Фундаментальные принципы построения плана эпидемиологического исследования Луиза-Энн МакНатт, д-р наук Адъюнкт-профессор Ф. Брюс Коулз, доктор ортопедии Доцент Университет г. Олбани Школа общественного здоровья Отделение эпидемиологии и биостатистики

Основной вопрос… Связаны ли контакт и заболевание? (Является ли контакт причиной заболевания?)

Какой вопрос вы решаете в этом исследовании?

Сравнение прогностического и ассоциативного моделирования Два распространенных вида вопросов в медицинских исследованиях и исследованиях в сфере общественного здоровья Какие факторы наилучшим образом прогнозируют исход? Какова ассоциация между экспозицией (-ями) и исходом с учетом эффекта модификаторов и корректировки по вмешивающимся переменным? Научная проблема определяет метод выбора переменных для модели.

Иерархия дизайна эпидемиологического исследования Tower & Spector, 2007

Экспериментальный дизайн время Исследование начинается тут (исходная точка ) Популяция исследования «Вмешатель- ство» Контроль исход исхода нет исход исхода нет исходный уровень будущее РАНДОМИЗАЦИЯ

Когортный дизайн время Исследование начинается здесь (исходная точка ) Популяция исследования Экспониро -ванные Неэкспони- рованные исход исхода нет исход исхода нет исходный уровень будущее РАНДОМИЗАЦИЯ X

Этапы когортного исследования 1.Определить экспозицию (экспозиции) –Экспозицию, как правило, исследователь контролировать не может –Нужно конкретно определить, как измерять экспозицию

Этапы когортного исследования 2.Выбрать участников -Оценить, подходят ли они для участия -Не имеют исхода в исследовании -Есть риск получить исход 3.Измерить исходные интересующие факторы 4.Следить, чтобы определить, для кого будет исход

Этапы когортного исследования Внутренние: Члены экспонированной группы и неэкспонированной группы являются частью одной и той же когорты. Внешние: Члены экспонированной группы и неэкспонированной группы не являются частью одной и той же когорты. Собственно находят такую группу сравнения, в которой демографические и другие характеристики схожи с таковыми в экспонированной группе.

Пример внешней группы сравнения Есть ли разница в приверженности к АРТ у лиц, живущих с ВИЧ в больших городах в сравнении с живущими в сельской местности? Крупные города Маленькие города и сельская местность Приверженность В исследовании наблюдение осуществляли два года. Да Нет Да Нет

Пример внутренней группы сравнения Каким образом разные схемы/время начала АРТ влияют на вертикальную передачу ВИЧ? Отсутствие только sdNVP ZDV sdNVP и ZDV ВААРТ 26.7% 15.7% 9.2% 7.0% 3.9% (32/120, 95%CI 19.0–35.5) (20/286, 95%CI 4.3–10.6) (75/813, 95%CI 7.3–11.4) (3/76, 95%CI 0.8–11.1) (62/395, 95%CI 12.3–19.7) Thorne C, Semenenko I, Pilipenko T, et al

РКИ и когортные исследования - сравнение Оба стремятся собрать информацию о причинах Наличие и сила ассоциации Временной характер Как рандомизированные, так и когортные исследования позволяют исследователю определить инцидентность исходов Когортные исследования могут быть ретроспективными или проспективными; РКИ могут быть только проспективными Аналитические методы одинаковы как для РКИ, так и для когортных исследований Оба зависят от того, ведется ли за всеми участниками наблюдение в течение одного и того же периода времени или нет P- значения и доверительные интервалы имеют значение вероятности только для рандомизированных исследований. Обеспокоенность по поводу вмешивающейся переменной и СО выше в когортных исследованиях

Анализ РКИ и когортных исследований Рандомизированные и когортные исследования позволяют исследователю определить заболеваемость (новые случаи заболевания) Аналитические методы зависят от того, ведется ли за всеми участниками наблюдение в течение одного и того же периода времени или нет Если да, можно рассчитать прямые показатели инцидентности исхода (риск) Если нет, нужно рассчитать относительную инцидентность P- значения и и доверительные интервалы имеют значение вероятности только для рандомизированных исследований.

Одномоментные исследования Предназначены для изучения ассоциации между экспозициями и показателями исходов (напр., заболевания, симптомы) у лиц, наблюдаемых в один и тот же момент времени (или короткий период времени (напр., симптомы за последний месяц). Э Б Одна и та же точка Распространенность заболевания Инцидентное заболевание Выживание на фоне заболевания

Их также называют Поперечные исследования, потому что одномоментые исследования измеряют существующую «болезнь». Одномоментные исследования Проводятся в какой-то одной временной точке (напр., сбор данных в ходе телефонной беседы). Сбор информации как по экспозиции, так и по исходу в один момент времени, наблюдения участников не проводится. Обычно рассчитывается распространенность «исхода», наблюдаемого на разных уровнях фактора экспозиции. Часто основаны на популяции («случайная выборка» берется из популяции).

_ D D E a b a+b _ E c d c+d Всего Распространенность, отношение показателей распространенности, разница в показателях распространенности P (экспонир.) P (неэкспонир.) PR = Данные из одномоментного исследования Распространенность (экспонир.) = a / (a + b) Распространенность (неэкспонир.) = c / (c + d) PD = P (экспонир.) – P(неэкспонир.)

Одномоментные исследования Ограничения Нельзя рассчитать инцидентность Распространенность – это сочетание инцидентности и выживания на фоне болезни (или длительности заболевания до момента его исчезновения) Инцидентность заболевания (новые случаи) Длительность заболевания Время от наступления болезни до момента смерти или излечения от болезни Связь между распространенностью и инцидентностью: Если (1) инцидентность постоянна в течение какого-то времени, (2) длительность болезни постоянна в течение какого-то времени и (3) распространенность относительно низкая (т.е.,

Сравнение одномоментных с когортными/РКИ Показатели измерения частоты заболевания рассчитываются так же, как и в когортных исследованиях и РКИ с одинаковым наблюдением. Что важно, интерпретируются по-разному. РКИ и когортные исследования измеряют инцидентность Одномоментные исследования измеряют распространенность В то время как силу ассоциации можно измерять с помощью одномоментного исследования, указания на временной характер нет, за исключением одиночных примеров (напр., генетическая эпидемиология)

Статистические анализы: рандомизированные, когортные и одномоментные исследования Дизайн иссл.Меры частоты Двумерная ассоциация* Многомерная ассоциация* РКИ, когорт. (одинак. наблюдение) Кумулятuвн. инцидентно сть Относ. риск Разница рисков Стратиф. анализ Лог-биномиальная регрессия Отрицат. биномиальная рег. Пуассоновская регрессия (устойч. дисперсия) Логистиче. регрессия ОдномоментноеРаспростра- ненность Отнош. показ. распространен ности Разица показ. распростран. РКИ, когорт. (неравное набл.) Инцидент- ность Отнош. показ. Разница показ. Пуассоновская рег. * Категориальная мера исхода

Вмешивающаяся переменная и модификация эффекта

Смертность от болезней сердца в 1999 г. (предварительно) на населения

Gender Heart Disease Mortality Age Возраст искажает ассоциацию между полом и смертностью от болезней сердца

Смертность от болезней сердца, 1999 г. (предвар.) на населения

Искажение и вмешивающиеся факторы Искажение: Смешивание эффектов посторонних факторов (вмешивающихся факторов) с интересующим нас эффектом (фактором экспозиции). Экспозиция Исход (Болезнь) Вмешивающийся фактор Критерии для вмеш. фактора (когортное исследование): ВФ ассоциируется с экспозицией ВФ – фактор риска исхода независимо от экспозиции ВФ не находится на пути причинности между экспозицией и исходом

_ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего ОР = 2,0 Пример отсутствия искажения данных В целом Мужчины Женщины

_ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего ОР = 1,0 ОР = 2,0 ОР = 1,0 В целом Группа (слой) 1: (мужчины) Группа (слой) 2: (женщины) Пример искажения данных

Направление искажения Искажение имеет тенденцию вызывать систематическую ошибку в расчетах истинной связи между экспозицией и исходом. Если мы собрали информацию о ВФ, мы можем убрать ее воздействие в ходе анализа данных (обычно с помощью взвешенного среднего). Искажение может приводить к СО: В сторону к «нолю» В сторону от «ноля» Давать выводы, что фактор риска имеет защитное воздействие (или наоборот)

Методы контролирования искажения Контроль искажения в анализе Расчеты по конкретным группам (слоям) Скорректированный расчет из стратифицированного анализа Многомерный регрессионный анализ Контроль искажения в дизайне Ограничение Подбор Рандомизация

_ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего _ E E D _ D Всего ОР = 1,74 ОР =1,00 ОР = 3,00 Модификация эффекта В целом Фактор отсутствует: возраст

Модификация эффекта Модификация эффекта: Присутствие/ отсутствие/ или поровну - один фактор риска влияет на связь между каким-то другим фактором риска и болезнью. Экспозиция Исход (Болезнь) Модификатор эффекта Модификация эффекта добавляет информацию, улучшающую понимание о связи между экспозицией и болезнью (исходом).

_ E E D _ D Всего _ E E D _ D всего _ E E D _ D Всего ОР = 4,65 ОР = 2,0 ОР = 0,5 В целом Слой 1: (мужчины) Слой 2: (Женщины) Пример данных с модифицированным эффектом

Стандартный подход к анализу данных 1. Оценить на предмет модификации эффекта Если модификация эффекта присутствует, опишите ассоциацию между Э-Б для различных уровней модификатора эффекта. 2. Оценить на предмет искажения Если искажение присутствует, то обычно уместно применить итоговую меру ассоциации между Э и Б на основании расчетов по слоям. Если искажения нет, можно применить общую (нескорректированную) меру.

Стратифицированный анлиз Цель: Обнаружить модификацию эффекта Обнаружить искажение Рассчитать ассоциацию между экспозицией и исходом, правильно учтя модификацию эффекта и искажение Модификация эффекта Представить ассоциацию между экспозицией и исходом отдельно по уровням модификатора Искажение Усреднить по разным уровням ВФ для получения расчетов без СО.

Таблица 1. Распространенность ВИЧ, ВГВ, ВГС среди мужчин и женщин, потребляющих наркотики, по результатам двух одномоментных исследований, проведенных в Польше в гг. Пол P Распространенность Женщ. Мужч. значение коэф. (95% ДИ) n % n (%) ВИЧ да (0.75, 1.47) нет

Характеристики ВИЧ- инфицированных женщин в Грузии и факторы, связанные с коинфекцией гепатитом С Николоз Чхартишвили

Эпидемиология ВИЧ в Грузии Общее число зарегистрированный по состоянию на 31 декабря 2006 г.: Случаев СПИДа:470 Смертей:243

Доля случаев ВИЧ среди взрослых в разбивке по полу и виду передачи ПИН Гетеорсекс. контакт МСМ Реципиент крови Другое/не определено МужчиныЖенщины

Эпиднадзор за ВИЧ/СПИДом ВИЧ-инфекции подлежат регистрации Исследовательский центр инфекционных заболеваний, СПИДа и клинической иммунологии (Центр СПИДа) использует базу данных Национального эпиднадзора за ВИЧ/СПИДом В базе данных содержится информация о: –Всех ВИЧ-позитивных лицах Демография Дата постановки диагноза Категория риска инфицирования Стадия заболевания (ВИЧ или СПИД)

Исследуемая группа Все женщины: –С диагнозом ВИЧ-инфекция –Возраст 18 лет –Наблюдаются в Центре СПИДа С 1989 по 2006 N=249 (Национальный эпиднадзор n=259)

Источники данных Национальная база данных [эпиднадзора] по ВИЧ/СПИДу Медицинские карты –Демографические характеристики –Поведение, связанное с личным риском –Рискованное поведение партнера –Гепатит С

Статистические методы Одномерный Двумерный –Показатель распространенности –95% доверительный интервал Многомерные –Регрессия Пуассона с устойчивой оценкой дисперсии –Прогностическая модель –Проверка вмешивающихся факторов

Описательная статистика: демография Возраст Национальность Образование Занятость Возраст на момент постановки диагноза Доля (%) Образование на момент постановки диагноза Занятость на момент постановки диагноза Национальность

Описательная статистика: личные факторы риска Доля (%)

Описательная статистика: Факторы риска партнера Доля (%)

Описательная статистика: Гепатит С среди женщин HCV Positive 17.3% HCV Negative 82.7%

Двумерный анализ: демографические характеристики и медицинская помощь (n=227) Геп. С +Геп. С -КР (95% ДИ) N%N% Возраст (0.6, 2.3) Занятость Безработная Работает (0.9, 5.4) Семейное положение Не замужем Замужем (0.9, 2.9) Внутр. перемещенное Да Нет (0.6, 2.8) История хирургич. оп. Да Нет (0.6, 1.9) История ИППП Да Нет (0.8, 2.6)

Двумерный анализ: Факторы риска – личные и у партнера (n=227) Геп. С +Геп. С -КР (95% ДИ) N%N% ПИН Да Нет (4.1, 8.9) Коммерческий секс Да Нет (0.6, 3.4) # половых партнеров >1 партнера 1 партнер (0.8, 2.5) Фактор риска партнера ПИН Все другие (1.0, 4.8) Гепатит С. статус Геп. С позитивный Геп. С негативный/нет партнера (1.3, 6.5)

Многофакторная регрессия Пуассона среди женщин, не являющихся ПИН (n=218) КР95% ДИ Значение p Партнер – Геп. С , Партнер - ПИН1.00.2, Возраст менее , Хирургия1.00.5, Внутреннее перемещенное лицо ,

Стратифицированный анализ среди женщин, не являющихся ПИН Геп. С позитивные Всего NN% Женщины ПИН Женщины – не ПИН Партнер Геп. С Партнер ПИН+(141)(29)(20.6) Партнер не ПИН(6)(1)(16.7) Партнер Геп. С Партнер ПИН+(8)(0) Партнер не ПИН(44)(1)(2.3) Партнер не указан1915.3

Обсуждение Немногие женщины сообщили о поведении, связанном с серьезным риском передачи гепатита С –ПИН (n=10) Передача при получении медицинских услуг –Около половины женщин указали, что перенесли хирургические операции.

Стратифицированный анализ среди женщин, не являющихся ПИН Геп. С +Хирургия Total NN% Женщины ПИН Женщины не ПИН Партнер Геп. С Партнер Геп. С Партнер не указан Обсуждение:

Низкая частота передачи гепатита С при гетеросексуальном контакте –0-0.6% в год – риск среди моногамных партнеров (Marinovich et al, Vandelli et al, 2004) –1% в год – риск среди лиц, имеющих нескольких партнеров (Giuliani et al, Terrault, 2002) ИППП и ВИЧ, возможно, способствуют передаче вируса гепатита С половым путем –По данным предыдущих исследований: это возможно, но широко не распространено (Thomas et al, 1995, Hershow et al, 1998) Факторы риска в домашнем хозяйстве?? Обсуждение

Потребление инъекционных наркотиков - движущая сила эпидемии гепатита С в регионе (Rhodes et al, Esteban et al, 2008) –Высокая передаваемость гепатита С при подкожном контакте даже с небольшим количеством крови (CDC, 1998) –Быстрое заражение гепатитом С после начала ПИН (Villano et al, Garten et al, 2004) –Одного случая пользования общим инъекционным инструментарием с партнером, зараженным гепатитом С достаточно для передачи. –Совсем немного женщин, не имеющих контактов с сообществом ПИН заражаются гепатитом С.

Обсуждение По-видимому, в Грузии эпидемия ВИЧ сконцентрирована среди ПИН Скрининг беременных женщин на ВИЧ, Прошли скрининг: беременных HIV+ выявлен у: 33 (0.04%) Партнер ПИН или Геп. С+: 22 (67%)

Ограничения Измерения ПИН –Изучение медицинских карт Оценка обращаемости –Культурные вопросы вокруг ПИН Стигма в отношении женщин-ПИН Измерение медицинской экспозиции –Гинекологические процедуры –Стоматология

Охват вакциной против гепатита В и отношение к вакцинации среди медицинских работников Грузии Марина Топуридзе

Заболеваемость вирусным гепатитом B на населения в Грузии, (ВОЗ) Младенцы Иммунизация Медработники Иммунизация

Вакцина против гепатита B Типы вакцины против гепатита В –Плазмапроизводная – изготавливается из 22-нм очищенных частиц поверхностного антигена HBsAg, полученных из плазмы людей-носителей. –Рекомбинантная –состоит из негликозилированных частиц антигена HBsAg, полученных путем колнирования гена S в пищевых дрожжах Saccharomyces cerevisiae. Действенность 80-90% Срок действия: 20 лет после прививки (как минимум) Безопасная!!!

Конкретные цели Измерить информированность медработников о риске инфекции гепатитом В ( HBV infection) Выявить предикторы приемлемости вакцины против HBV среди медработников Выяснить отношение и мнения о вакцине против HBV среди медработников Определить, какие вопросы необходимо учесть при разработке программ по вакцине против HBV для медратобников

Выборка Дизайн исследования: поперечное Выборка: Случайная выборка из числа отобранных медработников, работающих в крупных больницах в двух основных городах на западе Грузии. Критерии включения: –Штатные работники; –Род занятий (врач или медсестра); –Отделение (напр,, медицина внутренних органов, инфекционные заболевания, акушерство, хирургия, интенсивная терапия, педиатрия, гематология)

Материалы и методы Анкеты для самостоятельного заполнения: Демографические и профессиональные характеристики Статус вакцинации HBV Личные факторы риска контакта с этими вирусами Знания и отношение к вакцине против HBV Лабораторные тесты: –На антигены HBs-Ag –На антитела Anti-HBc –На антитела к гепатиту С (HCV) –На антитела к ВИЧ

Статистический анализ Данные дважды введены в программу SPSS (версия 13.0) Очищены и проанализированы в программе SAS версия 9.1. –Двумерные – коэффициенты распространенности и 95% доверительный интервал –Многомерные – Прогностическая модель с использ. регрессии Пуассона. - оценить вмешивающиеся факторы* - проверить подбор модели *Двусторонние при значении p-value менее 0.05 Более 10% вызывают изменения

Результаты Случайная выборка респондентов, отвечающих критериям 325 Согласились участвовать 310 Заполнили анкету 297 (91%) лет (87%) Женщины (84%) Медсестры (58%) Больница A 143 (48%) Больница Б 154 (52%)

Обзор результатов Прошли вакцинацию 37 (12%) Медикам рекомендована вакцинация против HBV 161 (54%) Небезопасно 84 (28%) Не вакцинировано 95 % Не рекомендовано 87 %

Двумерный анализ: Вакцинальный статус и рекомендации медикам пройти вакцинацию против гепатита В Рекомендовано сделать прививку против HBV ______________ N % КР (95% ДИ) ____________________________________________________________ Вакцинальный статус HBV Прошли вакцинацию Не прошли вакц (1.46, 2.08)

Демографические характеристики: Возраст % 23.3% 3.9%4.8% 25.9% 4.3% Прошли вакцинациюРекомендована вакцинация % 48%

Характеристики по профессии: профессия врач медсестра врач медсестра 15% 10% 54% Вакцинированы Рекомендовано пройти вакцинацию

Итоги двумерного анализа Вакцинировано Демография –Возраст КР=5.99 (95%ДИ: 2.84, 12.63) Место работы –Больница КР=1.58 (95%ДИ: 0.85, 2.92) –Охват вакцинацией КР=6.80 (95%ДИ: 3.50,13.20) Perception –Вакцина безоппасна КР=3.25 (95%ДИ:1.19, 8.90) Рекомендовано пройти вакцинацию Demographics –Возраст КР=1.34 (95%ДИ: 1.09, 1.64) Место работы – Больница КР=0.66 (95%ДИ: 0.53, 0.85) Восприятие –Вакцина безопасна КР=5.48 (95%ДИ:3.08, 9.39) –Медики=высокий риск HBV КР=2.72 (95%ДИ:1.73, 4.30) –Вакцина имеет побочные реакции КР=2.19 (95%ДИ:1.73, 2.77)

Многомерный анализ: НЕ рекомендована вакцинация ПараметрыBetaКР95%ДИP Больница ( A против Б)

Описательный многомерный анализ Воспринимаемое НЕТ Повышает Риск для медиков Вакцина безопасна Осложнения N НЕ рекомендуют ___________________________________________________________________ Риск Safe No 27 0 % Риск Безопасн. Да/Не знаю % Риск Небезопасн. Безопасн. 3 33% Риск Небезопасн. Да/Не знаю 69 87% ___________________________________________________________________ No Риск Безопасн. No 25 0% Нет риска Безопасн. Да/Не знаю 34 76% Нет риска Небезопасн. No 1 100% Нет риска Небезопасн. Да/Не знаю %

Ограничения Выборка в западном регионе –Д-р Б. провел более масштабное исследование в Тбилиси и Восточной Грузии. Были исключены другие медработники –Санитарки Личные сообщения о вакцинальном статусе –Сообщения совпадают с оценочным охватом вакциной Причины, почему не рекомендовали вакцинацию –Возможно, связано с вопросами социальной желательности Малый размер выборки –Не смогли оценить изменения воздействия

Обсуждение Охват медиков вакцинацией низкий (12%) –Развитые страны США 81% Бразилия 73% Швейцария 79% Бельгия 85% –Развивающиеся страны Уганда 5% Кения 13% Египет 16% Кого вакцинируют –Лиц младшего возраста –С ограниченным опытом –Когортный эффект – Вакцина доступна медикам, начиная с 2003 года

Обсуждение Рекомендации пройти вакцинацию против HBV –Вакцинальный статус имеет значение –Опасения по поводу безопасности вакцины Новые сообщения из Грузии о побочных реакциях Источник получения вакцины изменился –Сейчас это источник из ЕС – полезно для образования –Просвещайте медработников о том, что они подвергаются риску Программа вакцинации для медиков –Скорее всего, в 2009 году NCDC профинансирует кампанию по бесплатной вакцинации против HBV