмоз) Рецидивирующая сальмонелезная бактериемия, вызванная нетифоидными сальмонеллами Лимфома (головного мозга или В-клеточная неходжкинская) или другие солидные ВИЧ-ассоциированые опухоли Инвазивный рак шейки матки Висцеральный лейшманиоз ВИЧ-ассоциированная нефропатия ВИЧ-ассоциированная кардиомиопатия

Классификация ВИЧ инфекции по МКБ - Х В20 - В24 Z 21 Z 20.6 R 75

Показания к обследованию больных ВИЧ- инфекцией на ТБ Все ВИЧ-инфицированные пациенты должны быть обследованы на наличие или риск развития туберкулеза: при первичном выявлении ВИЧ при прохождении систематических медосмотров в Центре СПИД (ежегодно обследование на ТБ) при наличии клинических симптомов, подозрительных на ТБ - внепланово при освобождении из мест заключения после контакта с больным активным туберкулезом Клинический протокол предоставления медицинской помощи больным с сочетанными заболеваниями – туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, утвержден Приказом МЗ Украины от

Показания к обследованию больных ВИЧ- инфекцией на ТБ Особое внимание необходимо уделять пациентам с: бронхолегочными симптомами, длительностью более 2 недель симптомами интоксикации длительностью более 2 недель ТБ в анамнезе известным контактом с больным активным ТБ легких в домашних условиях или близком окружении наличием дополнительных факторов повышенного риска инфицирования МБТ (ПИН, злоупотребление алкоголем, пребывание в местах лишения свободы) Клинический протокол предоставления медицинской помощи больным с сочетанными заболеваниями – туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, утвержден Приказом МЗ Украины от

Симптомокомплексы, требующие обязательного обследования та ТБ Клинический протокол предоставления медицинской помощи больным с сочетанными заболеваниями – туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, утвержден Приказом МЗ Украины от Бронхолегочные симптомы длительностью более 2 недель Симптомы интоксикации длительностью более 2 недель Кашель сухой либо с выделением мокроты Фебрильная, субфебрильная температура тела Боль в грудной клетке, связанная с дыханием Снижение массы тела, снижение аппетита, потливость ночью Кровохаркание, легочное кровотечение Слабость