Планирование исследования О. Талибов

Экcперимент можно расценить как успешный, если нужно отбросить не более 50% результатов, чтобы оставшиеся подтвердили гипотезу. Compensation corollary

Планирование исследования. Определение цели Определение научной обоснованности Заключение об этической допустимости Разработка протокола Составление регистрационной карты

Структура исследования. Цель Значимость План –Дизайн –Сроки Субъекты исследования –Критерии включения/исключения –План отбора пациентов На какие вопросы должно исследование ответить. А надо ли на них отвечать. А может ответы уже есть. Как все будет происходить? Сколько это продлится? Кого обследовать? Где их взять?

Вопрос. Основной Дополнительный Вспомогательный Формулировка вопроса. Лучше ли вмешательство А (в дозе В), чем вмешательство Б (в дозе Г) при лечении состояния Д в течение времени Е в популяции Ж?

А и Б сидели на трубе Что лучше А или Б? Рассмотрим варианты: 1)А лучше Б. 2)Б лучше А 3)А и Б равны

В тот момент, когда удается понять, что такое А, а что такое Б, а также что мы планируем получить в результате их сравнения, появляется на свет исходная гипотеза

Односторонняя гипотеза – А больше (или меньше) Б. Двусторонняя гипотеза – А неравно Б.

Критерии эффективности вмешательства или переменные интереса. Истинные Летальность Частота наступления какого-либо четко диагностируемого события Качество жизни Суррогатные Результаты лабораторных исследований Физиологичские показатели и др…

Пример оценки суррогатного критерия или почему критерий назван суррогатным… 1000 женщин, принимающих контрацептивный препарат с плацебо и 1000 женщин, принимающий контрацептив с микродозами железа. Сравнение уровня гемоглобина исходно и через 1 год. Уровень логической обоснованности достаточный. Уровень маркетингового значения результата высокий. Уровень клинической значимости неясен.

Пример оценки суррогатного критерия или почему критерий назван суррогатным… Уровень гемоглобина (г/л) Исходно1 год Плацебо Железо127128

P

А снижает артериальное давление на 12,7/4,3 мм рт ст Б снижает артериальное давление на 11,8/4,1 мм рт ст С учетом большого количества (более 6000) пациентов, включенных в исследование, данные статистически значимы – p

Суррогатные критерии – можно ли делать выводы Изменения суррогатных критериев во многих случаев не имеют тесной корреляции с клинической эффективностью. Лекарственное средство может иметь множественные механизмы действия с различными соотношениями доза/эффект. Кратковременные испытания, разработанные для оценки лекарственного воздействия на суррогатные критерии не позволяют делать выводы об уровне безопасности.

Научное исследование Экспериментальное (experimental study) исследователь сам определяет кого (или что) и как подвергать воздействию изучаемого фактора Обсервационное (observational study) исследователь собирает данные путем наблюдения событий, не вмешиваясь в них активно

Научное исследование Одномоментное (поперечное) Лонгитудинальное (продольное) Когортное

Одномоментное, поперечное исследование (cross- sectional study) - исследование, в котором изучение (обследование) каждой единицы наблюдения (каждого пациента) проводится однократно. Пример одномоментного исследования - изучение распространенности заболевания (prevalence) Лонгитудинальное, продольное исследование (longitudinal study) - исследование, в котором изучение (обследование) каждой единицы наблюдения (каждого пациента) проводится неоднократно (как минимум дважды) Пример продольного исследования - изучение заболеваемости (incedence)

Когорта (cohort) - группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком и наблюдаемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что с ними произойдет в дальнейшем. Когортное популяционное исследование (cohort study) - исследования, в которых определенная когорта пациентов целенаправленно прослеживается в течение некоторого периода времени

Фремингеймское исследование ( год) Цель: определение факторов, связанных с повышенным риском ИБС Материал: из лиц в возрасте лет, проживающих в Фремингеме (США) сформирована выборка численностью 5209 чел. Из них на момент первого обследования 5127 чел не страдали ИБС, обладая только риском ее развития Методы: отобранные люди обследовались каждые 2 года для выявления признаков ИБС Выводы: риск развития ИБС связан с повышенным А/Д, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка

Научное исследование Проспективное группа сформирована в настоящее время и прослежена в будущем Ретроспективное выполняется на материале, полученном в прошлом (анализ данных в историях болезни или иных документах)

Клинические испытания (clinical trials) - специальный вид когортных исследований, условия проведения которых (отбор групп вмешательства, характер вмешательства, организация наблюдения и оценка исходов) обеспечивают устранение систематических ошибок

Группа лечения Группа контроля Назначение лечения Исходы Статистический анализ выводы Обобщаемость результатов Контролируемое исследование (controlled study)

Контроль Одновременный Исторический Активный контроль Плацебо-контроль

Типы контрольных групп. Активный препарат Плацебо Группа без лечения Различные дозы одного препарата Традиционная терапия Историческое сравнение

Плацебо (в переводе – «удовлетворение»). Можно При отсутствии стандартной терапии При неэффективности стандартной терапии При известном плацебо-эффекте При допустимой отмене активной терапии (легкое течение заболевания) Как дополнение к терапии Нельзя В качестве монотерапии при инфекциях, злокачественных опухолях, эпилепсии При использовании в качестве контроля вмешательства с доказанной эффективностью

Рандомизация. Случайное ассигнование пациента к группе вмешательства или контроля. Альтернатива – исследования типа «случай-контроль», когортные исследования, исследования в параллельных группах без рандомизации, описания серии случаев.

Стратификация. Распределение пациентов по определенным группам по критериям, которые могут влиять на результат исследования. Внутри каждой группы проводится рандомизация.

Оценка критериев включения и исключения Пациент может быть включен Пациент не может быть включен Тромболитическая терапия показана (группа I) Тромболитическая терапия не показана (группа II) Тест на сопоставимость Пара найденаПара не найдена Рандомизация Назначение препарата сравнения

Скрининг/ отмывочный период Рандомизация Скрининг/ отмывочный период Параллельный контроль Параллельный контроль с перекрестом Контролируемые исследования

Ослепление. Простое слепое исследование – идентичность препарата неизвестна только пациенту. Двойное слепое исследование – идентичность препарата неизвестна ни пациценту ни врачу. Тройное слепое исследование – идентичность препарата неизвестна никому из участвующих в исследовании сторон.

Ситуации, в которых возможен открытый дизайн. Фармакокинетические исследования. Жизнеугрожающие состояния. «Терапия отчаяния». Невозможность ослепления исследования. Исследования фазы IV.

А и Б – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Исходная гипотеза: Б не хуже А. А снижает артериальное давление на 12,7/4,3 мм рт ст Б снижает артериальное давление на 11,8/4,1 мм рт ст

При дальнейшем анализе выявлено, что в группе А 23% исследуемых – афроамериканцы. В группе Б афроамериканцев – 7%. Известно, что у афроамериканцев АПФ-инибиторы демонстрируют значительно меньшую эффективность. СИСТЕМАТИЧЕСКАЯ ОШИБКА

Причины систематических ошибок. Смещенная выборка –Эффект «здорового рабочего» –Ошибка Берксона –Эффект Готорна –Плацебо-эффект –Ноцебо-эффект Погрешность оценки –«Ошибки памяти» –Множественные сравнения –Неадекватный контроль Вмешивающиеся факторы –Ошибка «Неймана» Предвзятость публикаций Случайная ошибка

Альфа ошибка (ошибка I рода) - вероятность того, что вывод о существовании различий окажется ошибочным. В медико-биологических исследованиях принято считать различия статистически значимыми при p

Планирование размеров выборки. Клинически значимое различие (Δ) – наименьшее различие, которое планируется обнаружить в ходе исследования. Стандартизованное клинически значимое различие = Δ / σ

Планирование размеров выборки (оценка средних). N = (Z α +Z β ) 2 ( σ 2 i +σ 2 k )/Δ 2 ; где – Z – критическое значение нормального распределения. Для α=0,05 и β=0,2 значение выражения (Z α +Z β ) 2 =16,72 – σ – стандартное отклонение в группах вмешательства и сравнения – Δ – требуемая величина различий средних

Планирование размеров выборки (оценка частот). N = (Z α +Z β ) 2 p i (100-p i )+ p k (100-p k )/ Δ 2 ; где – Z – критическое значение нормального распределения. Для α=0,05 и β=0,2 значение выражения (Z α +Z β ) 2 =16,72 – P – частота в процентах – Δ – требуемая величина различий средних

Планирование размеров выборки (оценка средних). Сравнить эффективность метапротеренола и теофилина при лечении астмы. Основная переменная - FEV1 (форсированный объем выдоха в 1 секунду) через 1 час после начала лечения. В предыдущем исследовании было показано, что средняя FEV1 у пациентов при лечении астмы была 2.0 литра со стандартным отклонением 1.0 литр. Исследователь хотел бы обнаружить разницу в 10% или более между двумя группами лечения для параметра FEV1. Сколько пациентов требуется для каждой группы лечения при альфа (двусторонний уровень) = 0.05 и мощности = 0.80?

Планирование размеров выборки (оценка средних). 1.НУЛЕВАЯ ГИПОТЕЗА: Средние параметра FEV1 через 1 час после начала лечения не различаются при лечении теофилином и метапротеринолом 2.АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ГИПОТЕЗА: Средняя параметра FEV1 через 1 час после начала лечения при лечении теофилином отличается от средней параметра FEV1 при лечении метапротеринолом. Гипотеза - двусторонняя 3.ВЕЛИЧИНА КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМОГО РАЗЛИЧИЯ: 10% х 2.0 литра = 0.2 литра 4.СТАНДАРТИЗОВАННАЯ величина клинически значимого различия: 0.2 литра / 1.0 литр = АЛЬФА (двусторонний уровень) = 0.05; БЕТА=(1 - мощность)= = Использовать таблицу «Размер выборки для сравнения средних значений количественных переменных» Количество пациентов = 393 в каждой группе

Планирование размеров выборки (оценка частот). Исследование ставит своей целью показать, что лечение препаратом А будет на 15% по клинической эффективности лучше, чем лечение препаратом В. По данным предыдущих исследований установлено, что эффективность лечения препаратом В составляет 70%. Сколько пациентов необходимо включить в исследование, чтобы доказать различие терапий с мощностью 80% при альфа = 0.05?

Планирование размеров выборки (оценка частот). НУЛЕВАЯ ГИПОТЕЗА: Препарат А по эффективности не отличается от препарата В АЛЬТЕРНАТИВНАЯ ГИПОТЕЗА. Препарат А по эффективнее препарата В как минимум на 15% ОЖИДАЕМАЯ РАЗНИЦА МЕЖДУ ПРОПОРЦИЯМИ: 15% ПРОПОРЦИИ пациентов с эффектом при лечении препаратом В: Р1 = 0.70 препаратом А: Р2 = = 0.85 АЛЬФА = 0.05 (двусторонний) БЕТА = (1 - мощность) = 1 – 0.80 = 0.2 Использовать таблицу «Размер выборки для сравнения пропорций дихотомических переменных» Количество пациентов = 120 в каждой группе

«Если долго пытать ваши данные, они скажут то, что вы хотите услышать». Гипотеза должна быть сформулирована до начала исследования Критерии включения/исключения должны быть определены до начала сбора данных Определение переменных интереса должно быть произведено заранее При множественных сравнениях должны учитываться статистические последствия таких сравнений

…никто не может быть подвергнут медицинским, научным или иным опытам без его добровольного согласия.» Конституция России, ст. 21.

Йозеф Менгеле, самый известный из нацистских преступников-врачей, родился в Баварии в 1911 году. Изучал философию в Мюнхенском университете и медицину во Франкфуртском. В 1934 году вступил в СА и сделался членом национал-социалистической партии, в 1937 году вступил в СС. Работал в институте наследственной биологии и расовой гигиены. Тема диссертации: "Морфологические исследования строения нижней челюсти представителей четырех рас". После начала Второй мировой войны в качестве военного врача служил в эсэсовской дивизии "Викинг" на территории Франции, Польши и России. В 1942 году получил железный крест за спасение двух танкистов из горящего танка. После ранения гауптштурмфюрер СС Менгеле был признан негодным к строевой службе и в 1943 году назначен главным врачом концлагеря Освенцим. Заключенные вскоре прозвали его "ангелом смерти".

На Нюрнбергском процессе судили 23 главных нацистских врачей, проводивших опыты в концлагерях. Из них 15 были признаны виновными. Из осуждённых 7 были казнены, а 8 получили тюремные сроки, но ни один не досидел до конца приговора. Ещё 7 на процессе были оправданы. В гг. в Германии велось около 70 научных работ, связанных с опытами в концлагерях. До сих пор неизвестно точное число погибших в результате этих опытов, принято считать, что речь идёт о сотнях тысяч.

Испытания на уязвимых пациентах. США XX век е годы – нелеченный сифилис у афроамериканцев 1963 год – имплантация раковых клеток умственно отсталым е годы – исследования вакцины против гепатита у детей

Пациенты, которых нельзя включать в КИ. Военнослужащие. Заключенные. Дети-сироты Дети*. Беременные женщины*. Душевнобольные**. *(за исключением случаев, когда лекарства созданы для лечения этих категорий). **При наличии согласия душеприказчика.

Защита прав субъекта исследования Информированное согласие пациента. Наличие независимого этического комитета. Страхование пациента

Фазы клинических испытаний. I фаза. Цель – изучение основных фармакокинетических и фармакодинамических свойств, безопасности. Обследуемый контингент – здоровые добровольцы (за исключением случаев исследования цитостатиков и некоторых противовирусных препаратов). Количество наблюдений – десятки. Лекарства для лечения ВИЧ или злокачественных опухолей исследуются на пациентах, страдающих этими заболеваниями.

Фазы клинических испытаний. II фаза. Цель – изучение возможностей применения у больных, отработка эффективных схем лечения (дозировка, доза-эффект), изучение побочных эффектов. Обследуемый контингент – пациенты, давшие согласие на участие в испытании. Количество наблюдений – сотни.

Фазы клинических испытаний. III фаза. Цель – установление эффективности новых схем лечения в сравнении с плацебо или апробированными вмешательствами. Контингент – пациенты, давшие согласие на участие в эксперименте. Количество наблюдений – тысячи (реже – сотни или десятки тысяч). Фаза IIIa – испытания проводятся с целью последующей регситрации препарата. Фаза IIIb – испытания в процессе регистрации или после регистрации препарата с целью уточнения данных или определения новых показаний.

Фазы клинических испытаний. IV фаза. Цель – получение новых данных об уже зарегистрированном препарате, в частности исследование редких побочных эффектов. Контингент – пациенты, давшие согласие на участие в эксперименте. Количество наблюдений – тысячи (реже – сотни или десятки тысяч).

Пилотное исследование. Определение дозировок при новом показании Первичная оценка эффективности Определение деталей, требуемых для разработки протокола обширного исследования Оценка методологии, которая может быть использована в другом исследовании Выработка опыта работы у персонала

Данные, получаемые в ходе исследований: Количественные (интервальные) данные Непрерывные Дискретные Качественные (альтернативные, экзистенциальные) данные Номинативные данные Дихотомические Полихотомические Порядковые (ординальные) данные

Непрерывные данные - принимают любое значение на непрерывной шкале 7,38 7,39 7,3856 7,3948 рН крови Дискретные данные - выражаются определенными значениями (как правило целыми) Число беременностей Количество судорожных припадков в месяц и т.д.

Качественные данные (nominal data) - величины, которые нельзя расположить в естественном порядке Дихотомические данные - качественные данные, которые могут быть отнесены только к двум категориям

Порядковые данные (ordinal data) - величины, которые могут быть расположены в естественном порядке, но размер интервала между ними не может быть выражен количественно Интенсивность сердечных шумов: 1 балл - очень слабый, слышен только после того, как прислушаешься, слышен не во всех позициях 2 балла - тихий, но слышен сразу после прикладывания стетоскопа к грудной клетке 3 балла - умеренно громкий 4 балла - громкий 5 баллов - очень громкий, слышен, когда стетоскоп неплотно касается грудной стенки 6 баллов - может быть слышен на расстоянии

Структура индивидуальной регистрационной карты. Скрининг Критерии включения/исключения Повизитные блоки Назначение исследуемого препарата Предшествующая и сопутствующая терапия Нежелательные явления Завершение исследования

«Советские статистические методы являются самыми передовыми, ибо базируются на гениальных трудах Ленина и Сталина. Весь курс статистики должен быть проникнут партийностью, должен быть идейно направленным. Надо дать развернутую критику метафизических реакционных представлений о соотношении необходимого и случайного, критику буржуазной статистики и особенно апологетов капитализма Пирсона, Фишера и других». Т.Д.Лысенко